0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）和亨廷顿病（Huntington disease, HD）等神经退行性疾病是一类以神经元及其髓鞘退化为特征的异质性复杂疾病^{[1, 2]}，是痴呆的重要风险因素。患者常出现不同程度的认知功能损伤，如决策障碍、认知抑制障碍^{[3, 4, 5]}等，而此时尚未出现轻度认知障碍及痴呆，表明认知灵活性减退是认知功能早期损伤的特征性表现^{[6, 7, 8]}。但目前神经退行性疾病患者认知灵活性损伤的机制尚不明确，且缺乏诊断“金标准”及客观生物预警指标，难以实现“早筛早诊”，导致患者错过最佳干预时期，发现时往往处于疾病的中晚期。在此阶段，药物治疗^[9]与认知训练/康复^{[10, 11, 12]}未显示出积极的治疗效果及对预后的影响。而非侵入性脑刺激^{[13, 14]}（包括经颅磁刺激和经颅直流电刺激）由于缺乏足够数量的临床试验、行为学结果以及方案的异质性，治疗效果与临床意义仍不明确。因此，探索神经退行性疾病患者认知灵活性损伤的机制，早期筛查患者的认知灵活性减退并筛选干预靶点，对延缓疾病进展、提高患者生活质量及改善预后意义重大。目前临床上主要采用神经心理学测试评估神经退行性疾病的认知灵活性，该方法评估了神经退行性疾病患者认知灵活性减退的行为学特点。而多模态磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）具有无创、操作简单等优点，同时兼具较高的空间和时间分辨率，使研究者们准确、直观地观察神经退行性疾病伴认知灵活性减退患者的脑结构及功能等多模态信息^{[15, 16]}，进而对神经退行性疾病认知灵活性损伤的机制进行探索。本文拟从神经退行性疾病患者认知灵活性的行为学及多模态MRI研究现状进行阐述，以期能发现神经退行性疾病认知灵活性减退的特征，早期筛查患者的认知灵活性减退并筛选干预靶点，延缓疾病进展、提高患者生活质量。

1 认知灵活性的定义

       灵活性通常被认为包括认知和行为两部分。行为灵活性是指应对不断变化的环境条件所作出的行为适应性变化，认知灵活性指的是个体能够迅速适应不断变化的环境，并在这个过程中迅速切换思维模式并产生适应行为反应的能力^{[17, 18]}。行为灵活性和认知灵活性这两个概念密切相关。由于大多数用于评估认知灵活性的行为学测试需要行为输出，大多数研究通过行为灵活性来反映认知灵活性。认知灵活性涉及两个核心部分：认知抑制和注意定势转移^[19]。认知抑制指的是抑制不想要优势反应的能力和抑制无关或干扰性信息的能力^[20]。注意定势转移则指的是“在进行的任务中，根据不断变化的要求，将注意力从一个刺激转移到另一个刺激”，在思维模式之间进行有效切换的能力^[21]。较好的认知灵活性与较高的认知抑制能力和注意定势转换能力相关^[17]。

       认知灵活性遵循从童年早期到青春期再到成年期及老年期的倒“U”形发展轨迹。虽然在正常衰老中可以观察认知灵活性的下降^[22]，但AD、PD和ALS等神经退行性疾病会加速认知灵活性下降，进而加速神经退行性疾病患者的认知损伤，具体表现为适应性维持和处理信息的能力下降，无法灵活调动认知控制系统以抑制无关刺激和在任务之间切换^[23]。

2 神经退行性疾病认知灵活性的行为学评估方法及特征

       神经退行性疾病患者认知灵活性的评估方法之一是神经心理学测试，它能对个体的认知灵活性进行量化评估，在国内外神经科学领域应用广泛，主要包括威斯康星卡片分类测试（Wisconsin Card Sorting Test, WCST）^[24]、视觉语言测试（The Visual Verbal Test, VVT）^[25]、连线测试（Trail Making Test, TMT）^[26]以及Stroop效应色词测试（Stroop Color Word Test, Stroop）^[27]等。

       多项荟萃分析^{[28, 29, 30]}表明，无论是PD患者还是ALS患者，与健康对照组相比，表现为WCST完成分类数显著减少而持续性错误数显著增加，受试者难以利用转换线索提供的信息来转换思维模式，而这种缺陷是由于注意定势转移障碍，从而导致认知不灵活。EVANS等^[25]采用VVT来探索ALS患者的认知灵活性变化发现，ALS患者和健康对照组在识别第二组特征的能力上存在差异，提示ALS患者的认知灵活性损伤主要表现为认知抑制和注意定势转移受损。与健康对照相比，AD患者TMT B评分^[31]，PD患者的TMT B评分及TMT B-A评分^[32]均显著下降，提示PD及AD患者认知灵活性中注意定势转移能力受损。HSIEH等^[33]发现，PD组在Stroop测试中完成字色矛盾命名任务的速度与健康对照组相比有所下降，提示PD患者在认知抑制能力方面存在缺陷。以上行为学测试初步探索了神经退行性疾病患者的认知灵活性减退的临床表现，尚未深入探索发现神经退行性疾病患者的认知灵活性减退的神经机制，且易受到评测者与被测者的主观因素影响从而表现出与实际认知灵活性水平不相符的测试结果。因此需要将行为学测试与多模态MRI相结合，更深入地探索神经退行性疾病患者认知灵活性减退的机制及生物标志物。

3 神经退行性疾病认知灵活性减退的多模态MRI特征

       多模态MRI是研究神经退行性疾病认知灵活性损伤神经机制的主要方法之一。T1WI可以评估患者的大脑灰质体积等指标从而反映大脑的萎缩程度。扩散张量成像能够无创地观察脑白质纤维的宏观及微观解剖结构，其指标一[平均扩散率（mean diffusivity, MD）]可以反映水分子在所有方向上的平均弥散程度，MD值的升高可能表明白质纤维的完整性受损，水分子的弥散阻力减小；指标二[各向异性分数（fractional anisotropy, FA）]是描述组织内水分子扩散方向性的指标，FA值的降低通常与白质纤维损伤、脱髓鞘等有关，这些病变破坏了白质纤维的正常结构，导致水分子弥散的方向性减少，在一定程度上量化白质微观结构的特性并反映脑白质纤维的走向。血氧水平依赖的功能MRI则通过计算脑区之间的功能连接从而反映不同脑区之间信息传递的连通性。而任务态MRI可以直接记录目标相关脑区的激活程度，相对静息态MRI特异性更高。

3.1 AD

       AD是最常见的神经退行性疾病，BIRDSILL等^[34]在大样本背景下评估白质高信号对AD患者认知灵活性的影响，观察到年龄的增长、较低的认知灵活性与白质高信号密切相关，且在控制年龄后，代表认知灵活性的因子评分与双侧上放射冠、双侧前放射冠和右侧扣带束的白质高信号独立相关，上放射冠和前放射是连接大脑皮层和皮质下结构的投射纤维，是大脑皮层与基底节、丘脑等皮质下结构之间信息传递的重要通道。扣带束则连接大脑的两个半球，并且参与默认模式网络和其他与认知控制相关的网络。在他们此前的一项基于体素的扩散张量成像研究中^[35]显示上放射冠FA降低与注意定势转移能力较差有关，这与此前其他研究相一致^[36]，进一步提示皮质下白质病变^[37]，如白质高信号、白质微观结构损伤在AD患者认知灵活性受损中发挥作用。目前针对AD患者认知灵活性减退的研究仅发现其可能与白质病变有关，缺乏对脑区神经活动及脑区之间结构与功能连接完整性的探索，未来需进一步探究。

3.2 PD

       PD是第二常见的神经退行性疾病，是由于黑质致密部多巴胺能神经元变性导致背侧纹状体多巴胺耗竭，进而引起运动迟缓、强直和震颤等运动症状^[38]。

       MONCHI等^[39]使用功能MRI对PD患者认知灵活性减退的神经机制进行了研究，结果显示，在执行注意定势转移任务过程中，PD患者接受负反馈时腹外侧前额叶和背侧纹状体的激活降低而背外侧前额叶激活增加。这一现象可能是由于PD患者背侧纹状体的黑质纹状体多巴胺缺乏引起基底神经节到大脑皮质的抑制性输出，而背外侧前额叶的激活增加，可能反映了不受黑质纹状体多巴胺缺陷影响的区域的代偿现象。在他们后续的研究^[40]中发现，PD患者腹外侧前额叶和背侧纹状体的神经活动显著低于健康对照，而海马的脑血流量显著增加，作者提出可能是海马激活代偿了PD患者纹状体和前额叶激活不足。背外侧和腹外侧前额叶同属于执行控制网络，提示PD患者的认知灵活性损伤可能与执行控制网络损伤有关。此外，ALZAID等^[41]首次揭示了PD患者白质结构和认知灵活性之间的相关性，连接额叶和顶叶皮质的上纵束，以及胼胝体和多个投射束（如放射冠）的MD增加，且与反映认知灵活性注意定势转移能力的TMT B-A呈显著正相关。KÜBLER等^[32]同样发现PD患者的白质广泛损伤，具体表现为双侧额中回、双侧额下回和左侧皮质纹状体上纵束的FA降低，较高的MD和较低的FA值表明在这些纤维方向上白质纤维完整性受损^[42]。上纵束是大脑重要的白质纤维束，连接额叶、顶叶与颞叶的皮质区域，为执行控制网络提供了结构基础，支持了执行控制网络的功能，如工作记忆、注意定势转移等。以上研究表明，PD患者认知灵活性损伤的基础可能是连接额叶和顶叶的上纵束完整性受损，进而引起执行控制网络的功能障碍，具体表现为WCST完成分类数减少而持续错误数显著增加，即注意定势转移能力障碍。

3.3 ALS

       ALS是一种以上下运动神经元损伤导致的进行性肌无力为特征的神经退行性疾病^[43]。EVANS等^[25]发现，在执行VVT任务时，ALS患者的注意定势转移能力存在缺陷，且这种缺陷与左侧岛叶区域的灰质体积显著下降、额叶白质包括下额枕束和钩状束的FA降低有关，因此，ALS患者左侧岛叶灰质萎缩及额叶白质FA降低可能反映了注意定势转移的细微变化。此外，WITIUK等^[44]为探索ALS患者认知灵活性中认知抑制能力损伤是否与背外侧前额功能障碍直接相关，采用功能MRI结合认知抑制任务发现ALS患者认知抑制损害的同时伴随着背外侧前额叶激活程度的显著降低。以上研究发现，ALS患者的认知灵活性损伤可能与左侧岛叶灰质萎缩、额叶白质FA降低及背外侧前额叶神经活动异常有关。岛叶与前扣带皮层共同构成扣带中-岛叶突显网络的主要节点，并且岛叶与默认模式网络也有连接，突显网络可能首先响应外部刺激或内部需求的变化，通过其调节作用，抑制默认模式网络的活动，同时激活执行控制网络，从而实现注意力的转移。而背外侧前额叶是执行控制网络的核心区域，参与多个高级认知任务，并在适应性认知控制中扮演了重要角色。综上所述，ALS患者的认知灵活性减退可能是由于岛叶萎缩引起突显网络调节障碍，进而引起其抑制默认模式网络能力下降，导致执行控制网络激活异常引起。未来需针对以上脑网络进行深度研究。

3.4 HD

       HD是一种遗传性、进行性神经退行性疾病^[45]。影响记忆、注意力和执行功能的认知障碍在HD早期出现，并在晚期变得突出。LANGLEY等^[46]基于静息态功能MRI对HD伴认知灵活性减退患者额纹状体回路功能连接的变化展开研究，结果表明，健康对照组中左腹侧纹状体和右腹外侧前额叶之间的功能连接与注意定势转移显著负相关。而HD患者左尾状核和左背外侧前额叶之间的功能连接与注意定势转移呈正相关。这一结果提示，HD患者静息态功能连接的增加可能代表维持任务表现的代偿活动，是HD早期认知灵活性减退阶段额纹状体回路功能连接代偿的证据。PADRON-RIVERA等^[47]同样基于静息态功能MRI对HD患者额纹状体回路功能连接的完整性及其与认知灵活性的关系进行探索，结果表明，HD患者腹侧纹状体和腹外侧前额叶之间的功能连接减弱，且它们之间功能连接的减弱与注意定势转移能力减退呈正相关。如前所述，背外侧和腹外侧前额叶同属于执行控制网络，以上研究表明，纹状体通过其与前额叶的连接，对执行控制网络进行调节，因此我们认为HD认知灵活性减退可能的机制是纹状体与前额叶之间连接受损进而引起执行控制网络的调节能力下降。然而，针对HD患者认知灵活性减退的机制研究目前仅局限于先验假设：额纹状体回路内，未考虑到其他认知灵活性相关的更广泛的脑网络，无法全面阐明HD患者认知灵活性损伤的机制，后续的研究应在此基础上更加全面地探索HD患者认知灵活性减退的机制，为探索HD患者认知灵活性减退的干预靶点提供更强有力的证据。

4 总结与展望

       本文综述了神经退行性疾病认知灵活性减退的行为学及多模态MRI特征。行为学主要表现为注意定势转移能力和认知抑制能力受损，患者无法灵活调动认知控制系统以抑制无关刺激和在任务之间切换。但每一种行为学测试有不同的标准评估认知灵活性，如部分研究提及，WCST持续应答数>27提示认知灵活性减退，或TMT B/A>3^[48]提示认知灵活性减退。目前针对认知灵活性减退研究多为影像结果与行为学测试进行相关性分析，并无公认的认知灵活性减退标准。究其原因，认知灵活性是多方面、多维度的，而目前多种行为学测试均无法综合评估并量化多方面、多维度的认知灵活性，而这尚有待进一步研究。

       多模态MRI表现涉及脑区众多，主要表现为部分脑区的白质纤维完整性和（或）神经活动受损，虽涉及脑区不同，但综合分析后发现，神经退行性疾病的认知灵活性改变主要与三大脑网络受损密切相关：执行控制网络、默认模式网络及突显网络。执行控制网络的核心节点：背外前额叶在认知灵活性任务中，如任务转换或规则切换时，显示出激活增强的状态；默认模式网络部分区域在认知灵活性任务中可能参与抑制与当前任务无关的信息，从而促进任务间的顺利切换；突显网络则在检测到重要刺激时促进注意力的转移和行为的适应，负责切换默认模式网络和执行控制网络之间信息，而腹外侧前额叶在这一过程中起到关键作用^[49]。这些网络的相互作用支持了人类在面对不断变化的环境和任务需求时的灵活性和适应性行为^[50]，当突显网络受损时，其调节能力减弱，导致对默认模式网络的抑制能力下降，进而影响执行控制网络的激活，表现为神经退行性疾病患者认知灵活性的减退。因此，执行控制网络、默认模式网络及突显网络三大脑网络受损可能是神经退行性疾病认知灵活性减退的神经影像标志物，这一发现对于从影像学的角度解释临床表现，指导临床治疗方向有重要意义，有助于开发针对性的干预措施，以改善患者的认知灵活性和生活质量。

       然而目前针对神经退行性疾病认知灵活性的研究仍存在缺乏行为学测试认知灵活性减退的公认标准、样本量不足、缺乏随访等局限性，后续期望相关研究能针对不同疾病人群的认知灵活性减退特征，开发认知灵活性减退的“金标准”，在目前研究的基础之上扩大样本量并进行随访，探索更具说服力的证据，为临床评估神经退行性疾病患者认知灵活性减退提供理论基础和客观指标。