0 引言

       子宫内膜异位症（endometriosis, EMs）是以功能性子宫内膜腺体和间质异位生长于子宫外为特征的一种疾病^[1]。最常发生的部位为卵巢，其次为盆底韧带、直肠阴道隔、直肠子宫陷凹，以及子宫、输卵管或其他盆腔器官的浆膜面等^[2]。由EMs恶变引起的相关性卵巢癌称为子宫内膜异位相关卵巢癌（endometriosis associated ovarian cancer, EAOC），定义为病灶内同时存在卵巢癌组织和EMs，或一侧卵巢癌变而对侧卵巢或盆腔内存在EMs^[3]。早期EAOC病变具有隐匿性强、肿瘤典型特征缺乏的特点，临床上早期发现诊断的难度较高，很多患者因此错过最佳诊疗时机。目前影像中通过多模态MRI可为EMs恶变为EAOC的诊断提供大量定性和定量的诊断信息，在其早期发现诊治中展现出巨大的应用潜能^{[3, 4]}。根据目前国内外文献研究报道，MRI在该领域的应用除了常规的T1WI、脂肪抑制（fat saturation, fs）-T1WI、T2WI序列，还包括功能序列中的弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI）、T2^*弛豫定量成像（T2^* mapping）等^{[5, 6, 7]}，以及基于不同MRI序列的影像组学研究均取得了一定的成果，这些多模态的MRI技术在EMs和EAOC的鉴别诊断中显示出了较大的发展潜能。但既往研究多对EMs和卵巢癌（主要为卵巢透明细胞癌和卵巢子宫内膜样癌）两个领域分别进行独立研究，未将二者系统性地关联起来，即对“EAOC源于EMs恶变”这一概念的认识尚存在不足，本文以独特视角关注到EMs恶变为EAOC这类疾病，将对其相关临床病理特点和多模态MRI扫描技术进行综述，分析总结该类疾病在不同MRI序列中的特征性表现和探讨不同MRI技术的应用价值，旨在加深放射科医生对该类疾病的认知和相关前沿技术的了解，能够合理及时地对EMs是否发生恶变提出怀疑，为该类患者的早诊早治提供重要的影像临床价值。

1 EMs恶变为EAOC的临床病理学特点及影像诊疗现状

       EMs的临床症状通常包括痛经、非月经盆腔疼痛和不孕症，在育龄期女性中患病率估计为2%~10%，但在不孕症女性中的患病率可高达20%~30%，这是一种常见但却被低估的疾病^[8]。EMs虽然是一种良性疾病，但其又具有类似恶性肿瘤的生物学行为特征，例如多数EMs病灶因周期性出血、侵袭性生长造成盆腔黏连。文献中报道EMs的恶变率为0.7%~1.3%^[9]，但实际上这个数据可能被严重低估，主要有两个原因：第一，迅速生长的肿瘤组织可能取代早先EMs病灶，导致肿瘤发现时先前的EMs病灶无法被检出；第二，取材原因，部分术中与癌变组织共存的良性病灶或是不典型位置的病灶未能被取材，导致病理学上EAOC的诊断显著低于实际发生率^[10]。EAOC有两种常见的组织学亚型，分别为卵巢子宫内膜样癌（ovarian endometrioid carcinoma, OEC）和卵巢透明细胞癌（ovarian clear cell carcinoma, OCCC）（据统计二者的发病比率约为67% vs. 15%^[11]），还包括其他少见的组织学亚型有浆液性腺癌、黏液性和交界性肿瘤、肉瘤等^{[12, 13]}。流行病学调查显示EAOC的发病年龄相较于非EAOC卵巢癌患者更年轻，多集中在45~55岁，临床期别也更早和病理级别较低，可能与患者本身具有EMs的症状及早就医而获得早期诊断有关。EAOC的治疗方式与卵巢癌相同，根据肿瘤分期可选用全面分期术或肿瘤细胞减灭术，术后辅助化疗或激素治疗等，但肿瘤分期晚或复发的患者预后不良，化疗效果差，因此如何早期快速地将EAOC从良性病变EMs中识别出来，进行早期手术或个体化治疗是至关重要的一步。在基础研究方面，关于EAOC发病机制的研究已取得阶段性成果，致病因素主要包括类固醇激素作用、炎症反应与免疫应答、氧化应激、基因突变等^{[14, 15]}。在临床上，EMs恶变为EAOC的高危因素有：（1）EMs病史较长（≥10年）；（2）年龄≥49岁或<30岁；（3）诊断EMs时为已绝经状态；（4）具有高雌激素水平或接受无孕激素拮抗的雌激素补充治疗，特别是肥胖者；（5）肿块直径≥9 cm；（6）与EMs相关的不孕女性；（7）CA125值>200 IU/mL^[16]。通过进一步明确EMs恶变的高危因素以指导临床实践中对EMs恶变易感人群的筛查、密切随访及早期诊断，以期通过对EMs患者监测实现早期EAOC患者的分层管理及个性化治疗。

       欧洲泌尿生殖系统放射学会（European society of urogenital radiology, ESUR）指南中表明超声检查是评估盆腔EMs的一线诊疗方式，但在视野和操作者依赖性方面具有一定局限性^[17]，如当随访过程中出现以下复杂情况时，包括病灶体积短期迅速增大、囊内出现不规则实性壁结节或分隔增厚、病灶内探及异常血流信号等，操作者需警惕EMs发生恶变的风险可能，此时MRI检查成为进一步评估的首选诊疗方式。MRI作为一种具有高分辨率的无创性检查手段，以其多模态、多参数的成像模式，可提供大量病灶相关信息，有助于精准影像诊断和临床制订合理的手术干预时间。通过文献检索学习发现，有越来越多的MRI序列和新技术应用于EMs恶变为EAOC的诊疗中，包括传统的T1WI、fs-T1WI、T2WI序列，以及新兴的DWI、DCE-MRI、T2^* mapping等序列^{[5, 6, 7]}，同时目前研究热门的影像组学也在该领域取得了一定的研究成果。EAOC相对罕见，但通过多种MRI序列的综合应用可大幅提高对其影像诊断效能。

2 EMs恶变为EAOC的MRI诊疗研究进展

2.1 常规MRI序列下的诊断研究

       ESUR于2017年发表了关于盆腔EMs的MRI扫描指南，其中不含脂肪抑制的T2WI是检测EMs的最佳序列，常规扫描至少包括两个正交平面的T2WI即横轴位与矢状位；另外薄层斜位可提高对子宫骶侧和宫旁EMs的评估，相比之下尚无研究表明冠状位T2WI在EMs评价中的价值。T1WI是诊断EMs的金标准序列，2D或3D的Dixon序列可获得4种不同的T1WI对比，包括脂肪抑制和不带有脂肪抑制的T1WI序列。由于EMs的病理基础为病灶内含有与正常子宫内膜一样的功能性内膜，产生周期性出血，典型表现为T1WI上呈高信号，相较于短时翻转恢复（short TI inversion recovery, STIR）序列，Dixon序列可更有效区分出血与脂肪，应推荐逐步成为参考序列^[17]。此外富含黏液或蛋白的肿瘤可通过T1WI、T2WI均为高信号及多房的特点与EMs病灶相鉴别^[18]。对于EMs的诊断，第一步先通过盆腔内表现为T1WI高信号，T2WI低信号的囊性灶将EMs病灶识别出来，T2WI上低信号即“T2阴影征”为EMs关键诊断征象，病理基础为病灶内反复出血导致铁质和蛋白沉积所致，该征象诊断特异度>90%，但敏感度较差^[19]。EMs在T2WI上另一个典型征象为“T2黑斑征”，表现为囊肿内紧贴囊壁的圆形小结节，病理基础为浓缩的血凝块，是一种高度特异度（93%）的慢性出血征象，但敏感度较低（36%）^{[19, 20]}，该征象有利于EMs囊肿与出血性囊肿鉴别。此外通过附件区病变的双侧性和多样性也有助于建立EMs的诊断^[21]。而随访过程中EMs病灶发生恶性转化的第一个重要征象为“T2阴影消失征”，表现为T2WI上囊性部分的低信号转变为等信号或高信号，ROBINSON等^[22]提出猜想可能是由于恶性成分的分泌物稀释冲淡了囊内慢性出血液体，导致特征信号的消失；EMs恶变的第二个极具诊断价值的征象为新发壁结节（“壁立结节征”）的出现或内部分隔不规则增厚，实性成分的出现可高度提示恶性转变的发生，但是在传统序列上如何区分良性的“T2黑斑征”和恶性的“壁立结节征”是具有挑战性的，RADZYNSKI等^[4]发现通过减影DCE-MRI技术可有效将二者区别开来，新生恶性结节可发生减影后的强化，而“T2黑斑”的病理基础为血凝块，不会发生强化。但NISHIO等^[23]在EMs恶性转化的纵向对比研究中提出“T2阴影消失征”在实际统计病例中的发生率极低，对于EMs恶变的诊断并不具有统计学意义（P>0.01），同时前后对比发现“T2黑斑征”在发生恶变前后亦无明显改变，由于这项研究的存在样本量较小的问题，结论尚存争议。在我国关于EAOC诊疗的专家共识^[24]中明确提出当卵巢EMs病灶体积迅速增大，出现囊壁高密度结节（乳头结构）以及病灶内T2阴影消失均提示EAOC的可能，被认为是最敏感和特异的影像学征象。在NISHIO等^[23]研究中，恶变组病例的囊肿直径平均增大1.4倍（P<0.01），说明良恶性转变过程中体积往往发生明显变化。在MCCALLION等^[14]研究中，壁结节高度>1.5 cm，高宽比>0.9是鉴别EAOC和EMs最有价值的预测指标（敏感度95.0%，特异度95.2%）。因此通过常规T1WI、T2WI序列的信号转变对比以及形态学特点改变，我们可以在一定程度上初步提出对EMs发生恶变的怀疑，但仍需更深一步信息的加持来验证猜想。

2.2 MRI功能成像和新技术的诊断研究

2.2.1 DWI

       DWI是目前唯一一个可以在活体上无创测量水分子弥散运动的功能成像序列，现已成为传统MRI序列的重要补充工具，在临床中得到了广泛的应用。在盆腔DWI序列的观察中，除了细胞密度大的恶性肿瘤病变外，正常的卵巢、淋巴结、肠黏膜等结构和富含出血、黑色素、铁、高蛋白/黏液等物质的病变均可表现为弥散受限^[25]，这就使得我们无法通过单一DWI序列来鉴别盆腔内良恶性肿瘤，但综合常规序列的信息和DWI是否具有扩散受限的特点，往往会在肿瘤良恶性判定上取得更准确的判读率。单纯的EMs囊肿在DWI、ADC图上的信号是复杂多变的，可均呈高信号表现为“T2透过效应”，亦可均为低信号，表现为“T2暗化效应”。在EAOC中通常可见弥散受限实性成分影，但是特异度并不高，因为该表现亦可出现在多种良性出血性病变中如出血性囊肿、息肉样EMs和良性成熟囊性畸胎瘤，表现为模拟恶性肿瘤的生长方式^[26]。目前，通过ADC值来鉴别卵巢良恶性病变的证据尚不充足，DWI不能单独用于卵巢良恶性病变的鉴别诊断^[27]。然而当表现为DWI高信号、ADC低信号的区域与发生强化的实性壁结节或不规则增厚分隔发生重叠时，则对EAOC的诊断具有强烈的提示意义^{[28, 29]}。在EAOC与以下两种相似疾病的鉴别诊断中，DWI可发挥较大的优势。第一为息肉样EMs，常发生于绝经后接受激素替代治疗的妇女，表现为囊性病灶内T2WI等或等高信号附壁息肉样结节，周缘呈低信号，增强亦可表现为明显强化，程度类似子宫内膜，但缺乏典型的DWI弥散受限改变^[30]，因此可通过DWI序列将二者加以区分。第二是发生蜕膜化的EMs囊肿，常为孕期女性特有性表现，即孕期EMs囊肿内可罕见地出现大量T2WI高信号乳头状壁结节实体成分，类似恶性肿瘤生长，孕期虽不能进行增强检查，但通过T2阴影征不消失及DWI的信号特点可加以鉴别，蜕膜化的壁结节由于T2穿透效应可在低b值的DWI上表现为高信号，但在高b值DWI上则表现为弥散不受限的低信号，这不同于EAOC中的恶性结节在高b值上仍表现为DWI高信号、ADC低信号^[31]。

       此外，DWI相关的衍生技术：全身扩散成像结合背景抑制技术（diffusion weighted imaging with background suppression, DWIBS）是一种全身DWI技术，被称为MRI类PET技术，已被证明在卵巢恶性肿瘤的术前评估和转移性病灶如肠系膜和肠壁等不可切除部位的检出率是相当准确的^{[32, 33]}，在评估不典型部位EMs恶变中可具有良好的应用前景；另一种新技术扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种对水分子在各个方向的自由热运动进行量化分析，主要通过产生的部分各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值来进行评价。当EMs患者的病灶累及浸润盆腔神经而产生慢性盆腔疼痛的时候，通过DTI可进行良好的个性化显示及评估^[34]。此外在DTI中的ADC值与DWI中ADC类似，但是它可反映三维状态下水分子的方向性，具有在恶性病变中较低，在良性病变中较高的特点，这一理论基础可在未来EMs恶变为EAOC的三维可视化鉴别诊断中发挥一定的应用潜力。总之DWI已越来越多地应用于卵巢恶性肿瘤的发生预测和转移病灶的检出之中，同时我们也认识到通过单一DWI序列对EMs恶性转化的诊断尚存一定的局限性。

2.2.2 DCE-MRI

       DCE-MRI的概念于20世纪80年代中期被提出，通过动态追踪分子随时间从血管内渗漏到血管外细胞外间隙的过程，可无创、整体、全面地反映肿瘤中微血管的结构和功能，与传统的增强相比可微观的反映组织血管通透性和局部区域血流灌注情况，通过时间-信号强度曲线（time-signal intensity curve, TIC）可获得大量定量参数信息。而对于EMs是否发生恶变的一个重要评价标准为是否出现新发可强化的壁结节或实性成分，由于EMs病灶内T1WI上的高信号背景易掩盖小结节，不利于不规则和微小实性病灶的观察，所以采用减影DCE-MRI成像至关重要，即在保持相同参数的情况下，增强扫描前进行蒙片预扫描，用增强后图像减去未打药的蒙片图像，得到各期减影图像并进行TIC生成，该技术可更加清晰直观地发现微小病灶的强化。RADZYNSKI等^[4]通过回顾性研究发现EAOC中实性部分的TIC均为典型的Ⅲ型流出型曲线，且强化程度均高于子宫肌层，与EAOC的恶性病变特点基本相符。但可能存在的陷阱就是在息肉样/结节性EMs中同样存在可强化的壁结节影，在ONBAS等^[35]关于结节性EMs的DCE-MRI特征研究中发现该类型疾病TIC表现为Ⅱ型平台型强化，且强化程度与在位子宫内膜保持了一致和呈现了相似的平台期，这一发现可作为EAOC与息肉样EMs的鉴别诊断依据，使得DCE-MRI用于EMs恶变为EAOC的早期诊断特异性进一步提高。因此通过DCE-MRI扫描后获得的TIC类型可对鉴定EMs病灶是否发生恶变提供强有力的证据支持。

2.2.3 T2*弛豫测量法

       定量MRI（quantitative MRI, qMRI）技术是随着精准MRI的发展而出现的一种新兴成像技术，可以提供人体组织物理特性的定量信息。其中基于横向弛豫时间的定量成像可获得以多回波SE序列为基础的T2 mapping图和以GRE序列为基础的T2^* mapping图，进而可定量测定T2、T2^*值，以及他们相应的倒数R2值（1/T2）和R2^*值（1/T2^*），目前国内外学者利用该序列在EMs恶变为EAOC的早期诊断研究中取得了一定的阶段性成果。由于EMs病灶具有反复出血导致囊内含铁血黄素沉积的特点，微观上可表现为囊液内铁过载的现象。铁作为顺磁性物质可加快横向弛豫的衰减，更明显地体现在以GRE序列为基础的T2^* mapping图中，因此可通过测量囊肿液中R2^*值的变化，经过统计学分析可得出在一定条件下EMs恶变为EAOC的临界R2^*值。在过往的研究中，R2^*值可无创性地准确预测评估人体内多种组织病变中的铁含量，例如在神经系统评估帕金森患者脑萎缩程度与铁沉积的关联，在反复输血患者中肝脏铁过载程度与血液内铁蛋白浓度的对照研究等^{[36, 37, 38]}。KOBAYASHI等^[39]通过光学实验对EMs囊肿液中总铁浓度的变化进行测量，体内外对照研究发现MRI无创测定的R2^*值与囊肿液内实际铁浓度呈正相关，与良性EMs患者相比，EAOC患者的囊肿液内铁相关化合物水平显著降低（24.4±9.8 vs. 8.7±4.5，P<0.05），EMs恶变为EAOC的最佳预测R2^*截止值为12.1，其敏感度和特异度为分别为86%和94%。YOSHIMOTO等^[40]通过统计学模型建立EMs患者囊肿液的R2^*值与实际总铁浓度之间关系的预测公式：y（总铁浓度）=33.72×R2^*+19.70，并通过重复性实验验证了数据的准确性。YAN等^[41]也通过实验验证了EMs患者囊肿液中R2^*值与铁沉积具有良好的线性关系，并将R2^*值和患者血清抗苗勒氏管激素（anti-mullerian hormone, AMH）值进行对比，发现R2^*值越高，该卵巢的AMH值越低，说明铁沉积可对卵巢功能产生损伤。有证据表明，EMs恶变为EAOC的始动机制为局部铁过载，铁过载会进一步导致氧化应激，造成氧化还原平衡的扭曲，通过实验验证得到的EAOC组囊肿液中的铁水平明显低于EMs组，说明EMs恶变可能与一种有效的和最佳的抗氧化防御有关^{[42, 43]}。当早期EAOC以缺乏壁结节的囊性病灶表现为主时，通过T2^* mapping序列扫描，测量反映囊肿液代谢和生化状态的定量参数R2^*值，可获得病灶内分子状态相关的微观信息，这一研究突破使得利用MRI可无创性地在部分EAOC患者发生组织形态学改变之前就对其进行超早期诊断。目前铁定量研究技术主要包含基于T2^*弛豫的T2^* mapping、基于磁敏感的定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）和基于波谱的高速T2校正多回波成像（high-speed T2-corrected multiecho, HISTO）。综上利用EMs及其相关病变反复发生出血造成病灶内铁沉积这一特点，对囊液中铁含量进行MRI定量研究是当前领域的前沿和热点，适应未来精准影像诊断的潮流，具有良好和广阔的临床应用前景。

2.2.4 影像组学

       相较于传统影像学成像而言，影像组学是一种多学科交叉、各种影像技术相融合的技术。影像组学的研究方法及流程主要包括4个部分，分别为影像图像获取、图像分割、特征提取和筛选、构建模型^{[44, 45]}。影像组学具有定量、动态、可重复、无创等优点，当前在妇科肿瘤方面的研究多集中于对T2WI序列和DCE-MRI序列图像进行组学分析，发现一阶特征、纹理特征、小波变换特征等，进而构建不同算法的组学模型，在预测诊断妇科肿瘤的良性、交界性、恶性方面具有良好的敏感度和特异度。LIU等^[46]通过T2WI提取特征建立了四种组学模型来区分交界性和恶性上皮性卵巢癌，其中使用3D分割技术矢状位fs-T2WI模型在测试集中获得了99%的准确率，该研究使得通过影像模型精准预测疾病病理亚型成为可能。SONG等^[47]基于DCE-MRI图像构建的组学模型对卵巢肿瘤亚型的鉴别也具有良好的区分效果，在良性组、交界组和恶性组的曲线下面积（area under the curve, AUC）分别为0.893、0.944和0.891。虽然关于不同类型卵巢肿瘤病理分型预测的影像组学模型开发正处于早期阶段，在转化为有效的临床决策工具前尚需大量多中心的实际数据验证评估，但利用人工智能定量提取影像特征建立决策模型进而改善诊断和预后的核心理念已然形成。相信未来随着医工交叉融合的发展，不久的将来就会有更加智能的ROI勾画软件取代手动分割，使影像组学达到真正的客观、精准、可重复，并且有更多的高精准预测模型应用于临床实践。

3 小结与展望

       综上所述，关于EMs恶变为EAOC这一疾病的早期诊断是目前临床上亟待解决的痛点难点，该问题的复杂性造成它并非通过单一模态的信息可进行解决。经过多方学者的研究探索，利用MRI多序列多参数联合诊疗可使诊断效能得以大幅提升，通过传统序列中“T2阴影消失征”，随访过程中EMs囊肿体积的增大，新发的“壁立结节征”或不规则分隔增厚等征象提出对EMs恶变的怀疑；接下来利用功能成像DWI观察囊内是否具有弥散受限的实性成分，如遇息肉样或蜕膜化EMs囊肿时可通过更高b值（>800 mm²/s）的DWI序列加以鉴别；减影DCE-MRI可消除病灶内T1高信号背景对微小结节显示的干扰，发现真性强化结节，在发生恶变的病灶中可获得Ⅲ型流出型曲线；新技术中可行定量横向弛豫测量法（例T2^* mapping序列、HISTO序列）对EMs囊肿液进行R2^*值测量，发生恶性转化的EMs病灶R2^*值明显降低。但目前关于该类疾病的诊断我们仍面临一定的困境：（1）临床和影像医师对于EMs及其相关病变的认知和EMs发生恶变的警惕性、敏感度尚有待进一步加强；（2）弛豫测量法对该类疾病诊疗价值的研究尚处于科研阶段，缺乏多中心、大样本数据的验证，同时由于定量序列扫描时间较长，在临床中的实际应用价值尚存争议；（3）目前为止临床上仍缺乏一个标准化且通用的关于“EMs恶变为相关卵巢癌”的MRI影像诊断标准，以及临床医师对该类患者合理手术时机选择的临床标准。

       未来对于EMs恶变的诊断仍有待开发应用的新序列，如可使用酰胺质子转移加权成像（amide proton transfer weighted, APTw）来观测EAOC的淋巴血管间隙侵犯情况；增强T2^*血管加权成像（enhanced T2 star-weighted angiography, ESWAN）序列通过R2^*图纹理分析可获得组织中顺磁性物质含量的信息，可对组织内血氧水平进行定量评估；但新序列多存在扫描时间较长的局限性，因此探索采用压缩感知（compressed sensing, CS）技术联合扫描可大幅缩短成像时间，具有巨大临床应用潜力。

       总之，在不断地探索应用中通过MRI不同序列之间信息的相互补充，并联合临床病理信息可大幅提升对“EMs恶变为相关卵巢癌”这一类疾病的诊断效能，使临床上这一复杂问题得到行之有效的解决办法。在精准影像大时代的背景下，经过不断研究探索和多学科新技术联合应用，未来关于EMs恶变为相关卵巢癌这一疾病的诊疗机制必将进一步健全和完善。