0 引言

       重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）作为一种严重的精神障碍类疾病，不仅会导致很高的自残率以及自杀风险，也对患者及社会造成了极大负担^[1]。据统计全球约有1.6亿重度抑郁患者^[2]，而我国成人MDD患病率约3.6%，且患病率逐年上升^[3]。因此，对于MDD的早期诊断、干预以及治疗药物的研究至关重要。近年来，精神影像学对于MDD的研究越发深入，尤其是在大脑网络连接方面，其中包括结构连接、功能连接和有效连接（effective connectivity, EC）等研究方法。结构连接主要基于弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），而功能连接和EC主要基于血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）的功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI），其原理是脑区活动时局部血液动力学会发生变化，依据此变化可以分析出神经的活动信息，具有时间和空间分辨率较高等优点。

       虽然结构连接和功能连接在研究中都有重要作用，但它们都是非方向性连通性分析方法，均不能准确指示脑区信息传递的方向，而信息流的方向是研究探索大脑活动和认知方式的重要因素。为了更准确地描述功能性大脑模块之间的因果作用关系和信息流动过程，深入理解精神类疾病的神经生理学机制，学者们提出了EC。目前，诸多研究发现MDD患者大脑EC存在异常改变^{[4, 5]}，但许多研究存在方法学差异大、结果难以复制、异常解释存在争议等问题^{[6, 7, 8]}，对MDD患者大脑EC的全面理解仍然有限，缺乏客观的生物标志物，并且缺乏相关领域的综述性文章。为填补空白及对相关问题进行梳理，本文重点阐述了基于磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）技术的EC在MDD患者不同脑网络和重要脑区节点之间的研究进展，同时对目前常用的EC分析方法进行了总结与比较，并且对接受临床干预后EC的改变进行了归纳总结，旨在深入研究MDD的病理机制，为临床在MDD诊疗策略方面提供技术支持，对于推动MDD领域的EC研究有重要的创新性及必要性。

1 脑网络EC分析方法

       EC成像信息的获取方法包括脑电图、脑磁图，以及MRI，本文所介绍方法主要是基于MRI技术，其分析主要依赖于相关分析模型，应用较多的主要有动态因果模型（dynamic causal modeling, DCM）、格兰因果分析（granger causality analysis, GCA）模型和结构方程模型（structural equation modeling, SEM）。其中SEM在神经影像瞬时连接相关性分析方面显示出强大的优势，而其先验假设的正确性是整个研究的关键。SEM主要应用于任务态fMRI数据的EC分析。但遗憾的是通过矩阵信息建立的连接与实际的生物学约束有时并不完全统一^[9]，这使得SEM在实际的脑生理分析和精神类疾病的研究中受到很多限制。而GCA是一种从时间序列数据中识别定向功能交互作用的强大方法。与其他两组方法不同的是，GCA是基于数据驱动的分析方法，而且具有建模相对简单、计算复杂程度低等优点，能够实现在全脑区域的建模分析^[10]。应用最广泛的DCM是利用非线性动态分析结合神经动力学和血液动力学确定EC的分析方法，于2003年由FRISTON等^[11]提出。DCM是一个主要针对任务态fMRI数据的EC分析模型，结合外来的信息输入可以定性且定量地探究脑区间信息传递过程，而且WANG等^[12]研究表明DCM专注于强连接时显示出很高的可靠性。随着相关研究的深入，也衍生出多种改进模型以弥补相关缺陷。2014年，FRISTON等^[13]提出频谱动态因果模型（spectral dynamic causal modeling, spDCM），该模型将脑区内在的波动引入DCM中，并使用确定性模型来生成信号的互谱密度，同时一些任务相关的干扰会被排除，从而在计算速度和结果稳定性方面有显著提升。

       综上所述，EC分析在目前研究中具有较高的可靠性与可信度，并且有研究证实用于模拟EC的统计方法适用于普遍群体^[14]，相比较而言，DCM分析方法具有更高的可解释性和更广泛的适用性，因此被广泛用来研究fMRI数据的EC变化。但值得注意的是，要得到更为可靠的研究结果，应对不同有效时长选取合适的约束范围，未来的研究应该在参数变量的优化及准确性上进一步提高。

2 脑网络EC在MDD中的研究进展

2.1 大规模脑网络相关EC改变

       目前已有研究表明MDD患者存在大规模脑网络EC异常，其中又以默认模式网络（default mode network, DMN）、显著性网络（salience network, SN）和中央执行网络（central executive network, CEN）的研究最为广泛，并且因其之间动态跨网络交互显著，有学者将其总结为“三重网络模型”，该模型是基于静息态功能连接的理论模型，被认为是研究精神类疾病通用的统一框架^[15]。LI等^[16]对三重网络的频率特异性EC模式进行了表征，研究结果显示，通过EC特征区分MDD与对照组的准确度达到了89.97%，敏感度、特异度分别为92.63%和87.32%，与健康对照组相比，CEN到SN的EC增加，MDD患者CEN内的EC增强，SN到DMN的EC降低，这些发现与DEMASTER等^[17]之前的研究结果一致。可能的原因是CEN内的EC增强与高级认知过程中断的补偿机制有关，SN到DMN的EC降低则表明MDD患者内部情绪调节能力可能受损，此外，在对MDD治疗前静息状态有效连接（resting-state effective connectivity, rsEC）的研究中还发现DMN前部到后部的rsEC增加，在一定程度上说明了MDD前部比后部占优势。WILLINGER等^[5]在一项对青少年MDD的研究中发现DMN受到SN的抑制减弱，试验还观测到内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, MPFC）和前扣带皮层（anterior cingulate cortex, ACC）在MDD表现出自我抑制力减弱，研究结果表明ACC的自我连接（AUC=0.73）是诊断MDD的重要预测因素，合理的解释是MDD患者精确度的受损，并且使它们更容易受到外部影响。值得注意的是MPFC和ACC都是前DMN的关键节点。同样地，COSÍO-GUIRADO等^[18]在对老年抑郁患者基于SEM的动态EC的研究中也发现了DMN类似的改变，并基于试验结果实现了MDD与健康人群的分类。在大尺度DCM的研究中，LI等^[19]也报道了DMN内以及DMN和SN之间的兴奋性连接减少。

       综上可以表明，EC在揭示MDD患者的大规模脑网络异常方面发挥了十分重要的作用，其中DMN、SN和CEN内部和之间的EC改变是MDD的核心特征，在未来EC有潜力成为诊断MDD的神经影像学标志物，但目前大多研究的样本量较少且均为横断面研究，在未来，大规模脑网络改变的确切性质和机制需要更大样本量的研究以及纵向研究来探索症状变化与连接性变化的关系。

2.2 重要脑区节点相关EC异常

2.2.1 脑岛相关EC异常

       脑岛是SN的核心节点，与皮层及皮层下区域网络广泛相连，在感觉、情绪、动机、认知等功能方面起重要作用，KENNIS等^[20]在一项荟萃分析中指出脑岛与MDD的发展显著相关。钟雪等^[21]在对MDD社会心理应激任务下的研究中发现伴儿童期创伤经历的MDD组岛叶到腹内侧前额叶皮质（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）抑制作用减弱，同时发现了楔前叶到背外侧前额叶皮质（dorsolateral prefrontal cortex, dlPFC）EC减弱，这提示了岛叶在信息加工与资源转换中的关键性，反映了MDD患者在应激状态下对负反馈信息的过度关注。为了进一步研究脑岛亚区与MDD的相关性，KANDILAROVA等^[22]在一项基于spDCM的研究中发现，患者不仅从前岛到额中回的EC强度显著降低，而且杏仁核和前岛之间的连接也显著减少。相比之下，在对MDD自杀未遂患者的一项研究中发现：相较于健康对照组，MDD患者dlPFC到脑岛的EC产生了钝化改变，这项特征可能与MDD患者难以控制负面情绪，并产生持续的痛苦以至于产生自杀意念与行为关系密切^[23]。尽管已有许多研究指出MDD患者相关脑岛的EC减弱，但最近DEMASTER等^[17]的研究指出，在未使用药物的MDD患者中，CEN到右侧脑岛的EC强度增加，这可能反映了CEN试图对DMN的核心节点进行控制，可能属于一种反馈调节，这也从一定程度上反映出了对于脑区间EC连接与功能解释的困难性与复杂性，为未来的研究提出了新的挑战，未来需要分类更细、样本量更大的研究进行综合比较研究。

       这些研究反映出脑岛在MDD患者脑网络EC中的异常变化，揭示了脑岛在认知资源转换过程中的重要性，尽管在不同的研究中存在一定的争议性，但这些研究为理解脑岛在MDD患者脑网络EC改变提供了更多的认识和角度。未来的研究应该进一步研究脑岛在MDD患者的注意力、决策制定、情绪调节等特定方面的神经调节机制以及注意在对患者进行精细分类后进行研究。

2.2.2 杏仁核相关EC异常

       作为边缘系统的重要结构，杏仁核在认知、情绪、记忆等方面有重要作用^[24]，并且已有研究表明MDD患者的杏仁核存在结构、功能等诸多异常改变^[25]。情绪刺激的处理方式变化是MDD的特点之一，这与面部处理网络以及杏仁核的功能关系密切，JAMIESON等^[26]在一项系统性综述中指出MDD患者在处理消极表情过程中dlPFC到杏仁核的EC减少，而在处理快乐的面部表情时，从vmPFC到杏仁核的抑制连接增加，这与BERBOTH等^[27]在一项Meta分析中的发现一致。同样，SACU等^[28]也在一项基于spDCM的研究中发现MDD患者在人脸识别加工过程中左dlPFC到左杏仁核的EC下降，其中连接参数概率>95%（后验概率>0.95），这些结果提示了抑郁状态改变了人脸加工过程中高级视觉区域自上而下的控制。在一项随机对照试验中发现：从dlPFC到杏仁核的兴奋性EC减少是处理悲伤表情的特征，而在恐惧表达的过程中则是vmPFC到杏仁核的抑制性EC减少，这项研究表明了杏仁核和前额叶皮质之间的作用在青少年MDD患者面部加工网络改变中十分关键^[29]。为了进一步研究杏仁核亚区在面部处理系统中的作用机制，SHENG等^[30]在研究中发现，与对照组相比，MDD患者右侧杏仁核到双侧dlPFC、右侧梭状回面部区域和左侧杏仁核的EC增加，结果阐明了右侧杏仁核在面部处理系统中有更大的参与。同样，XIAO等^[31]在对MDD患者基础EC连接研究时也发现右侧杏仁核亚区的异常EC通路。这些研究提示右侧杏仁核相关EC改变在MDD患者中具有更重要的影响。

       杏仁核的反馈被认为在视觉信息编码的优化中发挥重要作用，而这些研究指出了在不同感情面孔识别处理过程中杏仁核相关EC的改变，揭示了MDD患者理情绪面部表情时所涉及的EC机制。目前对杏仁核的研究涉及的个体差异研究较少，并且精细化研究不足。未来的研究应该更深入地涉及扩展面孔处理网络，探究个体的情绪调节能力差异与杏仁核EC强度的相关性，以及利用7.0 T等更高场强的MRI技术对双侧杏仁核亚区展开更为精细的EC相关研究。

2.2.3 其他脑网络及脑区相关EC异常

       除了三重网络、脑岛、杏仁核等相关EC的改变，越来越多的研究也发现在MDD患者中存在感觉运动网络、海马以及小脑等相关区域的改变^[32]。一项包含了839名MDD患者和788名健康对照的MDD脑影像大数据联盟的证据显示^[33]：复发性MDD小脑网络的EC减少，额顶叶网络的EC增加，而首发MDD则表现出从感觉运动网络到额顶叶网络的EC增加，可以看出首发和复发的MDD患者在脑网络改变上存在差异，这可能与复发患者病情严重程度、去人格化相关，未来的研究需要进一步探索MDD病情长短与脑网络EC改变的相关性。DAI等^[8]的研究结果则表明MDD患者小脑-新皮质和小脑-基底节回路的EC被破坏。以上两项研究都表明MDD与小脑EC改变密切相关，这可能与情绪障碍及认知缺陷有关。此外，RAY等^[34]的研究指出MDD患者感觉运动相关EC改变相对于健康组有显著差异，这可能是一种补偿机制，用于应对患者的精神运动迟缓和感官障碍，值得注意的是，在建模数据拟合中，解释方差大多数大于80%，以及在后续数据集中也复现了该研究结果，说明具有较高的可靠性，所以这可能是MDD严重程度和治疗反应的一个有前景的和可量化的候选标记。在一项大样本分析中，ROLLS等^[35]使用数据驱动的方法发现与奖赏和主观快感有关的内侧眶额皮质（orbitofrontal cortex, OFC）与颞叶区域的EC减少；与非奖赏有关的外侧OFC与语言相关区域的EC减少，海马与颞叶区域之间的EC增加。值得注意的是该研究使用已知的解剖连通性来提供约束，使得结果更加有说服力。同样是对OFC的研究，一项基于7.0 T MRI的研究发现女性MDD患者的OFC、海马旁回和初级视觉皮层区域之间EC的中断，这可能与负性情绪处理的调节受损密切相关^[36]，更高场强的扫描设备意味着更高的可靠性，不过该研究是基于女性MDD患者，在一定程度上进行了实验人群的精细化，但也意味着可能无法推广到所有人群。

       总而言之，虽然大规模脑网络尤其是三重网络的研究是当下研究的热点，但MDD的EC改变与多个脑区及网络都有相关，这进一步证明了MDD患者脑网络EC异常的复杂性和广泛性。目前的研究大多局限于热点研究网络及脑区，并且样本量小，很少对患者进行精细的分类。未来的研究应该考虑多采用基于数据驱动的方法来研究其他的脑区，以及跨诊断的构建，并探索MDD不同亚型之间的联系，从而更全面且精准地理解MDD相关神经影像机制的异常、寻找MDD的治疗靶点。

3 MDD临床治疗与相关EC改变

       目前，针对MDD患者的治疗方式主要分为药物治疗和非药物治疗两种，前者为一线治疗方案，但仍有30%的MDD患者对于常规药物治疗不敏感，症状无明显改善，称为难治性抑郁症（treatment resistant depression, TRD）^[37]。针对TRD，往往多采用非药物治疗手段，包括行为认知疗法（cognitive behavioral therapy, CBT）、电抽搐治疗（electraconvulsive therapy, ECT）、重复经颅磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation, rTMS）、深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）等治疗方法。已有许多研究表明，治疗前后MDD患者大脑结构、功能会发生改变，这可能与MDD神经机制、治疗效果评估有关，并有可能成为新的治疗靶点^[38]。

3.1 药物治疗对MDD脑网络EC的影响

       抗抑郁药物被认为是MDD的一线治疗策略，有半数以上的MDD患者可以从抗抑郁治疗中受益^[39]。越来越多的fMRI神经成像研究表明，抗抑郁药物会影响大脑结构及功能，而且效果因个人而异^[40]。选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（selective serotonin reuptake inhibitor, SSRI）在临床中应用广泛，对其神经治疗机制已有大量研究，WILLINGER等^[5]发现对于青少年MDD，SSRI会使患者的ACC、SN自我抑制EC减少以及DMN自我抑制EC增加，这提示SSRI可能是通过调节网络平衡来改善抑郁症状，ACC可能是情绪改善效果的关键靶点，这与ALEXANDER等^[41]在使用艾司氯胺酮研究中的观点一致，这提示不同的抗抑郁药可能有着相同的EC靶点，未来可以深入研究不同药物治疗反应与定向EC的关系。在另一项SSRI相关研究中，WANG等^[12]在对MDD患者EC网络的研究中发现，治疗过程中MDD患者的异常EC趋于正常化，这与CUI等^[42]的研究结果类似，CUI等的随访结果显示在对12周治疗后MDD患者与健康对照组的EC差异无统计学意义（P>0.05），这些研究结果都支持正常化假说。在另一项对青年MDD患者的研究中发现，治疗后抑郁缓解与vmPFC至杏仁核的EC相关，这提示了负责负面情绪调节的回路与MDD治疗的反应性有关^[43]，在未来可能用于判断药物的治疗疗效。

       综上所述，药物治疗前后MDD患者的大脑EC有显著变化，这在一定程度上可以作为病情疗效评估的指标之一。然而目前大部分研究基于应用多种抗抑郁药物的患者，所以未来的研究还需要控制治疗药物的异质性。其次，虽然部分研究中选择了同一种类型的药物来减少药物种类的异质性，但不同患者可能使用了不同的药物剂量，这可能影响治疗效果和神经影像学测量的结果。大部分研究没有包括对参与者进行长期跟踪的数据，因此无法评估治疗效果的持久性或潜在的复发情况。未来应该开展更大样本量且变量控制严格的研究，从而准确揭示神经治疗机制和预测性生物标志物。

3.2 非药物治疗

3.2.1 rTMS对MDD脑网络EC的影响

       rTMS已成为治疗TRD的常用方法，能够取得较好的疗效^[44]。目前，rTMS治疗常用的刺激靶点为dlPFC，大部分研究都是围绕此靶点展开的，例如HADAS等^[45]在对膝上扣带皮层的研究中发现左侧dlPFC到膝上扣带皮层EC可以预测治疗的反应性。另一项在对27名TRD患者的研究中，IWABUCHI等^[46]发现，基线时额-岛EC与SN的EC呈显著正相关，其相互作用可以预测TRD患者对rTMS的早期反应（1个月），提示这些网络节点可能是开发rTMS反应生物标记物的关键区域，但值得注意的是与持续反应（3个月）无相关性，这表明rTMS治疗反应的持久性是由不同于影响初始反应的因素介导的。在另一项随机双盲实验中，HAN等^[47]发现rTMS治疗后，MDD患者的dlPFC、海马和OFC的EC显著增加，这提示眶额-海马通路在rTMS治疗后的抑郁缓解中可能起关键作用。

       研究rTMS对EC改变的影响有助于理解不同治疗方式对MDD患者神经生物机制的改变。但由于患者数量相对较少，所以大部分研究的样本量有限，并且在MDD治疗研究中，患者通常同时接受药物治疗，这可能影响对rTMS效果的评估。未来的研究应考虑药物与rTMS的交互作用，或在没有药物治疗的条件下进行。其次，rTMS的治疗参数（如刺激频率、强度和持续时间）可能影响治疗效果及EC变化，未来的研究应探索不同患病程度MDD患者的最佳的治疗参数，以实现个体化治疗。

3.2.2 ECT对MDD脑网络EC的影响

       对伴有精神病性症状的患者，常采用ECT，可快速缓解症状，有效率约为60%，并且已有许多研究表明ECT对脑内多个结构和网络会产生影响^{[48, 49]}。TEN DOESSCHATE等^[50]在一项对189名MDD患者和59名健康对照的研究中发现，ECT治疗效果分别与后扣带皮层到左岛EC的减少以及后扣带皮层到右岛EC的增加有关，这提示ECT的作用机制可能与情绪网络和认知网络的相互影响有关。WANG等^[51]的研究发现，ECT治疗后患者左侧梭状回面孔区到杏仁核的EC增强，研究结果表明ECT可能促进杏仁核的神经发生，并选择性地增强左侧梭状回面孔区到杏仁核的EC来改善负面情绪或社会记忆处理，从而减轻抑郁症状。除此之外，小脑在情绪调节和认知处理中也起重要作用，WEI等^[52]在研究中发现ECT治疗后左侧小脑到左侧膝下扣带皮层（subgenual anterior cingulate cortex, sgACC）的EC增加，并且与言语流畅性测试呈正相关，这表明ECT可能通过该条通路改善患者的认知障碍。

       EC的改变揭示了ECT治疗可能的神经网络机制，通过这些研究可以发现其对后扣带皮层、梭状回、小脑等脑区的EC均有显著影响。不过目前对ECT治疗的频率、强度、次数、电极放置位置等参数没有统一的标准，这可能影响MDD患者EC的改变情况，未来的研究应该对比不同治疗参数对EC改变的影响，以寻找最佳的治疗靶点及更优的治疗方案。

3.2.3 DBS对MDD脑网络EC的影响

       DBS是一种侵入性的方法，一直作为TRD最后的治疗手段^[44]。AMIRI等^[53]在一项基于spDCM的研究结果中表明，在治疗难TRD患者过程中，DBS靶点之间EC受损是性别依赖的，并且是半球侧化的。值得注意的是，该研究没有明确地对左右半球之间的EC进行建模，而且样本量相对较小，在未来需要更大样本量的研究来进一步证实。越来越多的证据表明有效DBS的部位往往与有效rTMS的部位相关，并且有研究证明rTMS与DBS的作用机制相似，BURKE等^[54]在一项荟萃分析中指出rTMS和DBS治疗MDD的靶点分别与左侧dlPFC和sgACC重叠，这提示在未来的研究中可以rTMS的治疗有效靶点为基础，在此之上进行DBS的临床脑功能研究。

       目前有关TRD患者DBS治疗的EC研究较少，这与神经外科手术带来的风险以及符合条件的患者数量少有很大关系。未来的研究中应该扩大样本量并且考虑到双侧大脑半球之间的EC，促进对半球间相互作用的理解。

       总而言之，这些研究揭示了非药物治疗对TRD大脑生理机制的改变。未来可进一步扩大样本量，比较不同定位方法的抗抑郁疗效。另外根据MDD亚型、伴随症状等临床特征以及神经束造影、结构成像、EC等影像特征计算个体化靶点可能成为未来研究的重点方向。

4 小结与展望

       EC的发展为进一步研究更深层次脑网络连接机制提供了可能，通过对MDD患者大规模脑网络、大脑皮层、脑内节点的EC进行研究，可以更好地了解大脑信息处理和认知过程的机制特点，以及神经系统疾病的发生机制，从而为疾病的治疗和管理提供更有效的方法和策略。过去大部分研究的样本量较小，未来还需要更多的大规模随机试验来揭示与MDD相关的内在EC异常以及抗抑郁药、非药物治疗诱导MDD缓解的机制。值得注意的是，机器学习技术与EC结合已被应用于开发分类模型以及治疗反应的预测模型，在未来可以协助临床医生判断单个患者治疗的可行性，从客观角度评价治疗效果，合理调整治疗方案。此外，MRI、脑电图、脑磁图等研究方法各有优劣，如何将其有效结合，进行优势互补，从而建立多模态融合模型来指导个体化治疗、改善患者的预后将有十分广阔的前景。总而言之，目前对于MDD的EC研究仍然存在许多挑战，如何准确地认识EC的变化模式以及它们与不同神经系统功能之间的关系至关重要。未来应该通过更多的纵向、精确设计的研究来揭示神经系统之间的联系，深入研究MDD大脑EC改变的机制，并将其有效应用于临床，推动MDD研究的进一步发展。