0 引言

       精神分裂症是一种严重的进行性精神障碍，其特征为阳性症状（如幻觉、妄想等）、阴性症状（如情感淡漠、思维贫乏等）和认知功能障碍^[1]。据报道精神分裂症影响了全球约1%的人口^[2]。精神分裂症严重危害患者自身安全，对其家庭甚至社会发展也带来了巨大负担，已成为世界重大公共卫生问题^{[2, 3, 4]}。然而，精神分裂症的发病机制至今仍不清楚，目前核心观点之一认为精神分裂症可能与遗传和早期环境等因素相互作用所致的神经发育异常有关^[5]。早发性精神分裂症（early-onset schizophrenia, EOS）是指患者首次发病年龄在18岁之前，约占所有精神分裂症病例的5%^[6]。青春期是突触修剪和髓鞘形成的关键时期^[7]，并且这一时期大脑一些区域的结构和功能改变对于情绪和行为的调节至关重要^[8]。一项纵向研究发现EOS患者的神经发育轨迹与青春期特有的认知发育异常有关^[9]。既往研究发现EOS与成人发病型精神分裂症（adult-onset schizophrenia, AOS）等其他类型的疾病性质是一致的^[10]，然而与AOS患者相比，EOS患者具有更高的遗传风险^[11]，症状更不典型且更严重, 预后也更差^[12]，并且EOS患者较少受到抗精神病药物、生活事件、疾病病程以及年龄相关的神经退行性交互作用等潜在混杂因素的影响^[13]，同时EOS中的神经发育异常可能更为突出^[14]。因此，EOS为精神分裂症潜在神经生理学机制的探索提供了机会。近年来，诸多学者利用基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）的方法在全脑水平上研究EOS患者大脑结构异常改变，并试图揭示EOS的病理生理学机制，然而各项研究^{[14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]}存在样本量较小、研究方法和结果异质性较大等问题。因此，本研究首次通过基于种子点差异映射和主题图像排列（Seed-based d Mapping with Permutation of Subject Images, SDM-PSI）软件（Windows版6.23；https://www.sdmproject.com/）对既往关于EOS患者和健康对照之间大脑GMV差异的研究进行系统性回顾和有效整合，从而获得较为可靠、一致的研究结果，旨在揭示EOS可能的神经机制，进而深化对精神分裂症病理生理学机制的理解。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

       本研究对PubMed、Web of Science、Embase英文数据库及中国知网、万方中文数据库进行了系统的检索，联合了以下关键词：英文关键词为（“schizophrenia” OR “schizophrenics” OR “schizophrenic disorder”）和（“voxel-based morphometry” OR “gray matter” OR“VBM”）和（“adolescent” OR “child” OR “early-onset”）；中文检索词为（“精神分裂症”）和（“基于体素的形态学测量”or “VBM”or “灰质”）和（“青少年”or “儿童”or “早发”）。检索的时间范围为自建库起至2024年4月30日。此外，本研究还检查了纳入研究的参考文献和相关综述文献，以避免遗漏其他相关研究。

1.2 纳入和排除标准

       所选研究的纳入标准：（1）文献来源于原始研究（而非综述、会议摘要或案例报道等），并经同行评审发表在英文或中文期刊上；（2）研究对象符合EOS的诊断标准；（3）采用了VBM的方法；（4）在全脑水平上对EOS患者和健康对照组之间进行了GMV比较；（5）在蒙特利尔神经病学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）或Talairach标准空间上对激活点峰值坐标进行报告；（6）如果研究为纵向研究或干预性研究则仅纳入基线数据。

       所选研究的排除标准：（1）EOS患者同时合并神经系统或其它精神类疾病；（2）即使与通讯作者取得联系后，重要数据仍无法获取（如：激活点峰值的三维立体定向坐标、基线数据等）；（3）单组样本量<10；（4）如果不同研究的样本量部分或完全重叠，则仅纳入样本量更大和质量更高的研究。

       上述所有过程由两名研究人员独立完成。如有分歧，则与第三位研究人员讨论解决。文献筛选流程如图1所示。

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图1  文献筛选流程图。
Fig. 1  Flow chart of study selection strategy.

1.3 文献筛选和数据提取

       首先通过EndNote软件去除重复文献，然后浏览剩余文献的标题和摘要，进一步剔除不相关的研究、动物研究、文体类型不符的研究以及研究对象为非EOS患者的研究，最后仔细阅读全文，确定纳入的文献。本研究从纳入的每项原始研究中提取了以下信息：文献信息、人口统计学和临床特征（如第一作者、发表年份、样本量、年龄、性别及受教育年限、诊断标准、疾病病程和症状评估量表评分等）、图像采集和分析方法［如磁场强度、数据处理分析软件、半高全宽（full width at half maximum, FWHM）参数、统计阈值、分析方法、扫描层厚以及EOS患者相对于健康对照（healty control, HC）存在显著差异的脑区的峰值坐标及效应值（如t值等）］。

1.4 文献质量评估

       与既往研究^{[25, 26]}一致，本研究使用了10点检查表来评估纳入元分析的每项原始研究的质量，该检查表由人口统计学和临床特征、图像采集和分析方法、结果和结论的质量三部分组成。具体来说，根据是否不满足、部分满足或完全满足标准，每个项目得分分别为0、0.5和1，总得分不超过10分，如果任何一项原始研究的得分不足5分，我们将予以排除。值得注意的是，该检查表得分是用来评估纳入研究的完整性，而非批判研究者或研究工作本身。

1.5 基于体素的元分析

       本研究采用了SDM-PSI软件，按照标准流程对EOS患者和HC之间GMV存在显著差异的脑区进行了元分析。简而言之，我们首先将从每项原始研究中提取的差异脑区的峰值坐标和效应值输入到相应的文本文件中。如果原始研究中报告的效应值是P值或Z值，则可以使用SDM在线转换器将其转换为t值，同时可以通过icbm2tal工具（http://www.brainmap.org/icbm-2tal/）将Talairach坐标统一转换为MNI坐标，从而使所有峰值坐标处于同一标准化空间。然后，通过各向异性高斯内核分别为每个数据集重建了可能的基于标准MNI的效应大小图。最后，利用标准随机效应模型计算出均值图，并根据样本量大小、研究内的变异性和研究间的异质性进行加权，从而生成神经影像差异图（SDM-Z图），并通过MRIcron软件（www.mricro.com/mricron/）对图像进行可视化。本研究采用SDM-PSI软件默认的高斯内核大小和阈值[FWHM=20 mm，峰高Z>1，簇范围>10个体素，P<0.005（未校正）]以最佳地平衡假阳性率和假阴性率^[27]。

1.6 敏感性、异质性、发表偏倚及元回归分析

       本研究采用了基于全脑体素的jackknife敏感性分析^[28]，即每次删除一项数据集后迭代重复相同的分析来检测元分析结果的稳健性。如果异常脑区在所有或大多数研究中仍然显著，即可认为结果具有高度可重复性。此外，我们采用了I²统计参数来评估研究结果在各研究间是否存在异质性，I²值的范围为0%~100%，若I²<25%表明异质性较低，I²=25%~50%代表中等异质性，I²>50%则表明异质性较高^[29]。在潜在发表偏倚评估方面，本研究创建了漏斗图进行目视检查并通过Egger检验对发表偏倚进行量化评价，当漏斗图表现为明显不对称性和Egger检验的P<0.05时代表存在显著发表偏倚^[30]。最后，为了探究临床和人口学相关变量对异常脑区的潜在影响，本研究利用线性回归模型分别对平均年龄、受教育年限、疾病病程、PANSS评分和元分析结果之间进行了元回归分析，为了尽可能地减少假阳性率，本研究采用了更保守的阈值即P<0.000 5^[31]。

1.7 亚组分析

       本研究为了验证主要元分析结果的可靠性，进行了以下验证性亚组分析：（1）进行了多重对比校正的研究；（2）诊断标准为DSM的研究；（3）扫描层厚为1 mm的研究。应用的阈值与主要元分析相同[即峰高Z>1，簇范围>10个体素，P<0.005（未校正）]。

2 结果

2.1 文献检索结果

       通过系统、全面的检索和筛查，本研究最终纳入了11项原始研究（11个数据集），其中中文文献4篇^{[15, 17, 20, 21]}，英文文献7篇^{[14, 16, 18, 19, 22, 23, 24]}，样本量总计729例，其中EOS患者366例（52.7%为男性）和363例HC（59.5%为男性），纳入的EOS患者组和HC组的平均年龄分别为16.59±3.25岁、16.29±3.54岁，两组在年龄（t=0.208，P=0.837）上差异无统计学意义，但在性别（χ²=3.394，P=0.065）上差异有统计学意义。此外，纳入研究的平均质量得分为8.73分（范围：7.50~9.50分）。纳入研究的人口统计学和临床特征、成像特征及质量评分如表1、2所示。

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表1  纳入研究的基本特征
Tab. 1  Basic characteristics of included studies

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表2  纳入研究的成像特征和质量评分
Tab. 2  Imaging characteristics and quality scores of included studies

2.2 基于体素的主要元分析结果

       基于体素的主要元分析显示，EOS患者相对于HC组大脑GMV存在显著异常，右侧颞上回（延伸至右侧颞中回、颞极）等区域的GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素），未发现GMV显著升高的脑区，如表3和图2所示。

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图2  主要的元分析显示EOS患者的脑GMV与HC组相比具有显著差异，右侧颞上回（延伸至右侧颞中回、颞极）局部GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素）。颜色条反映SDM-Z值：绿色表示EOS患者GMV显著异常降低。EOS：早发性精神分裂症；GMV：灰质体积；HC：健康对照；L：左；R：右。
Fig. 2  The main meta-analysis demonstrated significant differences in brain GMV in EOS patients versus healthy controls, significant reduction in localized GMV in the right superior temporal gyrus (extending to the right middle temporal gyrus and temporal pole) (P<0.005; peak height Z>1; cluster range>10 voxels). Color bars reflect SDM-Z values: green indicates significantly abnormally reduced GMV in EOS patients. EOS: early-onset schizophrenia; GMV: gray matter volume; HC: healthy control; L: left; R: right.

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表3  采用VBM方法分析EOS患者相对于健康对照者GMV存在显著差异的脑区
Tab. 3  Brain regions with significant differences in GMV in EOS patients compared to healthy controls were analyzed using the VBM approach

2.3 敏感性、异质性、发表偏倚、元回归分析结果

       在Jackknife敏感性分析中，显著性异常脑区的可重复性较高，右颞上回（BA22）在11组数据中有10组可以交叉验证。异质性检验结果显示，显著异常脑区的研究间异质性较低（I²=0.934%<25%）。发表偏倚分析结果表明，异常脑区未发现显著的发表偏倚（P=0.979>0.05）。元回归分析结果显示，年龄、受教育年限、疾病病程及疾病严重程度（PANSS评分）与EOS患者大脑局部GMV改变无显著线性关联。

2.4 亚组分析结果

       亚组分析结果表明，大部分结果与主要元分析结果保持一致，并且在亚组分析中本研究还发现左侧颞中回（BA20）、右侧罗兰氏岛盖部（BA48）的GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素），具体见表4, 5, 6和图3。

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图3  亚组元分析结果。3A：在进行了多重比较校正的亚组中，与HC组相比，EOS患者右侧颞上回、左侧颞中回局部GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素）；3B：在诊断标准为DSM的亚组中，与HC组相比，EOS患者右侧颞上回、右侧罗兰氏岛盖部局部GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素）；3C：在扫描层厚为1 mm的亚组中，与HC组相比，EOS患者右侧颞上回、左侧颞中回局部GMV显著降低（P<0.005；峰高Z>1；簇范围>10体素）。颜色条反映SDM-Z值：绿色表示EOS患者GMV显著异常降低。EOS：早发性精神分裂症；HC：健康对照；GMV：灰质体积；DSM：《精神障碍诊断与统计手册》；L：左；R：右。
Fig. 3  Results of the subgroup meta-analysis. 3A: In the subgroup with multiple corrected comparisons, localized GMV in the right superior temporal gyrus and left middle temporal gyrus is significantly lower in patients with EOS compared with healthy controls (P<0.005; peak height Z>1; cluster range>10 voxels); 3B: In the subgroup with the diagnostic criterion of DSM, localized GMV in the right superior temporal gyrus and right Roland's insula lid is significantly reduced (P<0.005; peak height Z>1; cluster range>10 voxels); 3C: In the subgroup with a scanning layer thickness of 1 mm, localized GMV in the right superior temporal gyrus and left middle temporal gyrus are significantly reduced in EOS patients compared with healthy controls (P<0.005; peak height Z>1; cluster range>10 voxels). Color bars reflect SDM-Z values: green indicates significantly abnormally reduced GMV in EOS patients. EOS: early-onset schizophrenia; HC: healthy control; GMV: gray matter volume; DSM: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders; L: left; R: right.

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表4  采用了多重对比校正的亚组
Tab. 4  Subgroups with multiple contrast correction were used

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表5  层厚为1 mm的亚组
Tab. 5  Subgroups with 1 mm slice thickness

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表6  诊断标准为DSM的亚组
Tab. 6  Subgroups with diagnostic criteria for DSM

3 讨论

       据我们所知，本研究为首次应用SDM-PSI方法对EOS患者相对于健康对照组之间大脑GMV异常改变进行基于体素的元分析的研究。主要元分析结果显示，EOS患者右侧颞上回（延伸至右侧颞中回、颞极）局部脑GMV显著降低，并且上述显著异常脑区具有较高的可重复性和较低的研究间异质性。此外，在亚组分析中，本研究还发现了EOS患者相对于HC组左侧颞中回（BA20）、右侧罗兰氏岛盖部（BA48）同样存在脑局部GMV显著降低。然而，在元回归分析中，本研究并未发现年龄、受教育年限、疾病病程及疾病严重程度与元分析结果存在显著的线性关联。既往关于精神分裂症的脑灰质结构异常的元分析主要集中在成年精神分裂症患者^{[32, 33]}。因此，本研究通过对EOS患者脑GMV的异常改变进行整合分析，这在一定程度上补充解释了精神分裂症可能的神经影像学机制，有助于进一步深化我们对于精神分裂症发病机制的理解。

3.1 颞叶

       既往多项研究^{[34, 35, 36]}表明精神分裂症患者颞叶GMV显著降低。在本研究中，我们发现EOS患者颞叶灰质同样存在这种解剖学改变，其中以右侧颞上回（延伸至右侧颞中回、颞极）区域GMV降低为主。颞上回在听觉多模态感觉信息处理、语言处理及听觉记忆等方面起着至关重要的作用^[37]。ZHANG等^[38]同样发现颞上回GMV与幻觉症状之间呈负相关。上述研究提示颞上回区域GMV降低可能在一定程度上解释了精神分裂症患者言语性幻觉和认知功能障碍的发生。此外，据报道颞上回GMV的异常改变与精神分裂症患者阳性症状严重程度呈负相关^[39]。另有研究^{[40, 41, 42]}发现精神分裂症患者应用抗精神病药物治疗后颞上回GMV的改变与PANSS总分变化密切相关。综上所述，笔者推测颞上回区域GMV降低可能是EOS患者阳性症状和认知功能障碍的神经生理基础，并且与精神分裂症患者症状的严重程度（尤其是阳性症状方面）密切相关。此外，颞上回局部GMV改变还可能是预测抗精神病治疗反应的潜在神经影像学标志物。另一方面，本研究在双侧颞中回区域亦发现GMV显著降低。既往研究^{[43, 44]}表明颞中回在语言理解、语义推理能力以及整合来自不同语义系统的信息等方面发挥着关键作用。有研究^[45]还报道精神分裂症患者及其一级未受影响的兄弟姐妹相对于健康受试者均存在左侧颞中回区域GMV显著降低，并且左侧颞中回的平均GMV在区分患者/兄弟姐妹与健康受试者方面具有良好的预测能力。WILLIAMS等^[46]同样发现由遗传所决定的IL-6水平与颞中回GMV降低之间相关联。因此EOS患者颞中回区域GMV缺陷可能与常见的语言和记忆缺陷有关，并且左侧颞中回GMV还可能是精神分裂症具有一定遗传性和特异性的潜在内表型。此外，本研究在亚组分析中还发现右侧罗兰氏岛盖部GMV也显著降低。罗兰氏岛盖部位于额叶，在听觉反馈处理方面发挥着一定作用^[47]，因此右侧罗兰氏岛盖部GMV显著降低可能与EOS患者幻听症状的发生有关联。

3.2 局限性

       本研究存在一定的局限性：首先，本研究是基于原始研究中报告的显著异常脑区的峰值坐标和效应值而不是原始统计图进行的，这导致了部分信息的丢失，可能在一定程度上降低了本研究结果的准确性；第二，本研究纳入的受试者绝大多数为中国人群，这在一定程度上限制了本研究结果在其他人群的推广；第三，由于纳入的原始研究有限，本研究未探讨EOS患者脑GMV改变的性别差异，并且未对抗精神疾病药物的影响进行探讨；第四，由于所纳入的研究大多为横断面研究，因此无法确定解剖学改变是EOS发病机制的一部分还是疾病的后果。

4 结论

       综上所述，本研究首次通过SDM-PSI元分析法对EOS患者与HC之间GMV存在显著差异的脑区进行有效整合，发现EOS患者较为一致的易损脑区为右侧颞上回（延伸至右侧颞中回、颞极），这些发现在一定程度上补充解释了精神分裂症的病理生理学机制，并为深化精神分裂症的病理生理学机制的理解提供了一定神经影像学依据。未来需要进一步的研究以确定这种GMV的改变模式是否能够作为精神分裂症的神经影像学标志物。