0 引言

       肝泡状棘球蚴病（hepatic alveolar echinococcosis, HAE）是一种罕见的由多房棘球蚴绦虫寄生于犬类或者狐狸再传染给人类的人畜共患寄生虫病^{[1, 2]}。HAE在人体内主要以蚴虫的形式存在，蚴虫在组织内常以外生芽孢的方式浸润性增殖，不断产生新囊泡吞食新的组织，晚期经血液循环和淋巴管转移至肺、脑、脾、肾脏、骨骼、肾上腺、心脏和其他器官^[3]，发生转移后临床预后差，如果不及时治疗，90%的患者会在感染后10~15年后死亡^{[4, 5]}，HAE发生远处转移往往属于疾病晚期表现，几乎失去根治性手术机会^[6]，只能通过甲苯咪唑、阿苯达唑等药物姑息性地改善、缓解临床症状和抑制寄生虫生长^[7]，因此早期诊断或者预测HAE是否发生远处转移对改善患者生存质量，延长患者生存期限显得尤为重要，能够为临床判断患者预后并为患者提供个性化治疗方案，有很高的临床价值。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是基于组织中水分子扩散的功能性MRI技术，其取决于细胞核浆比例和细胞质中大分子的含量^[8]，组织细胞内外水分子发生的改变可以通过DWI进行可视化评估，也可以通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）进行半定量评估，比传统MRI序列更能准确反映组织细胞的生存力与结构^[9]。DWI的ADC值在肿瘤学领域有着广泛的应用，主要用于评估疾病发生、发展及预后情况^{[10, 11, 12, 13]}。由于棘球蚴病也表现出类似于肿瘤的浸润性生长模式和转移能力，因此类似的方法也可用于HAE。既往有文献用ADC值来评估HAE的生长特性及肝脏功能储备功能等^{[14, 15, 16]}，但目前尚未发现基于DWI和ADC探讨泡状棘球蚴病远处转移的相关研究报道。因此本研究通过回顾性分析远处转移患者的MRI，旨在深入探讨DWI和ADC与HAE远处转移之间的关系，并建立基于ADC的预测模型，以期为临床治疗及预后方案的制订提供有力支持。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经青海大学附属医院伦理委员会批准，批准文号：P-SL-2023-229，豁免受试者知情同意。本研究回顾性收集了2019年1月至2024年3月青海大学附属医院经临床病理或影像学检查表现确诊为HAE患者的病例资料。纳入标准：（1）临床怀疑为HAE的患者需接受至少两种影像学检查且依据影像学表现被诊断为HAE/HAE远处转移，并经手术或病理明确证实；（2）有完整的治疗前MRI检查资料。排除标准：（1）合并其他恶性肿瘤及转移病史；（2）临床及影像学信息缺失；（3）图像质量差、伪影重，难以进行影像学评价。

1.2 扫描设备及参数

       所有患者均采用3.0 T扫描仪（Philips，Archieva 3.0 T TX，Philips Healthcare，荷兰；Siemens，MAGNETOM Prisma 3.0 T，Erlangen，德国）及配套体部线圈。患者取仰卧位，平静呼吸，行常规轴位T1WI、T2WI冠状位压脂、T2WI轴位压脂扫描，再行DWI扫描，最终注射对比剂行全肝动态增强扫描。扫描参数如下：快速自旋回波（true spin echo, TSE）-T1WI序列扫描参数：TR 659 ms，TE 8 ms，FOV 530 mm×339 mm，矩阵256×256，层厚3 mm，层间距1 mm；TSE-T2WI序列扫描参数：TR 3931 ms，TE 66 ms，FOV 530 mm×339 mm，矩阵256×256，层厚3 mm，层间距1 mm；平面回波成像（echo planar imaging, EPI）-DWI序列扫描参数：TR 5200 ms，TE 66 ms，FOV 530 mm×339 mm，矩阵256×256，层厚3 mm，层间距1 mm；b值=0、800、1000 s/mm²。增强扫描：钆喷酸葡胺注射液（马根维显，拜耳医药，德国）外周静脉团注，剂量0.1 mL/kg，注射速度2 mL/s，随即以相同流速跟注20 mL生理盐水，注射后15~20 s（动脉期）、60~70 s（门静脉期）、180 s（平衡期）分别行全肝扫描，参数同T1WI，Philips Archieva 3.0 T 扫描仪上为DCE-MRI序列，Siemens Prisma 3.0 T扫描仪上为VIBE序列。

1.3 图像分析和ADC值测量

       将DWI原始图像输出至工作站（Philips IntelliSpace Portal和Syngo.via）后经软件自动处理后生成标准扩散系数ADC伪彩图，由两名具有7年影像诊断经验的主治医师对所有图像采用双盲法进行阅片及测量，并详细记录HAE原发部位及远处转移部位的影像学信息，如两名医师对HAE发生远处转移结果判读出现歧义时，由具有30年以上HAE影像诊断经验的主任医师进行最终判断。勾画感兴趣区（region of interest, ROI）时一般选择病灶实性部分及边缘带弥散最受限的层面，尽量避开坏死、囊变及出血区，在病灶实性部分及边缘带分别选取3个大小20~30 mm²的ROI，并计算平均值最终获得相应部位的ADCmax、ADCmin、ADCmean（图1, 2, 3）。

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图1  男，56岁，HAE远处转移患者（肺+脑转移），1A：T1WI示病灶中央均质样稍低信号（红箭），边缘带呈弧形低信号（白箭）；1B：T2WI示实性部分均质性改变（红箭），边缘带呈囊状稍高信号（白箭）；1C～1D：T1WI增强扫描动脉期及平衡期示病灶实性部分未见明显强化（红箭），边缘带呈轻-中度强化（白箭）；1E：DWI（b=800 s/mm²）示病灶边缘带呈现为环形高信号的扩散受限区域（白箭）；1F：ADC伪彩图显示病灶边缘带呈条带状蓝色信号影（白箭）。HAE：肝泡状棘球蚴病；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数。
Fig. 1  A 56-year-old male patient with distant metastasis of HAE to the lung and brain. 1A: T1WI reveals an inhomogeneous low-signal area in the center of the lesion (red arrow), with an arcuate low-signal rim (white arrow); 1B: T2WI demonstrates the solid portion exhibits homogeneous changes (red arrow), and the rim appears as a cystic slightly hyperintense area (white arrow); 1C-1D: Enhanced T1WI during the arterial and equilibrium phases shows no significant enhancement in the solid portion of the lesion (red arrow), whereas the rim exhibits mild to moderate enhancement ( white arrow); 1E: DWI (b=800 s/mm²) indicates that the rim of the lesion appears as a ring-shaped area of restricted diffusion with high signal intensity (white arrow), suggesting limited diffusion of water molecules in this region; 1F: The ADC pseudocolor map reveals a strip-like blue signal shadow in the rim of the lesion (white arrow), further confirming restricted water molecule diffusion in this area. HAE: hepatic alveolar echinococcosis; DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient.

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图2  女，38岁，HAE无转移患者，2A: T1WI示病灶中央不均质样低信号(红箭)，边缘带低信号不明显；2B: T2WI示中央液化坏死区呈高信号，实性部分呈地图样变（红箭），边缘带呈线样稍高信号（白箭）；2C～2D：T1WI增强扫描动脉期及平衡期示病灶实性部分未见明显强化（红箭），边缘带呈轻度强化（白箭）；2E：DWI（b=800 s/mm²）示病灶边缘带呈现为环形高信号的扩散受限区域（白箭）；2F：ADC伪彩图显示病灶边缘带呈条带状蓝色信号影（白箭）。HAE：肝泡状棘球蚴病；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数。
Fig. 2  A 38-year-old female patient with HAE without metastasis. 2A: T1WI shows heterogeneous low signals in the central part of the lesion (red arrow), and the low signals of the marginal zone are not obvious; 2B: T2WI shows that the central necrosis area is hyperintense, the solid part present as a map-like change (red arrow), and the marginal zone present as a linear slightly hyperintense area (white arrow); 2C-2D: T1WI enhanced scans in the arterial phase and equilibrium phase shows no significant enhancement in the solid part of the lesion (red arrow), while the marginal zone presented mild enhancement (white arrow); 2E: DWI (b=800 s/mm²) shows the marginal zone of the lesion as a ring-shaped hyperintense area with diffusion restriction (white arrow). 2F: ADC pseudo-color map shows a strip-shaped blue signal shadow in the marginal zone of the lesion (white arrow). HAE: hepatic alveolar echinococcosis; DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient.

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图3  ADC测量示意图。3A~3B：分别为高b值DWI图及ADC伪彩图，分别在DWI实质部分及边缘带放置三个大小一样的ROI，相对应ADC伪彩图即可计算出相应的ADC值。红色ROI代表边缘带ADC值，绿色ROI代表实质成分ADC值。ADC：表观扩散系数；DWI：扩散加权成像；ROI：感兴趣区。
Fig. 3  Schematic diagram of ADC measurement. 3A-3B: The high b-value DWI image and the ADC pseudocolor image, respectively. Three ROI of the same size are placed in the solid part and the marginal area of the DWI image, from which the corresponding ADC values can be calculated based on the ADC pseudocolor image. The red ROI represents the ADC value of the marginal zone, while the green ROI represents the ADC value of the solid component. ADC: apparent diffusion coefficient; DWI: diffusion-weighted imaging; ROI: region of interest.

1.4 统计学分析

       统计学分析使用SPSS 27.0（Chicago, Illinois）软件进行。使用Shapiro-Wilk检验分析各参数是否符合正态分布，符合正态分布的参数用(x¯±s)表示，并使用独立样本t检验进行组间差异比较；非正态分布的参数用M（Q1, Q3）表示，并使用Mann-Whitney U检验进行组间差异比较。计数资料采用卡方检验。采用单因素logistic回归进入法筛选诊断相关指标，将这些指标联合起来，再使用MedCalc 20.022受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线评估边缘带ADCmax、ADCmin、ADCmean及联合指标对HAE发生远处转移的预测价值。使用Origin 2024绘制对半小提琴图。采用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）评价2名医师测量ADC值的一致性，ICC≥0.75为一致性良好，0.40<ICC<0.75为一致性中等，ICC≤0.40为一致性差。P<0.05认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者一般资料及观察者之间一致性

       本研究最终纳入267名HAE患者，其中远处转移共88例，男45例，女43例，年龄（40.14±17.16）岁，包括：单纯肺转移47例、单纯脑转移16例、单纯骨转移6例，合并肺转移、骨转移8例，合并脑转移、骨转移7例，合并脑转移、肺转移、腹膜转移3例，合并骨转移、肾转移、腹膜转移1例；无转移179例，男73例，女106例，年龄（36.04±13.80）岁。本研究中2名诊断医师测量的HAE的边缘带及实性部分的ADC值一致性范围为0.82~0.89，ICC>0.75，表明一致性良好（表1）。

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表1  测量各ADC值的观察者间一致性分析
Tab. 1  Analysis of interobserver consistency for measuring ADC valuess

2.2 HAE远处转移组与无转移组各影像指标及临床指标对比分析

       实性部分的ADCmax、ADCmin、ADCmean在HAE远处转移组与无转移组间差异无统计学意义（P>0.05）。远处转移组的边缘带ADCmax、ADCmin、ADCmean均低于无转移组，组间差异具有统计学意义（P均<0.05）。虽实性部分各ADC值组间差异无统计学意义，但无论是否发生远处转移，边缘带各ADC值均低于实性成分各ADC值。无转移组与远处转移组之间年龄、性别、民族的差异均不具有统计学意义（P均>0.05）（表２、图４）。

       ROC曲线结果显示各ADC值均能对HAE是否发生远处转移进行有效预测。其中，联合指标预测效能最佳，最佳截止值为0.792，相应ROC曲线下面积为0.955（95% CI：0.923~0.977），敏感度为93.2%，特异度86.0%（表3、图5）。本研究还对不同参数的ROC曲线进行了DeLong检验，发现联合指标与边缘带ADCmax、联合指标与边缘带ADCmean、边缘带ADCmax与ADCmean的AUC值差异具有统计学意义（P<0.05）。

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图4  两组间各ADC参数比较对半小提琴图。HAE有远处转移组的边缘带ADCmax、ADCmin、ADCmean均低于无转移组。浅蓝色与浅粉色分别代表了无转移组与远处转移组的边缘带各ADC值分布情况，深色虚线与上、下浅色虚线分别代表各组各ADC值的中位数、上、下四分位数。ADC：表观扩散系数；HAE：肝泡状棘球蚴；ADCmax：ADC最大值；ADCmin：ADC最小值；ADCmean：ADC平均值。
Fig. 4  Comparison of each ADC parameter between the two groups on the half-violin plot. The marginal band ADCmax, ADCmin, and ADCmean in the HAE group with distant metastases are lower than those in the non-metastasis group. The light blue and light pink colors represent the distribution of ADC values in the marginal zone of the non-metastasis group and the distant metastasis group, respectively. And the dark dashed line and the upper and lower light dotted lines separately represent the median, upper and lower quartiles of each ADC value in each group. ADC: apparent diffusion coefficient; HAE: hepatic alveolar echinococcosis; ADCmax: maximum ADC; ADCmin: minimum ADC; ADCmean: mean ADC.

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图5  边缘带ADCmax、ADCmin、ADCmean及联合指标预测HAE发生远处转移的受试者操作特征曲线。其中联合指标预测效能最佳，曲线下最大面积约为0.955。HAE：肝泡状棘球蚴；ADCmax：表观扩散系数最大值；ADCmin：表观扩散系数最小值；ADCmean：表观扩散系数平均值。
Fig. 5  Receiver operating characteristic curves of marginal zone ADCmax, ADCmin, ADCmean and combined indicators to predict distant metastasis of HAE. Among them, the joint index has the best prediction performance, and the maximum area under the curve is about 0.955. HAE: hepatic alveolar echinococcosis; ADCmax: maximum apparent diffusion coefficient; ADCmin: minimum apparent diffusion coefficient; ADCmean: mean apparent diffusion coefficient.

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表2  肝泡状棘球蚴远处转移与无转移组间各参数比较
Tab. 2  Comparison of distant metastasis and no metastasis of hepatic alveolar echinococcus

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表3  各ADC值及联合指标预测HAE发生远处转移的ROC曲线分析
Tab. 3  The ROC curve analysis of each ADC value and joint index in predicting the distant metastasis of HAE

3 讨论

       本研究为了探究DWI与HAE向外侵袭、远处转移之间的关系，选择了高b值（800、1000 s/mm²）DWI来观察HAE远处转移与无转移患者ADC值的变化，并发现与无转移的患者相比，发生远处转移的HAE患者边缘带具有更低的ADCmax、ADCmean、ADCmin值，应用ROC曲线比较边缘带ADCmax、ADCmean、ADCmin值及联合指标的诊断效能，结果发现边缘带各ADC值均对HAE发生远处转移有一定的诊断效能，并且联合指标诊断效能最佳，因此认为ADC值可以作为预测HAE发生远处转移的重要手段，为HAE临床治疗方式的选择提供依据，具有一定临床意义。

3.1 远处转移组与无转移组边缘带ADC值的对比分析

       表观扩散系数ADC值是DWI的重要参数，可以通过分析病理状态下细胞内外水分子的扩散情况来反映病灶的病理生理状态。影响ADC值的因素有：细胞密度、细胞核/细胞质比值、胞浆内大分子物质含量以及细胞膜的通透性^[17]。已有文献报道，DWI定量ADC值可以反映HAE病灶特点及病理特征，有助于界定HAE病灶边缘带范围，并且在评估边缘带微循环灌注情况有一定价值^[18]。ADC值最近也被SADE等^[19]用于区分AE病变与单纯囊肿和恶性病变，且AE病变的ADC值高于恶性病变，低于其他肝囊肿。

       当机体感染了HAE蚴虫后，蚴虫的增殖导致肿块范围逐渐变大，呈浸润性生长^[20]，病灶周边是虫体与邻近肝实质间形成的炎性免疫反应带，主要由增生纤维结缔组织、各种浸润的炎细胞及新生小血管组成，病灶边缘浸润带才是肝脏多房棘球蚴病灶真正的生物学边界^[21]，且经研究发现HAE实性部分、边缘带及周围正常肝组织血流灌注不同，边缘带呈现出较为丰富的微血供状态，间接反映了多发棘球蚴虫的活性。EBERHARDT等^[22]和王静等^[23]也发现DWI炎性细胞浸润所致的水分子扩散受限与PET/CT、PET/MRI上边缘带示踪剂摄取增加在评估HAE活性方面有同等价值。我们研究发现远处转移组和无转移组的边缘带各ADC值均能有效预测HAE的远处转移，联合指标的诊断效能最佳，且与边缘带单个ADC值之间存在统计学差异，这也与李双鑫等^[24]研究结果相似。究其原因考虑与寄生虫周围细胞活性及其介导的免疫反应有关。在免疫受到抑制的个体中，HAE生长更为迅速^{[25, 26]}。HAE囊泡周围会多发炎症反应使肝细胞变性，同时邻近新生毛细血管增生致原汇管区挤压变形，从而限制了水分子运动的空间，使得局部形成环状连续或不连续的弥散受限区域。而发生远处转移组病灶因处于病灶进展期，细胞数量和密度明显增加，胞内结构空间紊乱，胞外空间减少，故其边缘带炎性反应比无转移组更加强烈，弥散受限也较无转移组更明显。

3.2 远处转移与无转移组实性部分ADC值的对比分析

       HAE一般通过直接浸润、血行转移或淋巴转移到达机体远端器官吞噬更多的组织，因此病灶实性部分通常由蚴虫残食后聚集的囊泡、钙化、坏死区域及大量纤维结缔组织构成^[20]。本研究也发现实性部分ADCmax、ADCmin、ADCmean在HAE远处转移组与无转移组组间均不具有统计学意义，且实性部分各ADC值明显高于边缘带各ADC值。这也与国内外多例研究结果相似^{[23, 27, 28, 29, 30]}，分析原因，可能与HAE病灶不同部位成分不同有关：HAE病灶实性部分主要包含纤维基质、大小不等的囊泡、液化坏死及散在钙化灶，这些组织结构松散，且坏死物质崩解、渗出液性成分明显较边缘带增多，因此水分子扩散相对不受限。但BECCE等^[31]发现HAE病灶与ADCmin之间存在显著的相关性，这与我们的研究结果有所不同，可能源于纳入患者病例数的不同、患者疾病分期的差异以及ROI选取位置的差别。为了更准确地验证我们的结论，未来需要开展更大规模、多中心的研究进行深入探讨。

3.3 本研究的局限性

       本研究存在一些局限性：首先，本研究为单中心回顾性研究，缺乏多中心参与验证，未来计划加入多中心样本进一步提高诊断效能的稳定性；其次，虽然HAE相对好发于高海拔地区，但随着目前治疗水平提高，发生远处转移的病例较难获得，加之部分影像、临床资料不完整，可能存在选择偏移。后续研究将纳入多中心样本并结合影像组学及更多临床指标更全面地反映泡状棘球蚴侵袭、转移的异质性。

４ 结论

       综上所述，边缘带表观扩散系数在无创性预测HAE发生远处转移中表现出了很高的应用价值，为临床早期诊断转移提供可量化的参考指标，有很大潜能作为一种辅助临床诊断工具进一步提高HAE诊断效能，为临床个性化治疗、改善患者预后提供帮助。