0 引言

       急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke, AIS）是一种全球范围内的严重脑血管疾病，占我国所有脑卒中的69.6%至70.8%，是最常见的脑卒中类型^[1]。其发病率、致残率、死亡率均较高。随着人口老龄化的加剧及人们生活水平的提高和膳食结构的变化，其发病率不仅在中老年人群中呈上升趋势，而且在年轻人群中也有所增加^[2]。颅内脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）是全球缺血性脑卒中的最常见原因，并且具有较高的复发风险，尽管采取积极的预防和治疗，症状性ICAD患者的年卒中复发风险仍在14.9%左右^[3]。研究表明，与首次AIS相比，复发性AIS会导致更广泛的脑血管损伤，具有更高的残疾、痴呆和死亡风险^[4]。因此，确定与卒中复发相关的危险因素并进行具有高敏感性和特异性的快速诊断对于及时控制疾病进展和提高患者生存率至关重要。

       扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是目前最常使用的用于诊断早期缺血性脑卒中并可提供治疗意义的序列^[5]。DWI对体内水分子的随机平移运动较为敏感，其可利用图像的灰度信号来反映水分子在组织中的扩散程度，从而间接反映周围组织微观结构的变化^[6]。DWI通过计算表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）以定量分析病变组织的水分子扩散速率，能够更加精准地反映病变组织信息及缺血灶的体积和生长，有助于早期识别具有恢复潜力的缺血组织^[7]。直方图分析是一种基于纹理的图像统计测量方法，可用于量化信号强度在体素中的分布，通过描述相邻体素之间的具有统计相关性的直方图特征可以表明病变的异质性^[8]。ADC直方图可以定量提供ADC图上的一系列信息，如百分位数ADC值、峰度和偏度等。通过ADC值的变化和频率进行基于纹理的统计，获取缺血性脑卒中患者脑组织的定量参数的细微变化，从而增强临床诊断和预后的准确性。目前ADC直方图广泛应用于脑血管疾病的评估，有研究表明ADC图像中得到的纹理特征可以作为评估缺血性脑卒中严重程度的生物标记物^{[9, 10]}。ADC直方图在区分肿瘤良恶性、恶性肿瘤评级、区分肿瘤类型、评估分子生物特征及监测治疗成效方面也很有价值^[11]。目前关于AIS初发与复发的ADC直方图研究虽有肯定价值，但开展较少，在临床上也很少单独应用，还需通过进一步研究对其预测的速度、准确性、精确度进行更严格的评估及改进。

       越来越多的证据表明，动脉粥样硬化斑块因成分及发生位置不同而导致其性状具有高度的变异性，仅通过磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）测量管腔狭窄会低估由于动脉正性重塑作用而忽视动脉粥样硬化疾病的严重程度^[12]。高分辨磁共振血管壁成像（high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging, HR-VWI）作为一种新的技术，不仅可以准确评估血管管腔狭窄的程度，同时能够通过抑制血流和周围脑脊液来观察颅内血管壁及详细的斑块特征（如斑块位置、形态和成分），并提供成分、炎症和血管生成信息，具有高空间分辨率和优异的软组织对比度^[13]。这些特征可以评估斑块的脆弱性并预测未来的脑血管事件。目前基于HR-VWI的颅内动脉粥样硬化斑块特征，包括正重构、斑块内出血和斑块增强，已被证明与卒中复发相关^{[14, 15]}。

       所以如何选择和提取有意义的相关影像及临床特征，实现缺血性脑卒中复发的及时、准确预测仍是一个亟待解决的问题，如何整合ADC直方图与动脉粥样硬化斑块参数特征共同预测缺血性脑卒中复发有待进一步探索。本研究将基于ADC直方图、动脉粥样硬化斑块特征和临床特征进行分析，分别探讨单指标及联合指标对于缺血性脑卒中复发的预测能力。

1 材料与方法

1.1 研究人群

       本研究为回顾性研究，本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经内蒙古医科大学附属医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：KY（2024061）。选取2022年6月至2024年6月就诊于内蒙古医科大学附属医院的前循环缺血性脑卒中患者114例，根据患者有无卒中病史，将患者分为初发卒中组和复发卒中组，所有患者均在症状出现后3天内进行了DWI、MRA检查，并于14天内进行了HR-VWI检查，同时获取所需临床资料。

1.2 纳入与排除标准

       患者的纳入标准：（1）DWI显示急性卒中位于前循环区（即额叶、颞叶、岛叶、顶叶和基底节等区域出现高信号）且缺血性位于同侧颅内动脉粥样硬化狭窄区；（2）颅内动脉粥样硬化斑块狭窄程度大于50%；（3）本研究所需人口统计学和临床特征数据完整。

       患者的排除标准：（1）因非动脉粥样硬化性血管疾病如夹层、血管炎或烟雾病引起的；（2）合并有脑出血、颅脑外伤、脑肿瘤、脑炎等；（3）有心源性栓塞证据；（4）存在MRI 检查禁忌证；（5）超声或MRA或计算机断层血管造影显示同侧颈动脉狭窄>50%；（6）图像质量较差或ADC图像病灶尺寸过小无法提取有效特征。

       卒中复发由具有5年以上经验的神经内科医生确诊。缺血性脑卒中复发的定义为既往缺血性脑卒中患者经过一段时间的临床稳定后出现的新的符合AIS定义的急性神经功能缺损，持续超过24小时，并通过DWI证实可归因的新的缺血性病变^[16]。

1.3 临床资料

       记录基线人口统计学和临床信息，包括性别、年龄、血管危险因素（包括糖尿病、高血压、高脂血症、饮酒状况、高同型半胱氨酸血症、吸烟状况）。

1.4 影像检查方法

       本研究扫描设备为3.0 T西门子Skyra磁共振扫描仪（Siemens Healthcare, Erlangen, Germany），使用32通道头颈动脉联合线圈，扫描轴位T1WI、T2WI、DWI等多个序列以及3D T1-SPACE序列。3D T1-SPACE序列参数为TR 900 ms，TE 20 ms，矩阵300×384，FOV 20.5 cm×16.0 cm，层厚0.53 mm，层数256。注射对比剂5 min后进行重复扫描，对比剂为钆喷酸葡胺（北京北陆药业股份有限公司，中国），注射用量为0.2 mL/kg，速率为4 mL/s，经肘前静脉使用高压注射器注射。

1.5 ADC直方图获取

       将所有入组患者的MRI图像调整至相同的灰度值后从PACS工作站上以DICOM格式导出。将DWI原始图像导入后处理工作站后生成ADC图像。ADC 图是根据以 1000 s/mm² b值获得的。使用3D-Slicer软件（https://www.slicer.org/）进行缺血性脑卒中区域直方图分析。使用T1加权图像、T2加权图像和DWI图像作为参考，2名高年资神经影像诊断医师采用双盲法，在轴位ADC图像脑卒中病灶最大层面上进行区域感兴趣区（region of interest, ROI）的识别和勾画，选择ROI尽量避开脑卒中坏死、液化、囊变区。3D-Slicer软件自动提取和选择8个直方图参数包括第10百分位数（ADC10%）、第90百分位数（ADC90%）、最大值（ADCmax）、最小值（ADCmin）、均数（ADCmean）、中位数（ADCmedian）、峰度及偏度，如图1、2所示。

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图1  女，62岁，初发缺血性脑卒中。1A：DWI检测到右侧侧脑旁高信号病变；1B：ADC图显示右侧侧脑室旁低信号；1C：MRA显示右侧大脑中动脉M1段重度狭窄（黄箭）；1D~1E：增强前和增强后的由HR-VWI曲面重建得到的长轴图像，显示位于大脑中动脉M1段粥样硬化斑块（白箭）；1F~1G：增强前和增强后的由HR-VWI曲面重建得到的短轴图像，显示位于大脑中动脉M1段粥样硬化斑块（白箭）对比增强较明显；1H：所勾画的血管内壁及外壁。DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；MRA：磁共振血管成像；HR-VWI：高分辨磁共振血管壁成像。
Fig. 1  Female, 62 years old, with initial acute ischemic stroke. 1A: DWI shows right lateral high signal lesion; 1B: ADC image showing right lateral ventricular low signal; 1C: MRA image showing right middle cerebral artery M1 severe stenosis (yellow arrow); 1D-1E: Long axis image reconstructed from HR-VWI surface before and after enhancement; 1F-1G: Short axis images reconstructed by HR-VWI surface before and after enhancement of atherosclerotic plaque (white arrow), in the M1 segment of middle cerebral artery shows more obvious contrast enhancement of atherosclerotic plaque (white arrow) in the M1 segment of middle cerebral artery; 1H: Delineated inner and outer walls of blood vessels. DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; MRA: magnetic resonance angiography; HR-VWI: high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging.

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图2  男，53岁，复发缺血性脑卒中。2A：DWI检测到左侧侧脑旁高信号病变；2B：ADC图显示左侧侧脑室低信号；2C：MRA显示左侧大脑中动脉M1段中重狭窄（黄箭）；2D~2E：增强前和增强后的HR-VWI曲面重建的长轴图像，显示位于大脑中动脉M1段粥样硬化斑块（白箭）；2F~2G：增强前和增强后的HR-VWI曲面重建的短轴图像，显示位于大脑中动脉M1段粥样硬化斑块（白箭）对比增强明显；2H：所勾画的血管内壁及外壁。DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；MRA：磁共振血管成像；HR-VWI：高分辨磁共振血管壁成像。
Fig. 2  Male, 53 years old, with recurrent acute ischemic stroke. 2A: DWI shows left lateral paraverietal hypersignal lesions; 2B: ADC image showing low signal in the left lateral ventricle; 2C: MRA showing heavy stenosis in the M1 segment of the left middle cerebral artery (yellow arrow); 2D-2E: Long axis image of HR-VWI surface reconstruction before and after enhancement, short-axis images showing HR-VWI surface reconstruction before and after enhancement of atherosclerotic plaque (white arrow); 2F-2G: In the M1 segment of the middle cerebral artery show significant contrast enhancement of atherosclerotic plaque (white arrow) in the M1 segment of the middle cerebral artery; 2H: Delineated inner and outer walls of blood vessels.DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; MRA: magnetic resonance angiography; HR-VWI: high-resolution magnetic resonance vessel wall imaging.

1.6 动脉粥样硬化斑块数据

       将原始HR-VWI数据导入医学图像处理软件RadiAnt DICOM Viewer软件（https://www.radiantviewer.cn/）利用曲面重建（curved planar reformation, CPR）功能进行重建。两名资深神经放射科医生对临床信息不知情，独立分析斑块图像。按照美国神经放射学会血管壁成像指南^[17]，在每个参与者最大腔内狭窄部位或最明显壁增厚部位血管所在的长轴垂直重建获得的3D HR-VWI图像，并在增强对比前和增强对比后的图像上手动勾画出斑块所在血管的外壁、管腔边界及邻近参考血管的外壁、管腔边界，如图1、2所示。参考血管为距管腔最狭窄处近端或远端最近的无斑块段。评估斑块定量参数包括斑块面积、斑块强化率、斑块负荷、血管狭窄率和标准化管壁指数。定性参数包括斑块表面不规则、斑块重构模式和斑块内出血。所需指标计算公式及定义如下^{[18, 19]}：

       （1）斑块面积=颅内血管最狭窄处血管面积-颅内血管最狭窄处管腔面积；

       （2）血管狭窄率=（1-颅内血管最狭窄处管腔直径/参考血管管腔直径）×100%；

       （3）斑块负荷=（1-颅内血管最狭窄处管腔面积/颅内血管最狭窄处血管面积）×100%；

       （4）重构指数=颅内血管最狭窄处血管面积/参考血管面积，当指数≥1.05时则表示斑块为正性重构，指数≤0.95为负性重构；

       （5）标准化管壁指数=（最狭窄处管壁面积/最狭窄处管腔面积）×100%；

       （6）斑块表面不规则定义为斑块接近管腔的表面毛糙不规整、不光滑；

       （7）斑块内出血定义为在TIW1上表现出高信号且信号强度高于邻近肌肉的1.5倍；

       （8）斑块强化率=（责斑块增强信号值/脑组织增强信号值）/（责任斑块平扫信号值/脑组织平扫信号值）。

1.7 统计学分析

       采用SPSS 25.0软件，计量资料行采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x¯±s）表示，两组比较采用独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位距）表示，两组比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以例（%）表示，两组比较采用卡方检验。P<0.05为差异有统计学意义。将单变量分析中与卒中复发显著相关（P<0.05）的变量（临床因素和影像学特征）纳入多变量分析，采用多变量logistic回归分析确定与卒中复发患者相关的独立因素。通过受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）评估ADC直方图特征、动脉粥样硬化斑块特征和临床特征与缺血性脑卒中复发综合变量的预测性能。

2 结果

2.1 一般临床资料统计

       根据纳入排除标准共纳入114例患者，其中初发卒中组共56例，男41例，年龄61.50（53.00, 69.75）岁；复发卒中组共58例，男43例，年龄66.00（55.75, 70.00）岁。初发组高同型半胱氨酸血症患者数量小于复发组（P=0.013），比较差异有统计学意义，年龄、性别等方面比较差异无统计学意义（P>0.05）。

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表1  初发卒中组与复发卒中组一般临床资料比较
Tab. 1  Comparison of general clinical data between the initial stroke and recurrent stroke groups of patients

2.2 ADC直方图特征

       初发组和复发组各直方图参数的值如表2所示；初发组的ADC最小值（P=0.031）大于复发组，峰度（P<0.001）小于复发组，各参数间差异均有统计学意义。其他ADC第10百分位数、第90百分位数中位数、平均值、最大值和偏度的差异均不具有统计学意义（P>0.05）。择8个直方图参数包括第10百分位数（ADC10%）、第90百分位数（ADC90%）、最大值（ADCmax）、最小值（ADCmin）、均数（ADCmean）、中位数（ADCmedian）、峰度及偏度。

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表2  初发卒中组与复发组卒中组ADC直方图各参数比较
Tab. 2  Comparison of parameters of ADC histogram between the initial stroke and recurrent stroke groups of patients

2.3 颅内动脉粥样硬化斑块特征比较

       初发组和复发组各颅内斑块特征参数的值如表3所示。初发组的斑块负荷（P=0.042）、斑块强化率（P<0.001）小于复发组，各参数间差异均有统计学意义；而初发组与复发组斑块面积、偏心指数、狭窄程度、斑块内出血、管壁标准化指数和正性重构的差异均不具有统计学意义（P>0.05）。

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表3  初发卒中组与复发卒中组颅内斑块特征比较
Tab. 3  Comparison of intracranial plaque features between the initial stroke and recurrent stroke groups of patients

2.4 缺血性脑卒中复发的独立危险因素

       将单变量分析中与卒中复发显著相关（P < 0.05）的3个变量（临床因素和影像学特征）纳入多变量分析，以确定卒中复发的独立预测因素多因素logistic回归分析显示，如表4所示：峰度（OR=2.956，95% CI：1.422~6.144，P=0.004）、斑块强化率（OR=6.765，95% CI：1.892~24.186，P=0.003）、高同型半胱氨酸血症（OR=0.207，95% CI：0.075~0.577，P=0.003）与缺血性脑卒中复发独立相关。Logistic回归模型的整体预测效能最佳（AUC=0.810，95% CI: 0.734~0.887），高于任一单独预测因素，如斑块强化率（AUC=0.714，95% CI：0.619~0.808）、峰度（AUC=0.702，95% CI：0.607~0.796）。

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表4  与复发性卒中独立相关的影像特征
Tab. 4  Imaging features independently associated with recurrent stroke.

3 讨论

       本研究对114例ICAD患者的ADC直方图、临床和动脉粥样硬化斑块特征与复发性缺血性脑卒中的关系进行了研究。我们发现初发卒中组和复发卒中组高同型半胱氨酸血症、ADCmin、峰度、颅内动脉粥样硬化斑块负荷、斑块强化率比较差异有统计学意义，其中斑块强化率、ADC峰度和高同型半胱氨酸血症与复发性缺血事件独立相关;将ADC直方图参数、动脉粥样硬化斑块特征与传统临床危险因素结合起来，这些生物标志物可作为精细危险分层因素，通过评估治疗反应来调整治疗策略，有效预防缺血性脑卒中复发。

3.1 ADC直方图在缺血性脑卒中复发中的预测价值

       AIS时存在血管性水肿和/或细胞毒性水肿，这是DWI图像信号升高、ADC图信号降低的病理生理机制。目前采用ADC相关参数评估脑血管疾病已得到广泛应用，DRIER等^[20]报道，ADC值可用于评估梗死灶的体积和生长情况。BROWN等^[21]证实卒中区域内ADC值的变化与预后相关。

       ADC 图上较低的灰度级强度反映了病变内更严重的整体扩散限制，表明整体水肿程度较高^[22]，本研究中初发卒中组的ADC值均显著低于复发卒中组，提示复发卒中组细胞水肿程度显著高于初发卒中组。ADC直方图分析可以进行给定组织中ADC值的变化和频率的基于纹理的统计^[23]。有研究表明ADCmin能够反映脑内最严重损伤的ADC值^[24]。据KANG等^[25]报道，低百分位ADC值与高细胞密度显著相关，在本研究中同样ADC90和 ADCmax之间没有观察到差异，这可能进一步表明 ADC 的较低百分位数可以对初发和复发卒中进行更准确和客观的评估。峰度反映了病变中总体数据分布的陡度和柔和度，由于正常组织的同质性，正常组织ADC峰度明显低于病变组织，峰度值越大，表明内部成分异质性越强，细胞分化越差。本研究复发卒中组的峰度高于初发卒中组，可能是由于神经细胞变性坏死、血管通透性增加、胶质细胞增殖，从而引起水分子的扩散远离正态分布。

3.2 颅内动脉粥样硬化斑块特征在缺血性脑卒中复发中的预测价值

       HR-VWI具有全脑覆盖、更高的空间分辨率、更高的信噪比以及各向同性多平面重建能力的独特优势，可以描述斑块特征（如斑块位置、形态和成分）^{[17, 19]}。越来越多的证据表明，血管壁特征比单独的管腔狭窄程度提供了额外的价值^[26]。本研究得出，在复发脑卒中患者中，可以看到较大的斑块负荷和斑块强化率。

       在先前的研究中，基于HR-VWI的颅内动脉粥样硬化斑块特征，包括斑块内出血和斑块增强，已被证明与卒中复发相关^[27]责任斑块强化率（OR=2.50，P=0.036），责任斑块负荷（OR每增加10%=2.44，P=0.010）均与急性脑卒中复发独立相关^[28]。这与先前的研究一致。

       斑块增强是一个常见的HR-VWI特征，通常，斑块增强归因于炎症、新生血管和内皮功能障碍，其中炎症引起的内皮屏障渗漏是斑块增强的主要原因^[29]。斑块增强的程度反映了炎症水平。最近的一项横断面研究表明，在首次发生急性卒中的患者中，有症状的颅内斑块较高的增强比率与复发性急性卒中独立相关^[28]。在进一步研究中发现急性脑卒中患者发病后4周内的责任斑块明显增强，而亚急性脑卒中（4~12周）和慢性脑卒中（12周以上）患者的斑块增强随着时间的延长而降低，提示颅内动脉斑块的动态演化。

       斑块负荷也是一个重要的预测因素。斑块负荷的增加可能会影响脑血流动力学模式，促进动脉粥样硬化斑块上血栓的形成，导致灌注不足和动脉-动脉栓塞。RAN等^[30]通过对首次卒中患者和复发性卒中患者进行横断面分析，发现斑块负荷与大脑中动脉狭窄患者的复发性卒中相关。SUN等^[28]在多个血管部位获得了类似的结果，表明较大的斑块负荷与卒中复发独立相关。

       总而言之，全身危险因素控制不佳、血流动力学异常、炎症反应及相应的生理生化反应会加重和促进动脉粥样硬化的发展^[31]。

3.3 高同型半胱氨酸血症在缺血性脑卒中复发中的预测价值

       研究表明，血液中同型半胱氨酸（homocysteine, Hcy）水平升高是动脉粥样硬化发生的重要危险因素，可通过多种机制导致血管衰老、损伤和随后的心血管疾病，机制包括通过抑制一氧化氮和血管平滑肌增殖，引起内皮氧化损伤，从而促进动脉粥样硬化形成，包括导致血管衰老的机制包括平滑肌细胞增殖、内皮功能障碍、促进炎症发展和血管钙化，从而使动脉硬化性血管壁变性^[32]。高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia, HHcy）可能在AIS患者动脉粥样硬化斑块的发生和发展中起重要作用，在先前的研究中可得出，轻微的血清HCY水平升高也是导致颈动脉壁厚度增加的一个独立的危险因素^[33]。KIM等^[34]报告说，血清HCY水平升高与颅内动脉钙化和动脉粥样硬化负荷有关，原因可能是动脉粥样硬化斑块内容物不断与循环血液相互作用。

       在斑块进展过程中，特定分子可能扩散到血清中并成为血清生物标志物，从而提供有关斑块存在、状态和并发症风险的预测信息。未来应纳入更多生物标记物帮助评估卒中风险, 并协助动脉粥样硬化斑块疾病患者选择最佳治疗方案。

3.4 局限性

       本研究存在以下局限性：（1）本研究为回顾性研究，斑块特征的测量可能发生在斑块破裂后，因此斑块特征与复发之间的关系需要在前瞻性研究中进一步评估。（2）由于HR-VWI序列扫描时间较长，有可能纳入临床稳定的患者，导致可能存在选择偏倚。需要新颖高效的磁共振成像技术来缩短扫描时间。（3）这是一项单中心研究，样本量相对较小，这限制了显示其他斑块特征与卒中复发之间关联的效力。未来需要进行样本量更大的多中心研究。

4 结论

       ADC直方图峰度、斑块强化率和高同型半胱氨酸血症与前循环缺血性脑卒中复发独立相关，将患者临床特征、ADC直方图与动脉粥样硬化斑块特征结合对前循环缺血性脑卒中复发具有较高的预测价值，能够为临床早期诊断和治疗提供相关技术支持。