0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种以运动迟缓、强直和震颤为主要表现的神经退行性疾病^[1]，其患病率、致残率和死亡率较高^[2]，严重影响患者的生活质量。因此，准确评估PD的严重程度并且及时进行干预治疗对患者预后尤为重要。然而，目前临床主要使用Hoehn-Yahr（H-Y）分期标准和统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）评估严重程度^[3]，其缺乏客观性，诊断效能尚不理想^[4]。常规MRI技术由于其简单、快速的优点，已被广泛应用于神经系统疾病中。然而，较低的特异性和敏感性^[5]也限制了其临床应用。影像组学可以通过高通量算法量化影像中肉眼无法识别的细微信息，从而为临床决策提供影像学依据^[6]。既往多项研究建立了基于常规MRI的PD诊断模型^{[7, 8]}，提示使用影像组学方法可以帮助T2WI揭示PD患者大脑的细微结构改变^[9]。然而，使用影像组学方法研究T2WI评估PD严重程度价值的报道很少。因此，本研究拟探讨基于T2WI影像组学方法联合临床及影像特征评估PD患者严重程度的可行性，希望为临床准确评估PD严重程度提供影像学支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       回顾性分析2016年7月至2023年10月在我院接受脑部磁共振检查的PD患者的完整临床及影像资料。纳入标准：（1）根据中国帕金森病的诊断标准（2016版）^[10]确诊为PD；（2）影像资料显示清晰，能清楚显示黑质（substantia nigra, SN）、红核（red nucleus, RN）、尾状核（caudate nucleus, CN）、壳核（putamen, PUT）及苍白球（globus pallidus，GP）的结构；（3）临床资料完整。排除标准：（1）继发性或非典型PD症状；（2）有脑外科手术、脑肿瘤或中重度头部外伤史；（3）抗精神病药物或其他影响临床评估的药物治疗。所有研究对象都在同一台3.0 T MRI扫描仪上进行。最终共纳入201例PD患者。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经重庆医科大学附属永川医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024年科伦审11号。

1.2 方法

1.2.1 临床资料采集及分组

       回顾性分析所有患者的临床影像资料，包括性别、年龄、病程、起病侧、血清总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇浓度、H-Y分级、UPDRS-Ⅲ评分、脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）负荷。本研究根据H-Y分级分为早期113例（0~2.5期）和中晚期88例（3~5期），并通过UPDRS-Ⅲ评分对分组患者进行验证。

1.2.2 WMH的评估

       选择2名具有10年以上工作经验的影像科主治医师根据半定量Fazekas量表进行评分，评分标准见表1；放射科医生对所有患者临床资料均不知情，若评分结果不统一，通过讨论协商达成一致。

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表1  Fazekas量表评分标准
Tab. 1  Fazekas scale scoring criteria

1.2.3 MRI扫描方案

       所有MRI图像扫描均在 Siemens Verio 3.0 T磁共振仪上完成，使用颅脑相控阵线圈，受试者取仰卧位。（1）轴位T1WI序列参数：FOV 230 mm×230 mm，层厚5 mm，TR 2000 ms，TE 9 ms；（2）轴位T2WI序列参数：FOV 230 mm×230 mm，层厚5 mm，TR 3350 ms，TE 95 ms；（3）轴向液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列参数：FOV 231 mm×231 mm，TR 9000 ms，TE 81 ms。

1.2.4 感兴趣区勾画及特征提取

       病理学研究表明，在SN和SN外区域，包括RN、CN、PUT和GP中的铁含量异常被认为与PD严重程度有关^[11]。据此我们确认了感兴趣区域（region of interests, ROI）的选择。采用T2WI图像进行特征提取，T1WI和FLAIR图像作为ROI勾画的解剖学参考。将原始T2WI图像导入联影uAI research portal 211230系统（上海联影智能医疗科技有限公司，中国），由两名资深神经放射科医生1（具有10年神经影像诊断经验）和2（具有20年神经影像诊断经验）确定用于特征提取的层面，医生对临床资料均不知情，医生1在特定层面依次勾画SN、RN、CN、PUT和GP区域（图1）。间隔2周后随机选取50例，医师1和医师2以相同方法再次勾画各ROI，从而得到组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC），以筛选观察者内及观察者间提取一致性高的（ICC>0.75）组学特征。采用均值方差归一化对图像进行预处理。提取的特征主要分为三类，包括一阶特征、形态学特征和纹理特征。

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图1  ROI勾画示意图。1A：PD患者SN、RN在T2WI上的解剖结构示意图；1B：PD患者SN（红色）、RN（紫色）ROI勾画示意图；1C：PD患者CN、PUT、GP在T2WI上的解剖结构示意图；1D：PD患者CN（绿色）、PUT（浅紫色）、GP（粉色）ROI勾画示意图。ROI：感兴趣区；PD：帕金森病；SN：黑质；RN：红核；CN；尾状核：PUT；壳核：GP；苍白球。
Fig. 1  The delineation of ROI. 1A: Schematic diagram of the anatomical structure of the SN and RN on T2WI in PD patients; 1B: Outlining of ROI in the SN (red) and RN (purple) of PD patients; 1C: Schematic diagram of the anatomical structure of CN, PUT, and GP on T2WI in PD patients. 1D: Outlining of ROI in the CN (green), PUT (light purple), and GP (pink) of PD patients. ROI: region of interest; PD: Parkinson's disease; SN: substantia nigra; RN: red nucleus; CN: caudate nucleus; PUT: putamen; GP: globus pallidus.

1.2.5 影像组学特征的筛选

       将患者以7∶3的比例分为训练集（n=140，早期组79例和中晚期组61例）和测试集（n=61，早期组34例和中晚期组27例），随机数种子为80。采用Z-score标准化缩小不同特征之间的量纲差异。使用方差阈值、K最佳和最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）筛选最优影像组学特征，最后并计算影像组学评分（radiomics score, Radscore）。

1.2.6 建立模型

       共建立6种模型评估PD严重程度，分别为SN模型、RN模型、CN模型、PUT模型、GP模型以及将有关PD的独立危险因素结合最佳模型Radscore构建的联合模型（影像-临床模型）；应用逻辑回归（logistic regression, LR）分类器对筛选的特征进行机器学习，具有简单性、稳定性和扩展性强等优点^[12]。

1.3 统计学分析

       SPSS 25.0软件和R软件（3.5.0版）进行统计学分析，符合正态分布的计量资料组间比较用均数±标准差表示并用独立样本t检验分析，非正态分布则用中位数（四分位数间距）表示并用曼-惠特尼检验U检验分析。计数资料用例（%）表示并用卡方检验或Fisher精确检验。对患者临床、影像学资料依次进行单因素和多因素logistic回归分析，筛选出影响PD严重程度的独立危险因素。受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线和曲线下面积（area under the curve, AUC）用于评估各模型性能。通过校准曲线评价各模型的校准度。采用DeLong检验比较各模型差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       共纳入201例PD患者，男111例，女90例，年龄40~92（69.68±9.84）岁。早期和中晚期PD患者的人口统计学和临床特征如表2所示，两组患者的年龄、性别和高血压、糖尿病、冠心病的患病率以及PD起病侧差异均无统计学意义。中晚期组的病程大于早期组（Z=-4.666，P<0.001）。各组间实验室指标差异无统计学意义。

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表2  早期和中晚期帕金森病患者的人口学和临床特征
Tab. 2  Demographic and clinical characteristics of early and mid-late stage Parkinson's disease patients

2.2 模型效能

       SN、RN、CN、PUT及GP区最终保留特征数分别为19个（1个一阶特征和18个纹理特征）、11个（11个纹理特征）、8个（8个纹理特征）、7个（5个一阶特征和2个纹理特征）及10个（5个一阶特征和5个纹理特征）特征。基于所得的最佳影像组学特征分别构建诊断模型，结果显示SN模型在诊断PD患者严重程度方面具有良好性能，其训练集和测试集的AUC（0.817、0.733）均高于RN模型（0.758、0.704）、CN模型（0.712、0.643）、PUT模型（0.713、0.708）及GP模型（0.705、0.708）。LASSO筛选SN模型影像组学特征如图2所示。将临床变量、影像特征依次纳入单因素及多因素logistic回归，结果显示病程、WMH负荷及SN模型Radscore为影响评估PD患者严重程度的因素（P<0.05）（表3）。联合模型进一步提高了诊断效能，在训练集和测试集中AUC分别为0.865、0.836。6种模型诊断效能的评价指标见图3、表4。对各模型进行一一对应比较，SN模型训练集及测试集的AUC值均高于RN模型、CN模型和PUT模型，但差异均无统计学意义（P>0.05）；SN模型与GP模型在训练集和测试集中的AUC差异具有统计学意义（Z=0.0385，P<0.05）。联合模型训练集AUC与RN、CN、PUT、GP模型差异有统计学意义（Z值分别约2.0469、3.0447、2.8930、3.1619，P<0.05），与SN模型差异无统计学意义（Z值为1.3902，P>0.05）。测试集中联合模型AUC仅与CN模型差异有统计学意义（Z值约2.2599，P<0.05），与其他模型差异无统计学意义（P>0.05），可能是由于测试集中样本量较少。LR模型的校准曲线见图3，结果显示6种模型的诊断曲线较贴近标准曲线，即各模型诊断结果与实际结果的一致性较好。

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图2  SN模型组学特征的筛选过程。2A：LASSO算法进行组学特征降维；2B：筛选后保留的19个特征信息。SN：黑质；LASSO：最小绝对收缩和选择算子。
Fig. 2  Texture extraction of SN model. 2A: Dimensionality reduction of image radiomics features by LASSO algorithm; 2B: The retaining 19 feature information after screening. SN: substantia nigra; LASSO: least absolute shrinkage and selection operator..

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图3  影像组学结果。3A：6种模型在训练集中的ROC曲线；3B：6种模型在测试集中的ROC曲线；3C：训练集的校准曲线；3D：测试集的校准曲线。其中校准曲线代表了6个模型的预测概率与实际结果之间的拟合程度。ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积。
Fig. 3  Radiomics results. 3A: ROC curves of the six models in the training set; 3B: ROC curves of the six models in the test set; 3C: The calibration curve of the training set; 3D: The calibration curve of the test set. The calibration curves represent the degree of fit between the predicted probabilities of the six models and the actual results. ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve.

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表3  单因素及多因素logistic回归分析
Tab. 3  Univariate and multivariate logistic regression analysis

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表4  LR模型中各组学模型的ROC曲线分析
Tab. 4  ROC curve analysis of various imaging radiomics models in logistic regression models

3 讨论

       本研究首次利用PD患者的T2WI图像建立了6种影像组学模型来评估PD严重程度。结果显示与其他基底核相比，SN影像组学特征对于评估PD严重程度具有良好的潜力，并且结合WMH负荷和病程构建的联合模型进一步提高了LR分类器的诊断性能。本研究肯定了T2WI在评估PD严重程度的价值，建立的SN组学模型客观、泛化性及可重复性强，具有较高的诊断准确率，有助于临床医生制订更加合适的治疗策略。

3.1 T2WI评估PD严重程度的价值分析

       PD的病理特点是黑质纹状体系统中多巴胺能神经元的变性，从而导致该区域铁沉积^[5]。在早期的文献中已经证实了SN、RN、CN、PUT及GP等基底核中的铁蓄积^[13]，并且信号的改变与PD严重程度相关^[14]。基于上述病理学机制，定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）^{[15, 16]}或磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）^{[17, 18]}等先进的MRI技术已被证实对PD的诊断和严重程度评估有用。然而，上述技术由于复杂性、耗时性在临床中的应用受限。同时，它们通常反映的是某个区域与周围区域磁化率变化的综合信息并且图像质量很大程度依赖于采集技术，存在较大异质性^[19]。铁的顺磁性可以影响T2弛豫时间，从而引起T2WI信号的改变，导致局部信号不均匀^[9]，并且T2WI作为常用检查序列，更易在临床中运用和普及。虽然通过测量T2WI中基底核的T2信号来评估PD严重程度是非特异性的，但局部信号的不均匀性也可能导致T2WI上该区域纹理模式的改变。此外，其他研究表明PD患者基底核中存在神经元密度降低、白质纤维变性和神经元脱髓鞘改变^{[20, 21, 22]}。上述微结构变化均可能导致T2WI出现纹理变化，并通过影像组学的方式捕捉到。

3.2 SN组学模型特征分析

       在本研究中，与其他基底核相比，基于SN影像组学特征构建的LR模型在评估PD严重程度方面表现出了较好的性能。SN模型共筛选获得1个一阶特征、13个灰度游程矩阵（Gray Level Run-Length Matrix, GLRLM）、3个灰度大小区域矩阵（Gray Level Size Zone Matrix, GLSZM）和2个灰度依赖矩阵（Gray Level Dependence Matrix, GLDM），纹理特征对模型的构建起到了重要的作用。我们发现GLRLM特征所占权重大，这类特征代表图像中特定方向上的具有相同强度的连续体素的长度^[23]，反映了SN内部纹理的复杂程度。值得注意的是，在GLRLM中出现了5个归一化行程不均匀性（run length non-uniformity normalized, RLNN），中晚期组RLNN平均值均高于早期组。由此推断，中晚期PD患者的SN区域变化更复杂、更具异质性。这可能是由于PD起病时SN区域最先累及，铁沉积含量增加，并逐渐向其他核团发展^[24]。其次，它富含多巴胺能神经元，从而可能比其他脑区更容易受到铁沉积的影响^[25]。因此，SN模型在评估PD严重程度具有较好的临床价值。

3.3 临床及影像数据分析

       WMH是脑小血管疾病（cerebral small vessel disease, CSVD）的典型征象，以前被认为是与年龄相关的良性变化，近年来被认为与PD的病理生理也有关^[26]。既往研究表明WMH与PD运动亚型或步态有关^{[26, 27]}。此外，有研究^{[28, 29]}报道了WMH与包括认知功能障碍、抑郁、焦虑等非运动症状的关系。一项横断面研究结果表明H-Y分级越高，CSVD和PVWMH评分越高^[30]；CHEN等^[31]研究结果显示PD患者群体中CSVD评分与H-Y分级存在正相关关系，表明合并有CSVD可加重PD的多维运动和非运动功能障碍。与上述研究一致，本研究结果显示WMH与H-Y分级独立相关，并且中晚期组WMH评分大于早期组。WMH反映了脑白质的慢性灌注不足，表明患者可能出现了轴突损伤、髓鞘损伤和神经胶质增生等改变，从而加剧了PD患者的严重程度^{[32, 33]}。病程是影响PD患者严重程度的独立危险因素；随着病程的进展，SN中的多巴胺神经元逐渐丧失以及铁沉积含量的增加^[34]，导致该区域的结构和功能出现了明显变化。据此，本研究将WMH负荷、病程及SN模型Radscore建立联合模型，联合模型训练集及测试集AUC值为0.865、0.836，高于SN模型AUC值 0.817、0.733，提示纳入临床影像特征可以提升模型性能，从而提高诊断的准确性。我们推测促进PD患者神经血管健康可以一定程度缓解患者病程进展，未来需要相关前瞻性研究进一步阐明CSVD与PD严重程度之间的关系和具体机制，为更好地治疗该病提供线索。

3.4 局限性

       本研究仍存在一些局限性：（1）本研究是一项单中心、单序列回顾性研究，存在选择偏倚，未来需要进行多中心、多序列研究来评估我们模型的泛化性能和临床价值；（2）本研究仅提取了T2WI上的影像组学特征，后期需进一步结合多模态MRI组学特征，以期望提高模型诊断效能。

4 结论

       综上所述，基于T2WI的SN影像组学特征对于评估PD严重程度具有良好的潜力，并且结合WMH负荷和病程构建的联合模型进一步提高了LR分类器的诊断性能，为临床评估PD的严重程度并制订合适的干预治疗提供影像学指导。