0 引言

       孤独症谱系障碍（autism spectrum disorder, ASD）是一种复杂的神经发育性疾病，主要特征为社会交往障碍、兴趣狭窄和刻板行为^[1]。近年来，神经影像学和遗传学技术的进步为ASD研究提供了重要线索。研究表明，ASD患者在大脑结构和功能方面均存在多种异常。例如，结构磁共振成像——包括3D-T1加权磁共振成像和扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），揭示了皮层厚度、脑体积和白质微结构的显著变化^{[2, 3]}；静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）则发现ASD患者存在广泛网络连接异常^{[4, 5]}。基因组学研究进一步表明，ASD相关基因（如SHANK3、CHD8和CNTNAP2）可能通过调控神经元迁移、突触形成和突触可塑性，介导这些影像学异常^{[6, 7]}。影像学与基因组学的结合，不仅为理解ASD的核心症状提供了新的视角，也为精准诊疗和个性化干预奠定了基础。尽管研究取得了重要进展，但多模态影像学与遗传学的整合分析仍不充分，尤其是影像特征如何共同影响ASD核心症状的机制尚待明确。本综述系统总结了ASD的神经影像特征及其与遗传基因的关联，整理了这些影像学特征与核心症状的联系，为ASD的病理机制和临床转化提供新思路。

1 ASD结构影像特征

1.1 皮层形态学的异常

       ASD患者的皮层形态学变化具有显著的区域特异性。研究发现，ASD患者在幼年期前额叶、颞叶和顶叶区域表现为皮层厚度的显著增厚，而在青春期及成年期则表现为加速变薄的趋势^{[2, 8]}。这一动态变化可能反映了神经元迁移和突触修剪过程的异常延迟^{[9, 10]}。同时，HAZLETT等^[11]通过纵向研究发现，ASD患者在生命早期的皮层体积显著扩张，尤其在与语言和社交行为密切相关的颞叶区域，这一现象可能预示着神经发育过程中的过度生长。皮层的折叠指数（gyrification index, GI）是另一重要的形态学指标。研究表明，ASD患者在幼年期的颞叶和额叶区域GI显著增加，这可能与神经元过度迁移或区域化失调有关^{[12, 13]}。然而，纵向研究发现，随着发育的推进，这一变化在青春期和成年期逐渐趋于正常，甚至在某些脑区（如额叶和顶叶）表现为褶皱度的减弱^{[13, 14]}。这些动态变化反映了ASD患者在大脑形态学上的发育延迟和过早稳定，可能是大脑网络整合不足的重要表征。

1.2 白质微结构的异常

       白质纤维的完整性对脑区间信息的高效传递至关重要，DTI研究揭示了ASD患者在关键白质纤维通路中的显著异常，提示纤维束密度下降或髓鞘化不全。YASUNO等^[15]的研究利用神经纤维方向分散度和密度成像技术，发现ASD患者的胼胝体和上纵束表现出神经分支方向分散性的显著增加，这种异常与面部情绪识别缺陷相关，并进一步影响感知结合能力。类似地，SURGENT等^[16]发现ASD儿童脑干白质微观结构的异常（如各向异性值降低）与感知反应性不足及整体感官特征的弱化密切相关。此外，白质微观结构的改变不仅局限于特定纤维束，还表现为广泛的网络化效应。ZHAO等^[17]的荟萃分析显示，ASD患者额颞束和顶枕束等长程连接区域的微观结构异常显著削弱了全脑网络的整合效率，而局部网络的过度连接可能进一步加剧重复行为和感知异常。此外，LI等^[18]的研究特别关注ASD患者的语言网络，发现弓状束和下纵束的微观结构异常与语言加工及表达能力受损密切相关。这些结果表明，白质异常不仅影响脑区之间的物理连接，还可能通过限制信息的高效整合，影响ASD的核心症状表现。另外，纵向研究进一步揭示了ASD白质异常的动态变化规律。例如，ZHANG等^[19]在对ASD儿童的4年随访研究中发现，尽管部分白质纤维束的微观结构在发育过程中有所改善，但额叶和海马之间的连接异常可能持续影响认知功能的发展。尽管DTI技术在揭示白质微观结构异常方面取得了重要进展，但其在解析复杂纤维交叉和细微结构变化方面的能力有限。未来研究应引入更高分辨率的影像技术（如扩散光谱成像），结合多模态数据整合分析，以更全面地探索ASD白质异常的病理机制及其动态变化。

1.3 脑结构网络的异常

       ASD患者大脑结构网络异常主要表现为脑区间连接效率的变化和网络拓扑组织的重塑。研究表明，学龄前ASD儿童的白质结构网络拓扑效率增强，这可能与长程连接受损和局部连接增强有关。这种异常的连接模式不仅改变了脑区间信息传递的策略，还可能与ASD儿童的重复行为和感知障碍密切相关^[20]。进一步的多模态MRI研究利用扩散谱成像和结构MRI数据揭示了ASD儿童在皮层-小脑回路中的显著异常，具体表现为前颞叶-小脑网络的连接强度减弱，而丘脑和基底神经节通路的连接增强，这些变化提示皮层与小脑之间的协调能力下降，可能是ASD核心症状的重要病理基础^[21]。此外，多模态MRI数据的分类研究显示，ASD儿童在额颞连接和皮层厚度的特异性变化与低功能ASD的严重程度相关，这些特征为ASD的早期诊断提供了重要依据^[22]。白质结构与功能的耦合异常进一步揭示了ASD患者网络功能连接减弱的结构基础，尤其是在语言和社会认知相关网络中表现尤为突出^[23]。另外，基于灰质网络的机器学习分析进一步揭示了ASD患者的脑网络异质性。研究将ASD分为三个不同的亚型，这些亚型表现出特定的灰质结构特征，反映了ASD患者脑网络在个体层面的高度变异性^[24]。总体而言，ASD患者的大脑结构网络异常主要集中在长程连接的削弱与局部连接的过度增强。这些异常可能通过影响脑区间的信息传递和整合进一步加重ASD的核心症状表现。

2 ASD功能影像特征

2.1 局部脑区功能活动改变

       ASD患者在rs-fMRI研究中显示出显著的局部脑区功能活动异常，这些异常与其核心症状密切相关。基于低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF）和分数低频振幅（fractional ALFF, fALFF）的研究表明，ASD患者在内侧前额叶、前扣带回等与社交认知和情绪调节相关的脑区神经活动水平显著降低^{[25, 26]}。同时，在理解和处理语言及高级认知功能等相关脑区，局部一致性（regional homogeneity, ReHo）值的显著升高提示了这些区域神经元活动同步性异常增强^[26]。动态功能活动分析进一步揭示，ASD患者的动态ALFF在时间和空间上的可变性减少，尤其体现在与社交功能相关的前额叶和颞叶区域^[25]，这种变化可能限制这些脑区在不同情境中的适应能力。此外，内侧前额叶的Hurst指数发育延迟表明ASD患者在脑发育过程中动态功能整合能力的缺陷^[27]。基于荟萃分析的连接建模进一步验证了ASD患者在默认模式网络（default mode network, DMN）、注意网络和感觉运动网络中的局部功能活动异常，这些变化可能是社交障碍和刻板行为的重要神经基础^[28]。此外，局部脑区功能活动异常可能与神经递质的不平衡密切相关。研究表明，ASD患者的前扣带皮层和内侧前额叶皮层的局部活动水平与γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸浓度变化相关，GABA水平的降低可能导致这些脑区的情绪调节和执行控制功能受损，进一步加重ASD患者的社交障碍和行为调节困难，这一发现支持兴奋-抑制平衡失调假说^[29]。总体而言，ASD患者的局部脑区功能活动异常不仅体现为神经活动水平的改变和动态模式的局限，还可能反映神经递质功能的潜在失调。

2.2 脑功能网络异常

       ASD患者表现出广泛的静息态功能连接异常，特别是在DMN、突显网络（salience network, SN）和感觉运动网络（sensory-motor network, SMN）中。研究表明，ASD患者在DMN的内侧前额叶和楔前叶之间的功能连接显著减弱，可能导致社交认知和自我参照处理能力的下降^[30]。同时，SN与感觉运动网络之间的功能连接增强，这可能反映了患者对环境刺激的异常反应以及多感官信息处理中的困难^[31]。动态功能连接分析进一步揭示ASD患者在DMN与注意网络的动态连接灵活性显著降低，这种异常动态连接模式可能限制患者在适应不同情境需求时的脑功能调控能力^[32]。此外，ASD患者在感觉运动网络内部的过度连接与多感官整合中的困难密切相关，这些变化也与其核心症状严重程度呈正相关^[33]。小脑-皮层网络的功能连接异常是ASD患者另一显著特征。研究显示，ASD患者在小脑与视觉、运动网络之间的功能连接显著增强，这种异常可能影响运动控制和视觉运动整合能力^[34]。此外，ASD患者在感觉运动网络与更高认知网络（如前额叶和顶叶）之间的连接减弱，这可能进一步限制从感觉输入到高阶认知处理的整合能力^[35]。总体而言，ASD患者的静息态功能连接呈现核心网络之间连接减弱、动态灵活性的下降以及感知运动网络连接的失衡，这些特征为理解ASD的神经机制和探索诊断标志物提供了重要线索。

3 遗传学与神经影像学结合

       尽管大量研究已经探讨了ASD患者的神经影像学改变，但这些影像特征的形成机制尚不完全清晰。与此同时，ASD被广泛认为是一种具有高度遗传性的神经发育障碍，其发病涉及多种基因变异及其与神经解剖和功能特征的复杂交互作用。因此，进一步关注ASD背后的遗传学机制显得尤为重要。本节将重点探讨遗传变异对脑结构和功能的影响，并展望多模态影像与遗传学结合的未来方向。

3.1 遗传变异对脑结构的影响

       ASD患者大脑结构异常通常与特定遗传变异密切相关，研究表明，这些变异可能通过影响神经元迁移、突触形成以及髓鞘化等神经发育关键过程^[36]，导致大脑结构的显著变化。近期研究发现，ASD患者CNTNAP2基因变异与额叶皮质的灰质体积异常相关，尤其在右额中回和扣带回区域，这些脑区的异常可能会进一步影响执行功能和社交认知能力^[7]。类似地，SHANK3基因突变与ASD患者颞叶皮层厚度增加相关，可能由突触支架蛋白功能缺失引起，导致突触修剪延迟及皮层过度生长。这些结构异常在儿童期尤为显著，可能加重患者的社交和行为障碍^[37]。

       白质结构异常在ASD患者中也表现出显著的遗传关联。例如，CHD8基因的突变被认为与额叶至顶叶之间的白质纤维束连接受损相关，这种异常可能会降低大脑网络的整合效率，从而影响高阶认知功能^[6]。此外，FOXP1基因突变与弓状束FA值下降有关，提示其可能通过干扰髓鞘化过程，限制了语言相关脑区间的有效连接^[38]。遗传与脑结构的研究还表明，多种基因变异的复合作用可能会加剧这些解剖学特征的异常。例如，PI3K-AKT-mTOR通路的异常不仅影响灰质体积的增长，还可能导致白质纤维的髓鞘形成障碍，这一机制在巨脑症型ASD中表现尤为显著^[39]。值得注意的是，多基因变异的复合作用可能加重白质纤维束的连接异常。例如，CNTNAP2基因变异与长程白质连接的微观结构变化密切相关，特别是在胼胝体和上纵束区域，这些脑区对于社交行为和情绪调节至关重要。此外，CNTNAP2基因变异还可能通过调控髓鞘化过程干扰大脑网络整合，从而加重ASD核心症状^[7]。总之，遗传变异对ASD患者脑结构的影响既包括灰质体积和皮层形态的改变，也涉及白质微观结构和纤维束连接的异常。这些发现为将来通过基因靶向干预矫正ASD患者大脑结构异常提供了方向。

3.2 遗传变异对脑功能的影响

       在遗传变异对脑结构影响的基础上，近年来的研究进一步揭示，遗传变异除了影响ASD患者大脑结构，这些变异同样会通过调控大脑功能连接和神经网络的动态活动，导致ASD患者表现出显著的功能异常。如rs-fMRI研究结合基因表达数据发现，SCN1B基因的异常表达与视觉皮层和颞叶区域的功能连接显著相关，这些基因的变异可能通过影响兴奋性和抑制性神经元的平衡，进一步导致神经网络功能失调研究表明^[40]。此外，NRXN1α基因的双等位缺失导致小胶质细胞分泌白细胞介素-6增加，进而影响神经元网络的形成和功能，提示该基因通过微胶质-神经元交互机制对大脑功能产生负面影响^[41]。功能影像与基因表达的整合分析进一步揭示了15q11-q13复制综合征患者的神经功能异常。这一基因组区域的重复导致不同细胞类型中基因表达的失调，特别是在神经元和小胶质细胞中表现出显著差异，影响了脑网络的动态协调性和神经发育过程^[42]。此外，TBR1基因突变被证实与杏仁核功能连接受损相关，导致情绪调节功能下降和社交认知缺陷^[43]。值得注意的是，多基因交互作用进一步加剧了功能网络异常。例如，基于随机森林和支持向量机算法的研究发现，与脑连接相关的关键基因（如WNT10B和IFT22）在ASD患者中的表达模式显著改变，这些基因在突触生长和功能连接中发挥关键作用^[44]。总之，遗传变异通过多种途径影响脑功能，包括功能网络连接的失调、神经递质调节异常以及胶质细胞功能的紊乱。这些发现不仅揭示了ASD的复杂神经机制，还为基因-影像学整合研究提供了新的方向。

3.3 多模态影像与遗传学结合

       近年来针对ASD的研究进一步强调了多模态影像学技术与遗传学数据的结合在探讨ASD神经发育异常机制中的重要性。例如，结构、功能与分子影像的联合研究发现，ASD患者大脑皮层的灰质体积减小与功能网络连接的异常同步发生，这种变化与特定基因的表达失调密切相关。进一步的分子影像分析显示，突触功能相关基因的变异，如SHANK和CNTNAP家族基因，可能通过调控神经元网络的兴奋/抑制平衡，影响前额叶皮层和小脑区域的结构与功能^[45]。此外，动物模型与人类研究的对比进一步证实了多模态影像在解析ASD相关基因功能及其对神经回路影响方面的重要性。通过高场MRI技术，研究者在小鼠模型中观察到特定ASD风险基因引起的神经功能与结构异常，并将这些发现与人类ASD患者的影像学特征进行关联，从而实现了跨物种的转化研究^[46]。另外，研究者还能通过融合结构MRI、功能MRI与遗传数据构建高效的分类模型，有效提高ASD诊断的准确性，同时揭示不同影像学模态之间的互补信息。这种基于深度学习的多模态分析不仅能够识别ASD的关键影像学标志物，还能够探索与基因表达相关的脑区异常，为精准医学的发展提供理论基础和实践指导^[47]。综上所述，多模态影像学与遗传学数据的结合为ASD的机制研究与临床诊断开辟了新的方向。未来，随着大规模、多中心数据的积累和技术的进一步发展，基于多模态影像与遗传学的综合分析将有望为ASD的早期诊断、个性化干预及精准医学提供更可靠的支持。

4 现有研究局限与展望

       尽管神经影像学研究在揭示ASD患者的神经生物学机制方面取得了显著进展，但仍存在一些限制。特别是关于ASD患者脑类淋巴系统功能异常的研究相对较少。初步的研究表明，ASD患者的类淋巴系统功能异常可能与病理生理机制紧密相关。例如，LI等^[48]的研究指出，ASD患者的DTI-ALPS指数低于健康对照组，并且随着年龄增长，类淋巴系统的功能可能有所增强。徐滢莹等^[49]的研究进一步证实了类淋巴系统功能异常与ASD患者的社交功能之间的联系。这些发现表明，脑类淋巴系统功能障碍可能在ASD的病理生理机制中扮演重要角色，并可能加剧脑内代谢废物的积累和神经炎症反应。此外，脑铁代谢异常也日益受到关注。定量磁化率成像研究揭示，ASD患者在额叶白质、尾状核、红核等区域的脑铁含量显著低于正常儿童，这种异常与患者的神经发育状态有显著的正相关性^{[50, 51, 52]}。脑铁代谢不足可能影响神经递质的合成和能量代谢，从而加剧神经功能的紊乱。这些研究为ASD的代谢机制提供了新的视角，但样本量较小，技术应用仍处于初步阶段，需要进一步研究验证。同时，多模态影像学与遗传学相结合的研究虽然开始出现，但仍面临技术整合和数据标准化的挑战。大多数研究采用横断面设计，难以捕捉ASD患者在不同发育阶段的变化。此外，影像学与基因表达的时空特异性整合不足，尚未形成完整的研究框架^[53]。

       未来，随着高分辨率影像技术和数据整合方法的发展，结合多模态影像与遗传组学、转录组学的研究将为ASD病理机制提供更全面的解析。同时，深入研究脑类淋巴系统和铁代谢有望揭示ASD患者的神经代谢和废物清除机制，为ASD的早期诊断和精准医疗干预开辟新的道路。

5 小结

       本文综述了ASD患者神经影像学结构与功能特征及其与遗传学的关联，强调了神经影像技术与遗传学数据整合的重要性，揭示了遗传变异对脑结构与功能的复杂影响。未来，通过多模态数据的深度整合与动态分析，有望进一步推动ASD的病理机制解析与精准医学的发展。