0 引言

       中风病主要由两种因素诱发：缺血性因素和出血性因素，其中，缺血性中风（ischemic stroke, IS）最为常见，约占中风病的88%，当血栓堵塞或阻塞动脉并中断或减少脑组织的血液供应时，就会发生IS，具有高发病率、残疾率和死亡率，给社会以及医疗保健成本带来了巨大的经济负担^{[1, 2, 3]}。目前，西医采用早期溶栓方式治疗IS，虽具有即时疗效，但对中风患者的恢复阶段效果并不显著^[4]，针刺作为传统中医治疗方式之一，相较于西医治疗具有疗效好、安全性高、无副作用、治疗成本较低等优势^[5]，在治疗IS方面已展现良好的疗效以及巨大的潜力，被世界卫生组织列为治疗和改善IS的替代和补充策略^[6]。相关研究证明^[7]，针刺具有抗细胞凋亡、调节脑血流量、促进中枢神经系统（central nervous system, CNS）的神经发生和细胞增殖、调节神经化学物质等作用，现今，医学界发现，IS后，局灶性病变可导致结构完整的脑区发生广泛的功能改变，脑区之间出现大规模相互作用^[8]，因此，要想提高临床针刺治疗IS的有效性和精准度，深入研究其中枢治疗机制显得尤为重要。功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是一种根据血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）效应而成像的新方法，主要反映神经元兴奋后局部氧耗与血流增幅的变化情况，其能展示脑代谢的区域性、时间变化，具备无创性、低成本、分辨率高等优势，可动态反应功能及代谢变化，已广泛应用于认知神经科学、心理学、精神病学等领域的研究中^{[9, 10]}。近年来，此技术通过不同色彩标示直接、实时、动态显示功能连接网络（functional connectivity network, FCN）来研究大脑功能^[11]，进一步证明针刺治疗机制与功能连通网络密切相关^[12]。fMRI技术能清晰反映针刺治疗IS后受试者脑部功能的变化，提供客观中枢证据，但此技术价格较昂贵、声音较为嘈杂、使用方法较为困难、时间成本较高、患者配合度较低，使得以fMRI技术探究针刺治疗IS中枢机制的临床研究仍然较少，未来仍需继续加强对不同fMRI技术特点与优势的认识，多元化结合针刺治疗与fMRI技术。本文通过述评fMRI技术在临床研究针刺治疗IS方面的新动态，为临床医生提供客观性证据，提升临床治疗效率以及研究结果的精准度，以增强针刺治疗IS的科学性。

1 fMRI用于研究针刺治疗IS中枢机制的技术原理

       多模态fMRI已广泛应用于研究针刺治疗IS的中枢机制中，其中以BOLD-fMRI、扩张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）最为常见^[13]。

1.1 BOLD-fMRI

       BOLD-fMRI是最广泛的fMRI方法，其是一种能联合脑血流（cerebral blood flow, CBF）和新陈代谢进而间接测量神经活动的功能性神经成像方法，BOLD反应的增加和减少通常用于反映兴奋或抑制性神经活动的增加和减少（失活）情况，以此观察血流动力学反应，其相较于其他fMRI技术能更好地表示层流能量消耗和神经活动^{[14, 15]}，BOLD-fMRI技术已迅速成为神经科学研究的重要方法^[16]。BOLD-fMRI包括静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）技术以及任务态fMRI（time series fMRI, ts-fMRI）技术^[13]，其中，rs-fMRI能在无须刺激或任务的情况下反映静息状态下的大脑活动^[17]，主要通过研究脑区域的相关指标[如用功能连接（functional connectivity, FC）探索脑功能网络、使用低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）探索脑神经元活动、区域一致性（regional homogeneity, ReHo）反映脑区功能]可视化反映刺激穴位的生理机制、针刺起效机制及评估疗效、诊断显性疾病等，易于获取信号，患者覆盖面更广。ts-fMRI用于探索脑功能激活，而rs-fMRI使用FC方法探索脑功能网络，并使用ALFF探索脑神经元活动，反映大脑的动态活动^{[18, 19]}，但是，相较rs-fMRI，ts-fMRI需要在患者能够配合的情况下进行，其使用难度较高，信号获取较难，患者覆盖面较为局限。

1.2 DTI

       DTI是一种提供有关组织中水扩散的主要方向和程度的信息，其衍生的指标[如平均扩散率（mean diffusivity, MD）、分数各向异性（fractional anisotropy, FA）]能反映脑区白质微观结构完整性^{[20, 21, 22]}。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging，DKI）是DTI的扩展，其衍生的指标[径向峰度（radial kurtosis, RK）、轴向峰度（axial kurtosis, AK）、平均峰度（mean kurtosis, MK）、峰度分数各向异性（kurtosis fractional anisotropy, KFA）]具有量化水扩散的非高斯性进而提供更完整的组织结构表征^[22]。扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）技术和灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）技术也是用于测量脑组织中的水扩散的影像技术，DWI能反映活动病灶的特异性，对IS具有更高的敏感度和准确性，特别是急性期^[23]，而PWI则常用于检测IS的半影组织（有梗死风险的严重灌注组织）^[24]。

2 fMRI用于研究针刺治疗IS的中枢机制

2.1 fMRI用于研究穴位特异性的中枢机制

       穴位特异性被认为是针刺实践中的核心科学问题^[25]，研究表明^{[26, 27, 28]}，针刺经络和穴位可以诱导功能性大脑区域的激活和抑制，IS患者的穴位刺激可显著激活更多大脑区域，功能网络之间有更强、更有效连接。rs-fMRI常用于针刺相关穴位治疗IS的研究中，在静息状态下，FC能通过反映不同脑区的血流动力学信号与时间的相关性以表现大脑的可塑性变化，可视化地反映针刺穴位的生理机制，陆梦馨等^[29]针刺IS患者阳陵泉后发现通过抑制患者腹侧运动前区、背侧运动前区与初级运动皮层之间异常FC，加强双侧大脑间连通性，以健侧去弥补病侧的受损运动功能，加强双侧大脑间连通性，为针刺恢复与重塑中风后偏瘫的脑功能提供了客观性证据。目前，颞三针在我国被广泛用于治疗脑卒中后运动障碍（post stroke disorders, PSD）和感觉功能障碍中，rs-fMRI能反映颞三针治疗IS患者后大脑皮层的内在功能模式和自发活动，是研究针刺穴位治疗IS机制的重要成像技术。而既往研究证实，PSD患者的运动障碍与感觉运动皮层的FC异常密切相关，ZHAO等^[30]基于头皮-皮层对应理论，以及颞三针在颞耳区域产生的生物电效应能影响大脑皮层功能理论，运用rs-fMRI技术并以FC指标作为次要结局观察颞三针治疗IS患者的脑区变化情况，发现穴位特异性突出的脑区在中央前回和中央后回（感觉区和运动区），主要负责四肢的感觉功能和运动功能，进一步证实了IS后的运动功能恢复与感觉运动皮层息息相关。fMRI能实时测量全脑活动，能更客观诠释针刺调节IS后偏瘫患者静息态网络的有效连接；WANG等^[31]将IS患者分为假穴治疗组、真穴治疗组，真穴治疗组患者的背侧注意力网络（dorsal attention network, DAN）和右额顶叶网络（right frontoparietal network, RFPN）之间的FC值较假穴治疗组有所增加，为针刺可以增强运动功能提供中枢性证据，进一步证实针刺能促进大脑功能的分离和整合的平衡，而针刺真穴能对调节大脑的动态功能有更积极的影响。

       fMRI技术作为能突破“黑箱”限制的现代科学技术，能可视化地证实针刺治疗IS的穴位特异性中枢机制，为特异性穴位治疗IS提供客观性证据，进一步提升针刺穴位刺激相关脑区的精准度，提高临床治疗效率。

2.2 fMRI用于研究针刺得气的中枢机制

       得气是医师和受试者对针刺疗效的主观评价指标之一，针刺得气可以通过调节局部和邻近穴位、大脑中枢和靶器官的相互作用达到最佳疗效^[32]，包括各种感觉的组合，如沉重、麻木、酸痛和膨胀等，在临床实践中，感觉-辨别和情感-社会接触方面对针刺治疗的治疗效果都起着重要作用，而获得适当的得气感觉似乎是针刺治疗后达到效果的重要基础^[33]。fMRI技术可量化大脑神经元状态，客观反映大脑功能活动状态，其能反映出针刺治疗IS患者得气期间的存在和不存在大脑区域情况及脑功能差异。LI等^[34]分别对IS患者采用得气和未得气的针灸治疗，与未得气IS患者相比，得气IS患者的小脑右边缘叶以及前叶被明显激活，表明针刺得气的治疗效果是基于大脑功能的变化，小脑的激活可能是针刺治疗IS的中枢机制之一。fMRI技术可诠释针刺得气治疗IS的中枢机制，为临床强调将针刺得气作为提升治疗IS效率的关键因素提供了影像学证据，未来应更加关注患者的得气感受，对未来研究针刺治疗IS机制提供更细致的研究方向，促进治疗全面化、精准化。

3 fMRI用于研究针刺治疗IS后遗症的中枢机制

       针灸能疏通经络、刺激穴位、调和气血阴阳以及脏腑功能，其能提升机体抵抗疾病的能力，恢复非病理生理状态，在治疗脑卒中方面已有数千年的历史，疗效显著^[35]。大量临床以及实验证明针刺治疗IS后能改变受损大脑区域的神经网络和功能，特别是IS后的运动障碍、认知障碍、躯体感觉障碍及失语症等后遗症，具有重要的临床价值。

3.1 fMRI用于研究针刺治疗IS后运动障碍的中枢机制

       运动障碍是中风后常见的后遗症之一，其发生率约占脑卒中的1%~4%，通常可分为运动过度（震颤、肌阵挛、肌张力障碍、偏侧偏瘫症、扑翼样震颤、静坐不能、抽搐）和运动减退（软瘫等）两种，而卒中相关的不自主运动又可分为短暂性（常在急性期，如偏侧偏瘫症、发作性阵发性运动障碍等）和持续性（如肌张力障碍等）^{[36, 37]}。越来越多证据表明，IS后运动障碍可累及运动回路任何节段，包括皮质（初级运动、辅助运动和运动前皮质）、皮质下（基底神经节、丘脑、内囊、间脑和中脑）和小脑回路（皮质-小脑-皮质、齿状-红核-丘脑通路和齿状-红核-橄榄核通路）^{[38, 39]}。针灸作为治疗IS后运动障碍的辅助手段，对提高患者的运动功能和生活质量有很大贡献。rs-fMRI技术获得的低频波动分数振幅（fractional amplitude of low frequency fluctuations, fALFF）值和静息态BOLD信号的ReHo值能分别用于映射脑区自发神经元活动和局部FC情况^[40]，ZHAN等^[41]以此发现头皮针灸联合康复治疗相较于单纯康复治疗，IS患者的中央前回、额上回、顶叶、小脑和前脑区域的fALFF值明显升高，并发现Fugl-Meyer Assessment（FMA）评分与同侧中央前回fALFF值具有最强的相关性，进一步证实同侧中央前回和中央后回的fALFF值可能是预测IS后运动障碍的潜在临床指标。DTI衍生出的测量值FA能描述由IS引起的大脑白质区变化^[42]，能反映患者的肌力恢复状况，FA值越高，则代表患者肌力恢复越好，而皮质脊髓束（corticospinal tract, CST）作为白质纤维中最重要的运动功能通路，其损害后会明显出现运动障碍^[43]。邝清^[44]通过DTI观察针刺IS患者穴位后发现，患者内囊区CST的FA值有所升高，进一步证实修复CST可能是针刺改善运动功能的中枢机制之一。ReHo值作为rs-fMRI的一种量度，常用于揭示大脑区域的静息态功能连接性、评估特定脑区内或跨多个脑区域内神经活动的相似性或同步性，代表神经回路功能完整性的另一种衡量标准，ReHo的梯度还能用于反映人脑中局部功能整合和解离的程度^[45]。CHEN等^[46]针刺左侧偏瘫IS患者右侧曲池、足三里，rs-fMRI显示患者右侧顶上小叶、左侧辅助运动区的ReHo值降低，右侧中央前回和额上回的ReHo值升高，进一步说明针刺单侧能刺激双侧脑区域，与中风的运动恢复息息相关，且ReHo值有望成为神经生物学缺陷的代表性指标。

3.2 fMRI用于研究针刺治疗IS后认知障碍的中枢机制

       脑卒中后认知障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）是脑卒中后最常见的并发症之一，常表现为注意力分散、记忆和执行技能受损、定向及视觉空间功能障碍^[47]。PSCI包含2种不同程度的认知障碍，第一种是脑卒中后非痴呆认知障碍（post-stroke cognitive impairment no dementia, PSCIND），第二种是PSCI进展成痴呆^{[48, 49]}。相关系统评价^[50]证实，针灸能够改善PSCI，且是安全有效的。PSCI患者脑白质的改变较认知障碍症状出现得早，DTI能反映脑白质微观结构，在探索针刺治疗PSCI机制中具有重要价值^[51]，俞燕丽等^[52]以rs-fMRI技术观察薄氏腹针疗法治疗PSCI患者脑区变化，发现可调节患者多个脑区ALFF值增高或减低以反映脑区的神经活动，患者的执行能力、记忆功能及注意力均提高。ZHAO等^[53]使用头皮针刺联合低频重复经颅磁刺激术（repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS）治疗PSCI患者，通过DTI检查后发现，患者治疗后其左上纵束、左钩状束及胼胝体等白质纤维束的FA值显著增加，患者日常生活能力显著改善，进一步证实了头皮针灸联合低频rTMS能促进白质束修复以改善认知障碍。针灸能够改善PSCIND患者的认知功能并减少发生PSD的机会^[48]，但有关于以fMRI技术观察针刺治疗PSCIND中枢机制的研究量极其不足。

3.3 fMRI用于研究针刺治疗IS后躯体感觉障碍的中枢机制

       躯体感觉包括外感觉（感知机械、温度和伤害的感受器的浅表触觉刺激）及本体感觉（肌肉和关节的深层感觉）^[54]，临床IS患者经常被躯体感觉障碍所困扰，目前，约有1/2~4/5的脑卒中患者会出现躯体感觉障碍，IS引起的躯体感觉障碍是由梗死位置所决定的^[55]。随着传统中医药的发展，针灸已能通过多靶点、多维度改善IS后躯体感觉障碍的中医治疗方法^[56]。FC作为rs-fMRI的一种量度，是通过分析一个区域与大脑其余部分之间的相关性来计算的，其能反映脑区神经网络损伤情况，针灸可刺激与躯体感觉处理相关的大脑区域，并加强感觉运动和认知脑网络的FC，以达到治疗IS后躯体感觉障碍的效果。PENG等^[57]针刺治疗IS后肢体麻木患者，其能激活与躯体感觉处理相关的大脑区域（颞中回的左边缘上回、脑干、小脑蚓部），FC明显加强（FC降低表明麻木卒中患者缺血对神经网络造成显著损害），FC的加强代表脑区已参与自发重构，与临床结局具有明显相关性。脑激活的fMRI研究能证实针刺在中风康复中的治疗作用以及针刺神经机制的特征，LI等^[58]对比触觉刺激和电针刺激大脑中动脉闭塞而发生右半球纹状体包膜梗死的稳定IS患者，发现电针刺激患者后双侧小脑、运动皮层、初级及次级躯体感觉皮层激活更大，进一步证实电针能够改变受损的躯体感觉脑区的神经网络和功能。

3.4 fMRI用于研究针刺治疗IS后失语症的中枢机制

       脑卒中后失语症（post-stroke aphasis, PSA）是一种由言语中枢障碍引起的获得性语言功能障碍，主要与语言功能相关区域的梗死有关，常表现为语言功能障碍（自发性言语、重复、命名、听觉理解、阅读和写作），是脑卒中的严重症状^{[59, 60]}，与非PSA后患者相比，其住院死亡率以及住院时间均较高^{[61, 62]}。相关系统评价^[63]证实，针灸能改善IS后PSA患者的语言功能，尤其是在亚急性期。fMRI的BOLD信号可用于证明大脑激活与针刺治疗后的失语症商数变化之间的相关性，CHAU等^[64]针刺慢性PSA治疗后，语言功能评分的积极变化与病变半球言语区的BOLD信号激活之间存在显著相关性。LI等^[65]使用fMRI研究发现针刺治疗PSA患者后能激活患者额上回和中回的病变侧，证明与语言缺陷相关的穴位刺激可以选择性地激活中风后失语症患者病变侧的大脑。

       现今，IS患者遗留下后遗症的情况较为常见，针刺作为治疗IS及其后遗症的重要康复治疗方法，已普遍应用于临床中，效果较为显著，fMRI作为现代科学技术，目前广泛应用于针刺治疗IS的研究中，为提升针刺治疗效果及精准度提供重要支持，为探索中枢机制提供重要途径，为针刺与脑区之间的联系提供客观性证据。

4 总结与展望

       近几年，针灸在世界范围内被广泛使用。相关研究表明^[66]，针灸能有效促进血液动力学的改善、血管活性物质的释放、新血管的形成以及微循环的恢复继而改善IS，但其生物学机制仍不清晰^[67]，fMRI可用于确定大脑激活的范围和模式^[68]，能客观反映针刺治疗IS后的脑区变化情况。但运用fMRI技术评估针刺治疗IS的研究中仍有不足：（1）研究仍多选择应用主客观功能量表以反映针刺治疗IS后的中枢系统效应，虽具有便利性以及价格低廉的特点，但未来应选用更客观的疗效指标（如肌电图、超声等技术）以全面地评估疗效，增强针刺治疗IS的科学性；（2）多种因素均有可能导致针刺治疗效果的可变性，包括针刺种类、针刺手法、针刺强度以及针刺保留时间，未来仍需拓展fMRI技术诠释不同针刺相关变量对治疗IS有效性及差异性的临床研究，以便探索出更加优化、多元化的针刺治疗方式，增强针刺治疗IS的精准度；（3）多数研究均以针刺治疗IS后以fMRI技术反映大脑的即时效应及对比治疗前后脑区功能变化而设计，缺少对患者的长期随访，为进一步证实针刺治疗IS对脑区影响的持久性，未来应延长fMRI技术观察针刺治疗IS患者的周期，以便通过中枢机制证实针刺治疗IS具有良好的预后及累积效应的优势；（4）以fMRI技术探求针刺治疗IS后遗症有效性的临床研究数量和方向仍有不足，如多集中于治疗肌力减退为主的运动障碍或仅观察PSCIND等情况，未来仍需扩大fMRI技术观察针刺治疗IS后遗症的种类，提升全面性；（5）目前fMRI技术多选择运用一个指标如FA、AFLL或ReHo值以评定针刺治疗IS后脑区整体变化情况，单一性较强，结果具有片面性，未来应多元化结合各种影像指标、联合图像分析方法，全面地诠释针刺治疗IS的中枢机制。

       fMRI技术各具特点，随着研究针刺治疗IS领域所应用的fMRI技术种类不断增多，深度探索不同fMRI技术诠释针刺治疗IS的优势和敏感度差异、开发新型fMRI技术在针刺治疗中的应用，对研究针刺该病的中枢机制以及神经通路等方面具有重要意义。未来，将fMRI技术与神经解剖学、神经电生理学、分子生物学等多方面学科相结合，将为深入针刺治疗IS作用机制的研究提供更加系统、标准化的信息与方向。