0 引言

       癫痫是一种由脑神经元异常放电引起的慢性神经系统疾病，自发性复发性癫痫发作（spontaneous recurrent seizures, SRS）为其标志性特征，主要临床症状包括抽搐、意识丧失、肌阵挛、肌张力降低及肌收缩持续时间延长等。世界范围内，癫痫患病率约为0.5%~1.0%，无年龄和种族等限制，儿童和青少年较为常见，约三分之一患者对药物治疗无效^[1]。根据国际抗癫痫联盟最新定义，癫痫主要分为局灶性、全面性、全面与局灶合并性以及未知性，可由遗传、后天性脑损伤、感染、代谢或免疫紊乱引起，具体病理生理机制尚未完全阐明，可能与离子通道、神经递质失衡、炎症及免疫异常等相关^{[2, 3]}。SRS和长时间癫痫持续状态会引起神经元功能和代谢发生改变，导致代谢紊乱和大脑兴奋性毒性损伤，将进一步加剧神经网络兴奋性的异常和不稳定性^[4]。

       最新研究显示癫痫为一种大脑网络紊乱疾病，若能够确定癫痫发病的关键脑区，提出针对性的治疗方法，对抗癫痫精准治疗和开发预后模型具有重要临床意义^{[5, 6]}。丘脑为间脑中的双侧脑结构，能够整合中枢神经系统中多种脑区的信号，在众多神经系统疾病中起扮演着关键角色，使丘脑能够影响整个大脑的功能活动^[7]。丘脑为癫痫神经网络中的关键枢纽，参与癫痫的发作、传播等重要环节^[8]。然而，常规神经生理学研究具有创伤性，且难以探索丘脑的功能及代谢活动改变。

       目前，神经影像不断发展，MRI技术具有无辐射、可多方位成像及多种成像序列等优势，可探索脑结构、功能活动与神经代谢物改变，为神经系统疾病研究提供了一种无创的重要工具，对研究癫痫患者的神经改变具有重要意义。因此，本文就不同MRI技术在癫痫患者丘脑中的研究现状予以综述，为癫痫的病理生理机制及诊疗思路提供重要参考。

1 基于结构的MRI技术

1.1 基于形态学分析的磁共振结构成像

       基于形态学分析的MRI技术主要对不同脑区的形态学进行成像，并计算不同脑区体积大小，实现定量评估效果。随着图像质量的不断完善及后处理技术的发展，目前可实现计算不同脑区的亚区体积，有助于探索脑体积的微改变^[9]。

       KAZIS等^[10]利用Meta分析对青少年肌阵挛性癫痫（juvenile myoclonic epilepsy, JME）进行统计分析发现，JME患者左丘脑灰质体积减小，支持了丘脑皮质通路参与JME发病的理论，ZHANG等^[11]的研究也证实了这一点。OGREN等^[12]利用熵测度对强直阵挛性癫痫患者进行研究，发现丘脑表面熵下降，而深层组织未受影响，可能是由于这些结构的表面脉管系统受到严重影响导致丘脑灰质的体积减小。以上研究表明不同分型的癫痫对丘脑体积的变化是不一致的，这些研究均基于丘脑整体的研究，而丘脑可分为多个亚区，精确地区分丘脑亚区，能为癫痫患者的结构改变提供更有价值的见解。HE等^[13]利用体素形态学的定量分析评价了MRI对特发性广泛性癫痫（idiopathic generalized epilepsy, IGE）患者脑异常检测的敏感性，指出丘脑的腹侧pulvinar区域灰质体积减小。LUCAS等^[14]发现所有局灶性耐药性癫痫患者同侧丘脑前腹侧、腹侧后部、枕外侧、中心内侧及中央背侧和对侧丘脑前腹侧、枕外侧及中央背侧明显萎缩，还发现左侧颞叶癫痫（temporal lobe epilepsy, TLE）主要发生在同侧丘脑前部，而右侧TLE主要发生在同侧丘脑后内侧（正中核和枕核）。这些研究表明丘脑不同亚区体积变化的敏感性可能不同，局灶性癫痫的定侧可能和丘脑亚区体积的改变存在相关性。

       综上所述，癫痫患者表现出丘脑体积减小的趋势，并强调了它们的形态学差异，而对丘脑亚区的研究可能会更好地阐明癫痫的病理生理机制，最终可能有助于改善癫痫患者的诊疗。但是越来越多的研究表明癫痫是一种网络性疾病，仅丘脑的形态学研究还没法全面概述癫痫的病理生理机制，还需要更多的技术来支撑。

1.2 基于组织微观结构变化的MRI技术

1.2.1 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是由于轴突及细胞外水分子的扩散运动受到髓鞘限制引起明显的各向异性，利用这一特性，可对脑内神经纤维进行成像，并且可通过计算各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）和横向扩散系数（radial diffusivity, RD）等指标实现定量成像^[15]。这些参数能帮助了解癫痫患者大脑白质纤维束的改变。

       EKMEKCI等^[16]研究显示，新发JME患者右丘脑的FA值显著降低，而且FA值与字母流畅性测试结果呈正相关。此外，KNAKE等^[17]研究也发现了JME患者右侧丘脑FA降低，特别是连接额叶丘脑皮质网络纤维的部分，在相同区域RD显著增加。这些研究表明丘脑辐射涵盖了丘脑与各皮层区域，特别是与额叶皮层之间的连接，该通路白质的异常可能在该疾病早期就存在，且该疾病可能导致认知缺陷。PARK等^[18]研究发现，局灶性癫痫患者同侧丘脑的FA值降低，而MD值高于健康受试者。这和ALIZADEH等^[19]的研究结果一致。另一项研究发现^[20]，耐药癫痫患者双侧丘脑皮质通路FA降低，同侧运动和左丘脑通路RD降低。这些研究表明局灶性癫痫同侧丘脑存在白质的异常，耐药性癫痫相较于局灶性癫痫而言，表现出双侧丘脑皮质通路的异常，这可能与癫痫患者的病程及严重程度有一定的关系，另外，对癫痫的定侧也具有一定的帮助。

       以上研究表明，丘脑-皮质环路存在网络功能障碍，不同类型的癫痫对丘脑-皮质环路的影响是不一致的，从功能方面揭示了癫痫患者初级和高阶功能系统之间的相互干扰作用。目前对丘脑亚区-皮质环路的研究还较少，未来应把大脑结构网络的研究聚焦于亚区，这可能为癫痫患者的手术治疗提供更准确的信息。

1.2.2 扩散峰度成像

       除DTI技术以外，扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）为基于体内水分子扩散运动原理成像的一种新兴MRI技术，可定量描述细胞内外水分子非高斯扩散特点，相比于DTI技术能提供更丰富、真实、准确的组织微观结构信息。其中体现水分子非高斯扩散的指标为平均峰度（mean kurtosis, MK），对癫痫患者大脑白质（white matter, WM）的改变体现出独特的检出优势。

       LIU等^[21]研究发现，与健康对照相比，IGE患者左侧放射前冠、左侧放射上冠、左侧上纵束和胼胝体膝/体FA显著降低；双侧放射前冠、左侧放射上冠、左侧扣带、胼胝体膝/体及胼胝体左侧压/体部两个大簇的MD显著增加。还发现4个显著MK值降低的大簇，包括右上纵束；左后丘脑辐射；双侧上放射冠、双侧后放射冠、左前放射冠、左扣带和胼胝体压/膝/体部；左上放射冠。这些研究表明，MK值下降的异常相较于FA和MD的改变更为广泛，而且MK值变化的脑区与MD和FA变化的脑区是不同的，DKI对脑WM的变化更敏感。ZHAO等^[22]研究发现蒙古族特发性癫痫海马区、丘脑及颞叶白质的MK值均升高，MK值对其具有中等至良好的诊断效果，特异度为56.0%~91.0%。该研究的MK值是升高的，可能由于原发性癫痫的病理改变是局部硬化、神经元丢失、组织均匀性降低和微结构的复杂性增加，而且研究只针对蒙古族，基因有没有影响也是不确定的。DKI患者脑微结构特征表征中的作用不同于传统DTI，支持DKI作为检测固有癫痫活动的技术的潜力，为理解癫痫所涉及的病理生理机制提供了重要见解。

1.2.3 神经突方向离散度和密度成像

       神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）可以通过估计神经突内容积比来反映神经突的密度，估计神经突方向离散度来反映神经突方向的离散程度，主要指标有神经突密度指数（neurite density index, NDI）和取向扩散指数（orientation dispersion index, ODI）等，其将扩散成像的应用从白质扩展到灰质微观结构，更直接、具体地测量组织微结构，对全脑神经突方向散度和密度进行成像。

       BERGER等^[23]研究发现癫痫患者下丘脑皮质束和后丘脑皮质束亚区中NDI较低，可能是丘脑神经纤维密度降低所引起。该研究表明癫痫灶周围的神经突密度可能与非癫痫区域不同，这种差异可以通过NODDI序列检测到。通过这种高精度的成像技术，可以更精确地定位癫痫灶，从而在手术治疗中更准确地切除癫痫灶，同时保留正常脑组织，减少术后并发症的可能性。总之，NODDI序列在癫痫研究和治疗中显示出巨大的潜力，有较强的特异性，它提供了一种新的方法来深入了解癫痫的微观结构，并可能最终改进癫痫的治疗方式。由于该技术在癫痫患者丘脑中的研究很少，未来应用该技术进行临床研究将更有利于深入了解癫痫患者的微观组织改变。

       总体而言，DTI、DKI及NODDI均能揭示癫痫患者丘脑及神经网络结构的异常，有助于癫痫患者定侧诊断及白质纤维受损程度，并通过构建癫痫网络来研究癫痫的病理生理机制。而DKI和NODDI对组织微结构的敏感性比DTI定量参数要高，有较高的检测固有癫痫活动的技术潜力。但是由于DKI及NODDI模型比DTI复杂，采集时间更长，而且二者的数据分析需专业的技术，未来，简便的后处理技术及采集方式将有助于新技术在临床中的广泛应用。

2 基于代谢的MRI技术

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种非侵入性MRI技术，可用于量化脑内源性代谢物浓度，包括含N-乙酰天冬氨酸化合物（N-acetylaspartate, NAA）、肌酸类化合物（creatine, Cr）、胆碱类化合物（choline, Cho）、乳酸（lactate, Lac）、谷氨酸（glutamate, Glu）及γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）等^[24]，为大脑结构的生化过程提供急需的化学生物标志物，在癫痫患者中这些标志物可能比现有的结构指标更容易治疗^{[24, 25]}，而且其具有较好的重复性，在癫痫患者神经递质的动态监测中有一定的优势^[26]。

       一项研究显示^[27]，睡眠中癫痫性电持续状态患者双侧丘脑NAA/Cr比值显著低于健康对照组，NAA/Cr比值被认为是神经元细胞丢失或功能障碍的指标，表明癫痫患者丘脑可能存在神经元的丢失和损伤。TAN等^[28]研究发现，意识受损癫痫患者双侧丘脑的NAA/Cr比值和NAA/（Cho+Cr）比值均显著低于对照组，局灶性意识受损癫痫组右侧丘脑的Cho/Cr比值显著高于对照组。这些发现表明NAA是细胞损失的一个有价值的预测指标。脑中的Cho是细胞膜完整性的标志，在涉及细胞膜更新或破坏的情况下，它们的浓度增加^[29]，表明局灶性意识受损癫痫患者右侧丘脑的细胞膜可能被破坏。一项针对闭眼敏感癫痫患者的研究显示^[30]，左丘脑Cr与药物治疗持续时间呈显著的中度正相关，与癫痫发病年龄呈显著的中度正相关，该研究表明不同类型的癫痫可能对丘脑的影响程度不一致，而且随着年龄的增长及药物的规律使用可能改善癫痫发作造成的神经损伤。HYPPONEN等^[31]研究发现，左侧背内侧丘脑中Lac/Cr比值显著升高，右侧丘脑前核和外侧核中NAA/Cr比值显著降低，该研究表明，癫痫患者丘脑不仅有神经元的损伤，还伴随缺氧的可能，也反映了异常的神经胶质活化和细胞死亡。除NAA代谢物研究，Glu及GABA也是癫痫的重要代谢物^{[32, 33]}。TAKADO等^[34]研究表明Glu浓度改变与兴奋性神经元活动的变化基本一致。DOELKEN等^[35]研究显示全身性强直阵挛性发作患者丘脑内的Glu浓度升高，可能与癫痫患者神经胶质功能障碍，神经元-神经胶质循环率降低，导致谷氨酰胺合成酶下降有关。HATTINGEN等^[36]研究发现癫痫患者丘脑中神经元代谢物GABA浓度降低，可能与GABA能神经元的减少有关，GABA是大脑中主要的抑制性神经递质，GABA不足会导致中枢神经系统过度兴奋，导致癫痫发作^[33]。但是MRS不能区分谷氨酸与谷氨酰胺信号^[37]，限制了其在检测丘脑谷氨酸含量中的应用与研究。

       总体而言，MRS能检测到癫痫患者丘脑的代谢改变，以上结果可能会对癫痫患者的诊断过程及致痫灶的定位提供有价值的信息。随着癫痫患者类型的细化，特殊病例的研究也是一个新的挑战，另外，丘脑亚区及其他代谢物的研究有望更全面地阐述癫痫的病理生理机制。由于临床设备的限制，7 T MR不是医院的主流成像设备，绝大部分是3 T MR成像设备，如果应用7 T MR超高场成像或技术的改进下，我们还可以获得更细微的神经元代谢物和神经递质，如Glu、谷氨酰胺和GABA，同时绘制它们的浓度变化可能有助于更好地理解和表征致痫网络及治疗反应^[38]，并在疾病相对早期的患者中具有独特的临床价值。

3 基于血氧水平依赖的功能MRI

       血氧水平依赖功能MRI（blood oxygenation level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）是间接定位大脑神经元活动的一种无创的功能磁共振技术^[39]，是研究人类正常和病理脑功能的广泛工具。血氧水平依赖（blood oxygen level-dependent, BOLD）信号反映了脱氧血红蛋白浓度的变化，然后利用脱氧血红蛋白浓度、脑血流量和脑容量的变化引起的MRI信号差异来绘制血管对神经元激活的反应^[40]。BOLD-fMRI主要有两种模式：任务态和静息态。

3.1 静息态fMRI

       静息态fMRI被试者需要闭着眼睛并保持清醒，平静地呼吸，尽量减少主动和被动的身体运动，避免任何思考活动，能直观反映脑相关功能变化特征，其中，低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）和功能连接（functional connectivity, FC）是最常用的指标。目前研究认为人脑是由一个具有拓扑性质的复杂功能网络组成的，BOLD-fMRI能对脑网络的拓扑特性进行研究，并进一步分析脑网络之间的FC^[41]，有助于了解癫痫患者脑网络的变化。

       余倩倩等^[42]研究发现，失神癫痫患者双侧丘脑ALFF值升高而FC值降低，双侧丘脑ALFF值升高提示丘脑的神经元自发活动增多，FC值降低可能是由于丘脑整合功能减弱，导致与其他脑区对癫痫活动反应的BOLD信号不同步，与宋承汝等^[43]的研究结果一致。ZHONG等^[44]研究也发现癫痫患者双侧丘脑的ALFF值升高，丘脑和皮层之间功能连接较强的患者对药物反应较差的风险较高，该研究表明ALFF值的升高有助于癫痫患者的治疗方案的选择。CHEN等^[45]研究显示，与健康对照相比，难治性和非难治性IGE患者中央核和皮层之间的FC有显著改变，相比于非难治性IGE，难治性IGE患者双丘脑腹侧后核与皮质区之间的FC显著增加，该研究表明丘脑各亚区与皮层的连通性是存在差异的，而且不同类型的癫痫可能存在不同丘脑亚区的连通性改变。为了探究抗癫痫药物的影响，另一项研究显示^[46]，抗癫痫药物停药后，癫痫复发时丘脑皮质功能连接比未复发患者增强，癫痫复发患者的丘脑皮质回路对药物的反应比未复发的患者要低，这项结果表明，反复发作的癫痫患者更容易产生耐药性，并严重导致大脑神经元的损伤。除与大脑皮层的功能性连接外，小脑、基底神经节与丘脑的异常整合也可能导致大脑系统的抑制性和兴奋性失衡。GONG等^[47]的研究发现了IGE患者中小脑、基底神经节与丘脑通路的连接增强，在这两个通路中检测到了一致的FC变化，主要在感知区域，也观察到IGE患者与高阶皮层系统的FC改变，该研究表明IGE中皮层抑制和兴奋之间的平衡被破坏，提示小脑、基底神经节与丘脑之间存在相互制约关系，这可能对意识障碍和癫痫活动具有潜在的调节作用。QIN等^[48]首次使用脑电电极之间连接的时间变化来预测JME的BOLD反应，也发现癫痫调节回路可能从丘脑和小脑开始，然后通过抑制输出到额叶和额顶叶区，从而导致皮质功能障碍，额叶与其他区域之间的功能耦合可能是疾病严重程度的重要生物标志物。这些发现均表明，不同类型的癫痫可能存在不同的通路FC异常，并且与疾病的严重程度相关。

       这些研究揭示了癫痫患者大脑网络中丘脑的异常神经活动模式，利用静息态fMRI发现了不同类型癫痫大脑区域与丘脑及丘脑亚区的连接通路及发作机制，为丘脑在癫痫发作中的病理生理机制和干预靶点提供了新的见解。由于收集有关抗癫痫药物、医疗干预、患者治疗及疾病亚型的细分等信息的缺乏，对癫痫的研究带来一定的难度。未来将探索不同类型癫痫中通路FC的具体变化，并注重丘脑亚区与皮质之间的功能连接。

3.2 任务态fMRI

       任务态fMRI是通过分析执行某些活动及任务设计时BOLD信号的变化来定位语言和运动功能的主要方法，需要被试者充分配合才能准确完成任务。在癫痫患者手术干预之前绘制半球语言优势和记忆功能有独特的优势。

       一项研究显示，TLE患者对听觉刺激的激活显著增加，在丘脑中显示与癫痫放电相关的BOLD信号增加，另一项听觉刺激的研究结果也表明左侧颞下后回、左侧丘脑和左侧额上回的fMRI激活^{[49, 50]}。以上研究表明，可能颞叶癫痫患者的致痫网络中听觉皮层区域会受到一定影响。在一项针对JME的研究中也发现^[51]，在隐蔽语言流畅性任务中，丘脑与双侧海马、左壳核与双侧苍白球之间的功能连通性增强，丘脑-皮层结构的连通性也增强，这项研究表明，全面性癫痫患者可能存在由丘脑作为中继站的双侧大脑皮层FC异常，对癫痫患者语言皮层区域有一定的影响。

       总之，任务态fMRI研究揭示了癫痫患者丘脑的异常激活，这种过度激活被认为是癫痫的潜在生物标志物，且对于癫痫患者预后预测和早期及时干预也有一定的帮助。基于任务完成的标准性有待进一步考究，给临床数据的采集带来一定的难度。未来应开发更多样且简便的任务模式，建立规范的、切合临床实际的质量控制体系，以保证研究的规范化和结果的可重复性。

4 总结与展望

       多模态磁共振成像技术的应用更加深入和全面地揭示了癫痫患者丘脑在结构、代谢和功能等方面的变化。癫痫是一种复杂的临床疾病，了解癫痫的发病机制和病理生理机制，对于癫痫患者早期的诊断与治疗至关重要。丘脑作为大脑中枢，在癫痫的发作和传播中均有重要意义。而早期的研究都局限于低场强的研究，并且样本量也少，大部分均局限于横向研究，很少有纵向研究，对于癫痫的进展及预后缺乏相应的追踪调查。因为其特殊性，在儿童和老年人好发，对于很多新的技术及多模态的研究造成一定的局限，比如任务态fMRI，儿童与老年人因其配合程度差，无法完成指定的任务而造成研究无法进行，多模态的研究因其时间长也给癫痫患者的研究带来一定的难度。另外，针对丘脑亚区的研究也非常少，用精细化的研究来阐述癫痫的病理生理机制也是我们所欠缺的。因癫痫的分类和诊断比较局限，未来我们可以应用新兴的成像技术比如谷氨酸化学交换饱和转移、人工智能等来研究癫痫代谢及功能的影响，虽然很多研究表明癫痫是一种网络疾病，但是也需要代谢作为基础，来影响该网络疾病的变化。多样本、多中心、多模态、精细化、纵向化以及人工智能等的研究仍然是未来的研究趋势。