0 引言

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种利用水分子扩散运动的方向性和程度来反映神经纤维结构和功能的磁共振成像技术。DTI假设每个体素包含一个单独的组织室，但由于细胞外自由水的存在，这会产生部分容积效应，从而显著影响DTI测量的准确性^[1]。自由水扩散张量成像（free water DTI, FW-DTI）是一种双张量模型，与标准DTI技术相比，FW-DTI能够消除自由水污染的影响^[2]，并能特异性评估去除自由水后的脑组织微观结构，有助于更好地研究神经退行性疾病。本文旨在介绍FW-DTI的原理并综述其在神经退行性疾病中的研究进展，以期为今后的研究提供新的思路，推动FW-DTI在神经退行性疾病中的临床应用研究。

1 FW-DTI原理

       自由水被定义为不流动且不受限的水分子。在人脑中，自由水以脑脊液的形式存在于脑室和脑实质周围。由于脑部病理如肿瘤、创伤和神经炎症等，自由水也可能在脑实质的细胞外空间积聚^[3]。当感兴趣的体素中存在自由水时，部分容积效应会导致扩散信号的衰减，部分抵消DTI指标的组织特异性。为了消除自由水的干扰，PASTERNAK等^[3]提出了双张量模型的FW-DTI，可以帮助区分组织本身和细胞外自由水的变化。这是通过采用双室模型并将两个张量拟合到扩散数据中来实现的：一个是各向异性的组织隔室（Ctissue），另一个是各向同性的自由水室（Cwater）。FW-DTI的图像通过在每个体素中拟合以下模型来计算：1=Abi–tensor（D, f）= Ctissue + Cwater = fAtissue(D) + (1-f)Awater，其中Abi–tensor是体素建模的衰减向量，在每个扩散方向都有一个条目，Atissue和Awater是衰减向量的表示模型，标量f是组织隔室的体积分数（0<f<1），类似地(1-f)是自由水的体积分数。与标准DTI相比，FW-DTI在表征脑白质方面表现出更好的组织特异性，并且在检测脑微观结构变化方面表现出更高的敏感度。FW-DTI还被证明可以减少DTI指标的重测重现性误差，并改善基于DTI的纤维束重建^[4]。

       双张量模型计算细胞外的自由水分数（free water fraction, FWF），在去除自由水影响后，可测量自由水校正的DTI指标，包括自由水校正的各向异性分数（free-water corrected fractional anisotropy, FAt）、自由水校正的平均扩散率（free-water corrected mean diffusivity, MDt）、自由水校正的轴向扩散率（free-water corrected axial diffusivity, ADt）和自由水校正的径向扩散率（free-water corrected radial diffusivity, RDt）等。FWF表示细胞外空间自由扩散的水所解释的信号的比例，被认为与神经炎症^{[5, 6]}、萎缩^[7]和细胞外水肿有关。此外，对标准DTI测量的分数各向异性和扩散率的自由水校正提高了组织特异性^[8]，似乎可以捕捉到标准DTI方法无法检测到的细微变化，并且细胞外FWF的增加被认为可以更好地提供大脑衰老的病理生理信息^[9]。细胞外水校正的概念并没有使之前的DTI研究结果无效，而是提供了对潜在病理过程的更深入的了解。

2 FW-DTI在神经退行性疾病中的应用

       神经退行性疾病是一类以中枢神经系统神经元丧失为主要病理表现的疾病，包括阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）、帕金森病（Parkinson's disease, PD）、路易体痴呆（dementia with Lewy bodies, DLB）、Friedreich共济失调（Friedreich ataxia, FRDA）等。随着磁共振扩散技术的发展，FW-DTI越来越多地应用于神经退行性疾病的研究。

2.1 FW-DTI在AD中的应用

       AD是痴呆症最常见的原因，其特征性神经病理包括由β肽组成的β-淀粉样蛋白（amyloid-β, Aβ）斑块和由过度磷酸化的tau组成的神经原纤维缠结。值得注意的是，AD的神经病理变化在症状出现之前已经积累。DESIMONE等^[10]使用FW-DTI评估与淀粉样蛋白正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）阴性无痴呆的研究参与者的血浆Aβ42/40阳性相关的大脑微观结构变化，发现与血浆和PET Aβ状态正常的患者相比，血浆Aβ42/40阳性与多个脑区的细胞外FWF增加和组织FAt减少相关，这表明即使大脑Aβ PET反应性尚未达到阳性阈值，FW-DTI在监测大脑微观结构下降方面也很敏感，提示FW-DTI可以用于监测AD病理生理的早期变化，并在预测疾病进展方面具有实用价值。轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）通常被认为是AD的早期阶段，主观记忆主诉（subjective memory complaints, SMC）可能先于遗忘性MCI。AD早期阶段是防止疾病进展的关键窗口期，寻找能够识别AD风险个体的标志物有助于及时干预。有研究表明白质内的细胞外自由水随着衰老而增加，对认知功能存在影响，可以作为早期认知衰退的指标^{[11, 12]}。BERGAMINO等^[13]对12名健康对照（healthy control, HC）、10名SMC患者和11名认知障碍患者（MCI或AD）进行评估，使用扩散峰度成像和FW-DTI研究大脑白质微观结构。平均峰度张量（mean kurtosis tensor, MKT）、峰度各向异性（kurtosis fractional anisotropy, KFA）和FWF表明三组之间存在显著差异，与SMC组相比，认知障碍组在穹窿和胼胝体等多个白质区域表现出较低的MKT值和较高的FWF值。SUN等^[14]发现Aβ阳性MCI组的胼胝体压部和体部ADt显著增加，并使用线性支持向量机进一步验证了FW-DTI指标能够对具有不同Aβ沉积状态的MCI亚型进行分类。穹窿和胼胝体是大脑中重要的白质结构，分别在记忆和半球间交流中起着至关重要的作用，且穹窿体积小、通路复杂、靠近其他大脑结构，所以特别容易受到部分容积效应的影响^[15]，使用FW-DTI可以有效减少此影响。以上研究表明了穹窿、胼胝体等白质束的FW-DTI指标可能作为敏感且精确的非侵入性标志物用于早期识别和区分认知衰退，有助于诊断早期AD。

       多个研究发现与HC相比，MCI和AD大脑广泛分布的白质束中FWF升高^{[16, 17, 18]}，在去除白质高信号后，MCI和AD患者的FWF值仍升高^[16]，表明FWF与白质高信号无关。一项大规模研究发现FWF指标本身存在全局关联，随着AD连续体程度加重，边缘束特别是穹窿和扣带回内的FWF升高^[19]，且升高的FWF与较差的注意力、执行功能、认知表现和视空间结构相关^{[14, 16]}，表明FWF与临床诊断严重程度之间存在关联。对症状前突变携带的认知正常老年人行FW-DTI扫描，研究白质微观结构特别是Aβ或tau蛋白积聚区域与病理之间的关系^[20]。结果显示前后扣带回和钩状束中较低的FAt、较高的MDt、RDt与较高的病理负荷有关，标准DTI指标中除了各向异性分数（fractional anisotropy, FA）（其结果与FAt相似）外，其余指标均无意义。此研究提示在症状出现之前，白质微观结构退化已经伴随着早期病理积累发生，而这些退化并不总是能用标准DTI检测到。SCHUMACHER等^[21]发现与HC组相比，痴呆组和MCI组中Meynert基底核（nucleus basalis of Meynert, NBM）-皮质外侧通路的FWF增加，而扩散率指标的变化只在痴呆阶段才变得明显，这表明细胞外自由水过多可能是纤维退化的早期指标，并先于其他扩散指标的变化。此外该研究发现自由水双张量模型揭示了标准DTI未能检测到的AD NBM内侧通路中扩散率的增加^[22]，表明FW-DTI提高了神经退行性变化检测的敏感性。另有研究^[23]发现边缘网络和默认模式网络内FW-DTI指标（较高的FAt、较低的MDt、RDt和FWF）减弱了tau病理学对记忆衰退的影响，指出FW-DTI提供了更可靠的白质特性表征，从而揭示白质可以影响对tau蛋白病理学的认知恢复力。总之，FW-DTI不仅比标准DTI显著揭示了白质微观结构变化的更多细节，还能够提供更多的与AD临床以及病理相关的信息。

       在灰质区域研究中，NAKAYA等^[24]对40个HC和31个AD患者使用基于体素的形态学测量、DTI和基于灰质空间统计（gray matter-based spatial statistics, GBSS）的FW-DTI来探讨AD患者灰质内皮层微观结构的变化。研究发现与HC组相比，AD组在边缘区、楔前叶、额叶、颞叶、右壳核和小脑中的FWF、平均扩散率（mean diffusivity, MD）和径向扩散率（radial diffusivity, RD）均显著增加，FWF的效应大小大于MD和RD，且FWF的较大效应量被认为与AD病理密切相关，表现出通过GBSS获得的FWF指标表征AD灰质微观结构改变的能力。有研究发现内嗅皮质、NBM和海马中的FWF升高对早期MCI敏感^{[25, 26]}，且海马FWF比海马体积对认知能力下降的早期阶段更敏感^[25]，表明与灰质萎缩相比，海马FWF可能是一个更有效的神经退行性变的早期标志。此外，灰质区域的扩散变化能够预测受试者在基线和2年后的认知功能，提示灰质FWF可能是MCI纵向认知能力下降的有力预测因子^[27]。

       FW-DTI有助于早期识别和区分认知衰退，可以在一定程度上监测患者临床疾病进展，为AD的早期干预提供机会；相较于标准DTI，FW-DTI能够更早、更特异性地检测细微的神经退行性变化，有助于更好地认识AD的病理生理机制。

2.2 FW-DTI在PD中的应用

       PD是继AD之后最常见的神经退行性疾病，以α-突触核蛋白病理和黑质（substantia nigra, SN）多巴胺能神经元缺失为特征。PD的诊断主要基于运动症状，包括运动迟缓、强直和震颤等。然而，各种非运动症状可能早于运动症状发生^[28]，且病理性神经退变在症状出现前就已存在。PD的潜伏期，患者表现出微弱的运动和非运动症状从而难以诊断，称为前驱PD（prodromal PD, pPD），可持续5至10年以上。ZHOU等^[29]使用FW-DTI监测pPD的黑质变性，发现后黑质（posterior SN, PSN）中FWF在HC组和pPD组之间存在差异，pPD组PSN中FWF显著高于HC组。另有研究发现与HC相比，特发性快速眼动睡眠行为障碍患者^[30]及无症状LRRK2-G2019S突变携带者^[31]PSN中的FWF均增加，这些患者被认为是PD的高风险人群。表明PSN中的FWF可能作为PD风险人群中早期黑质变性的成像标志物。在PD患者中，PSN中的FWF增加^{[32, 33]}，且纵向研究显示PSN中的FWF随时间进展增加，存在逐渐向前黑质蔓延的趋势^{[34, 35]}，这可能是特发性PD患者随着时间的推移后侧到前侧黑质变性而产生的结果。这些研究指出，与标准DTI指标相比，SN中的FWF指标能够更好地区分HC和PD患者，并且对SN随着时间推移发生的变化更敏感^{[33, 34]}。另有研究表明FW-DTI较标准DTI在检测PD局部白质变性和灰质异常方面具有更高的敏感性，能够提供更精确的PD脑微观结构变化的估计^[36]。

       FW-DTI可能成为跟踪PD疾病进展的临床相关工具^[37]。PSN中FWF与纹状体多巴胺能末梢完整性呈负相关，已被证明可以预测PD患者未来的运动能力^{[32, 33, 38]}，因为当50%多巴胺能区域被耗尽时，患者就会出现运动症状缺陷。此外，研究发现PSN中FWF增加与认知能力下降相关^{[33, 38]}。表明了PSN中FWF与PD患者的运动和认知特征具有独特的相关性。一项研究评估了与认知相关的丘脑（背内侧核和前核）、NBM和海马中的FWF是否与纵向认知衰退相关^[39]，结果显示在早期PD中，丘脑背内侧核的FWF增加是唯一与认知评分下降显著相关的指标。类似地，CROWLEY等^[40]发现背侧尾状核和NBM中FWF升高的个体在语言、视觉空间功能和认知灵活性等方面表现出显著下降。先前已有研究表明胆碱能去神经支配可能与某些PD患者的认知能力下降最直接相关^[41]。RAY等^[42]采用FW-DTI对胆碱能基底前脑（cholinergic basal forebrain, CBF）和脚桥核（pedunculopontine nucleus, PPN）在PD进展和症状中的作用进行研究。结果显示与认知正常的患者相比，认知障碍的PD患者Ch4脑区（NBM）的FWF更大，并且与基线认知表现相关。其次，PPN中ADt与被试的行为灵活性有关。CROWLEY等^[43]进一步探索PD患者CBF结构完整性、胆碱能水平与认知之间的关系，发现CBF FWF介导了乙酰胆碱水平与注意力/工作记忆和执行功能之间的关系。以上研究表明FW-DTI指标可以指示胆碱能系统变性，而较高的CBF FWF可能预示着PD患者的认知能力下降，所以调节胆碱能系统可以改善PD认知障碍患者早期阶段的认知。

       PD有两种不同的运动亚型，即震颤显性（tremor dominant, TD）和姿势不稳定/步态困难（postural instability and gait difficulties, PIGD）。BOWER等^[44]在多个运动控制相关的脑区探索TD和PIGD的FWF变化，两组在基线时无差异。然而2年后，PIGD在壳核、苍白球和小脑小叶Ⅴ中FWF的百分比增加更大。表明与TD相比，PIGD经历了更快的临床恶化，解释了PD亚型早期大脑微观结构变化的差异性过程。PD、进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）和多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）是以帕金森综合征为主要临床特征的神经退行性疾病。有研究发现来自多个脑区的FWF和FAt值能够以出色的敏感性和特异性区分PD和非典型PD^[45]。SHAH等^[46]进一步研究发现与PD相比，MSA和PSP与更显著的脑白质和深灰质结构病理相关，且与MSA相比，PSP在更广泛的白质区域中FWF值增加。可见FW-DTI对PD和非典型PD有很好的鉴别能力。此外有研究^[47]发现神经突定向扩散和密度成像（neurite direction dispersion and density imaging, NODDI）和FW-DTI区分PD和非典型PD的能力没有差异，然而与使用多壳扫描的三室模型相比，使用单壳扫描的双室模型数据具有更大的效应量，表明FW-DTI能够更好地检测神经退行性疾病相关脑组织的特异性改变。

       FW-DTI有助于PD和非典型PD的鉴别诊断，提高了PD的诊断准确性，且SN中FWF有助于早期PD的识别，是一种很有前途的疾病状态成像标志物。FW-DTI较标准DTI在检测PD脑微观结构变化方面具有更高的敏感性，可能在监测疾病进展中发挥作用。

2.3 FW-DTI在其他神经退行性疾病中的应用

       DLB是一种神经变性痴呆，以细胞内路易体沉积为病理特点，临床表现为波动性认知功能障碍、视幻觉及锥体外系功能异常。有研究发现在DLB中，沿PPN-丘脑胆碱能通路中的FWF增加，并与视幻觉有关^[21]。CHIU等^[48]使用FW-DTI评估DLB的进展，结果显示与HC组相比，DLB/轻度认知障碍型DLB组多个脑区灰质和白质的FWF显著增加，且随着时间的延长可观察到更多显著变化的区域。其次，FWF的增加与运动和认知功能下降相关。此研究表明FW-DTI对DLB的纵向疾病进展敏感，可以作为一种有前途的非侵入性和临床相关的成像标记物。

       FRDA是一种隐性遗传的神经退行性疾病，以小脑和脑干的神经变性和神经炎症为特征，主要表现为进行性共济失调、腱反射消失、构音障碍等神经系统症状。FERNANDEZ等^[49]使用NODDI和FW-DTI研究FRDA相关大脑区域微观结构的变化，发现FRDA患者脑病理区域中的各向同性水分子体积分数（volume fraction of isotropic water molecule, Viso）和FWF指标均有升高。然而，相较于NODDI的三室模型，双室模型具有更大的平均效应，FWF对FRDA病理学似乎比Viso更敏感。研究还发现FRDA患者的脑干、小脑小叶和小脑脚的所有区域的FA显著下降，这与之前的研究是一致的^[50]。然而，在校正了局部自由水增加的混杂影响后，这些区域的效应量减小，表明自由水校正后的FA（即FAt）能更具体地代表白质的变化。当前研究证明了FRDA中FW-DTI对神经病理学的敏感性，及其相对于传统微观结构测量的整体优势。

3 小结与展望

       FW-DTI通过分离体素中的自由水，可以较DTI更特异地表征脑微观结构的改变，有助于更好地认识疾病的病理生理机制，可能作为神经退行性变和疾病进展的成像标志物，并且FW-DTI指标的采集可以使用临床上普遍的单壳扩散数据，易于获取。但是仍存在一些局限性：FW-DTI的估计在很大程度上依赖于空间平滑的正则化约束，这可能导致对细微病变的敏感度减低；其次，双张量模型假设两个室由自由水和单根神经元纤维组成，由于超过60%的脑白质体素由至少两个纤维束组成，这可能导致对相关指标的错误估计。未来的研究可能会受益于具有较低和较高b值的多壳扩散MRI数据，从而改进双张量模型的拟合并提高敏感度^[51]。总之，FW-DTI在神经退行性疾病中有着一定的应用价值，随着技术的进步及研究的进一步拓展，有望提供更多有价值的影像，具有广阔的前景和发展潜力。