0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二大神经退行性疾病，世界上60岁以上人群中约1%~3%受到PD的影响^[1]，随着人口老龄化的加剧，PD患者的人数将逐渐增加^[2]。PD的典型临床症状包括运动症状，如静止性震颤、运动迟缓、强直和姿势不稳。根据不同运动症状和统一帕金森病评定量表第三部分（Unified Parkinson Disease Rating Scale Ⅲ, UPDRS Ⅲ）评分，可以将PD分为震颤为主型（tremor-dominant, TD）、姿势不稳和步态困难型（postural instability and gait difficulty, PIGD）^{[3, 4]}。几乎所有早期PD患者都存在震颤，震颤程度会随着时间的推移而加重^[5]。其中绝大多数患者表现为静止性震颤，即肢体保持静止时发生，或进行思考、存在紧张及焦虑时加重，而随意运动或休息时减轻。特发性震颤（essential tremor, ET）伴静止性震颤（ET with resting tremor, rET）和TD-PD的临床表现在早期阶段通常非常相似^[6]，重叠的震颤特征对诊断来说具有挑战性，临床上两者鉴别比较困难，误诊相对容易发生^[7]。PD的主要神经病理机制是黑质致密部腹外侧区多巴胺能神经元的丢失^[1]，因此震颤等运动症状可以在一定时间内用多巴胺能疗法有效控制，但是患者最终会出现对多巴胺能治疗不再敏感^[8]。晚期TD-PD患者不受控制的震颤症状往往会严重降低患者生活质量和幸福感^[9]。许多研究发现TD-PD患者的脑结构及功能存在异常，目前磁共振成像技术的发展为TD-PD患者的脑结构形态及脑功能研究提供了许多非侵入性科学方法。本文对磁共振成像在TD-PD患者中的研究进展进行综述，为今后研究提供方向。

1 脑结构磁共振成像

1.1 三维T1加权成像

       三维T1加权成像（three dimensions T1-weighted imaging, 3D-T1WI）是一种对于软组织具有较高分辨率的磁共振成像技术^[10]，可清晰显示脑部精细解剖结构，从神经解剖学角度反映疾病的病理改变，在PD研究中应用广泛。

       基于体素的形态学分析是3D-T1WI常用的一种数据分析方法，最初于2000年由ASHBURNER等^[11]提出，可进行全脑形态学分析，定量测量脑灰质、白质密度和体积。PD患者的大脑皮层和深部核团在病程早中期存在进行性萎缩^[12]。ZHENG等^[13]应用了基于体素的形态学分析方法，结果发现PD患者的额内侧回的灰质体积减小，而与PIGD-PD相比，TD-PD患者的额内侧回灰质的萎缩程度相对较轻，推测该脑区的改变可能与姿势不稳、步态困难的发生有关，有助于解释PD的两种运动亚型之间的临床差异。也有学者将PD分为少动-强直型（the akinetic-rigid, AR）和TD，LI等^[14]发现TD-PD中右侧边缘上回的脑沟加深，而AR-PD中没有显著的脑沟深度改变；此外他们还发现TD-PD患者的海马体积减小，这表明海马的萎缩与PD震颤症状的发生存在密切联系。LUO等^[15]对TD-PD患者的海马结构改变进行了更深入的研究，他们通过对海马的各个亚区体积进行分析，发现TD患者的右侧海马前下托体部和海马尾的体积明显减小，这项研究推测海马参与了TD-PD的病理生理过程。LOPEZ等^[16]通过小脑分割方法分析，结果表明PD患者的小脑6区体积缩小，并且发现小脑4区体积增大与静止性震颤及总震颤严重程度增加呈正相关，他们认为可能与PD小脑代偿有关，推测这种代偿可能是由药物或疾病对躯体运动小脑网络的相关影响所引起。SADEGHI等^[4]对55名Hoehn & Yahr 2期的PD患者的小脑进行体积分析，发现小脑7b区的体积与震颤严重程度呈负相关，提示小脑部分亚区的结构改变与TD-PD疾病进展有关。一项先前的研究^[17]发现，TD-PD患者震颤侧对侧的丘脑腹中间核局部灰质密度增加，并且灰质密度与震颤振幅的变化呈显著正相关；CHEN等^[18]通过计算丘脑和丘脑亚区的体积，发现TD患者左后顶叶丘脑体积明显小于PIGD患者，推测丘脑在TD-PD患者震颤症状发生机制上起着重要作用。上述研究中TD-PD患者小脑、丘脑部分区域发生萎缩，可能与小脑-丘脑-皮层环路（cerebello-thalamo-cortical, CTC）的损伤有关^[19]，小脑、丘脑和运动皮质与CTC环路的连接亦被证明会影响患者的功能性运动活动^[20]。

       目前，更深一步的研究则是人工智能与结构磁共振成像相结合的方式，PURRER等^[7]使用基于全自动人工智能的脑体积测定法，对TD-PD患者的脑区体积研究发现，主要为基底节-丘脑-皮层环路（striato-thalamo-cortical, STC）的脑区出现明显萎缩，他们认为TD-PD的疾病进展与包括STC环路在内的神经退行性机制有关。ARACRI等^[21]通过机器学习方法对电生理特征和3D-T1WI图像数据的分析来区分TD-PD和rET，发现表现最好的模型使用了表面肌电图特征和皮质体积、表面积和平均曲率的MRI结构数据的组合，该模型优于单独使用MRI或肌电图数据的模型，该研究表明结合电生理和MRI数据的机器学习模型在鉴别TD-PD和rET患者方面显示出巨大的潜力。

       当前对大脑皮层、深部核团及小脑形态学变化的研究有助于更好地理解其在PD运动症状谱中的作用，有利于我们深入了解TD-PD的潜在神经病理机制，并能提供辅助疾病早期诊断、PD亚型分型的影像学标志物。未来的研究可以结合图像自动分割以及机器学习等方法，使脑形态学在TD-PD上的应用得到进一步的发展。

1.2 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种通过水分子的扩散可视化显示白质微结构的磁共振成像方法^[22]。部分各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）是常用的DTI测量指标。

       WEN等^[23]通过对早期PD患者进行基于纤维束的空间分析发现，与PIGD-PD相比，TD-PD患者在多个投射束、关联束、边缘束中表现出FA增加，RD和AD减低，这表明TD型白质完整性更强，轴突变性和脱髓鞘更少，并支持TD-PD是相对良性亚型的观点。刘依然等^[24]的结果支持了以上观点，与健康对照组和PIGD组比较，TD-PD患者在前放射冠、皮质脊髓束、扣带回、海马回、大钳、小钳、下额枕束、上纵束和钩束等纤维束的FA升高，研究提示TD-PD存在神经病理补偿。ZHONG等^[25]对有静止性震颤PD患者的小脑进行分析，结果提示与健康对照相比，小脑下脚-小脑中脚的FA显著升高，RD和MD降低，其中小脑中脚的FA高于无静止性震颤PD患者，表明有静止性震颤PD患者的小脑有更好的白质完整性。栾炜等^[26]的一项回顾性研究通过对TD、非震颤为主型（non-tremor dominant, NTD）患者的深部核团DTI参数比较，并与临床量表进行相关性分析，发现TD-PD、NTD-PD两组黑质、尾状核头、丘脑、苍白球及壳核的FA值均低于正常对照组，其中TD-PD组黑质的FA低于NTD-PD组，并且黑质FA与病程、UPDRS Ⅲ评分和震颤评分呈负相关，推测TD-PD患者黑质微结构损伤更为严重，并随着病程的延长和疾病严重程度的增加而加重。

       DTI技术可以发现TD-PD患者大脑、小脑白质结构及深部核团结构改变，这些结果表明与PD震颤症状之间存在潜在的联系，并与临床指标存在相关性，因此有利于了解内在的病理生理机制，为临床TD亚型诊断提供指导。

2 脑功能磁共振成像

2.1 血氧水平依赖成像

       血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）成像是一种功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI），通过识别神经元活动引起的血流动力学变化来反映大脑功能活动，具有无创性、可重复性等特点，最初于1990年由OGAWA等^[27]提出。fMRI可分为任务态和静息态，特别是静息态功能磁共振成像（resting state fMRI, rs-fMRI），其是一种测量静息状态下脑自发神经活动的技术，目前已广泛应用于PD研究。常用的分析方法主要包括低频振幅、局部一致性和功能连接。

       低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）反映了局部脑区神经元的自发活动，最初于2007年由ZANG等^[28]提出。LAN等^[29]发现与PIGD-PD患者相比，TD-PD患者的右额下回和左岛叶的ALFF值较低，表明相应脑区自发活动下降。XING等^[30]发现与对照组相比，TD和PIGD型患者的左侧背外侧额上回的ALFF值均显著增加，因此他们认为左侧背外侧额上回的过度激活可能代表PD症状的认知补偿，而TD-PD患者在该脑区的ALFF值低于PIGD-PD，表明其认知功能下降相对缓慢。熊思宁等^[31]采用低频振幅百分数（percent amplitude of fluctuation, PerAF）新型分析方法，其具有更高的性能和可靠性，结果发现与健康对照组相比，PIGD型患者右侧直回的PerAF值显著降低，TD型患者右侧内侧额上回的PerAF值降低，说明二者均存在额叶功能的减弱。

       局部一致性（regional homogeneity, ReHo）是研究多个相邻体素间BOLD信号波动的相似性，反映一定脑区内神经元自发活动的同步性，最初于2004年由ZANG等^[32]提出。LI等^[6]研究发现，TD-PD和rET患者组较正常组在默认模式网络（default mode network, DMN）、双侧壳核和双侧小脑均显示ReHo降低，而其中TD-PD患者的双侧辅助运动区和中央前回的ReHo显著降低，辅助运动区和中央前回与运动的计划等功能有关，其通过丘脑连接基底节形成STC环路，与PD患者的震颤密切相关，辅助运动区和中央前回的异常这可能是区分这两种疾病的潜在影像生物标志物。小脑的功能包括维持身体平衡、调节运动、调节肌张力以及对肢体精细运动的起始、计划和协调。ZHANG等^[33]研究表明，与AR-PD相比，TD-PD患者在小脑4、5区的ReHo值降低，小脑脚及小脑6区的ReHo值升高。LI等^[34]通过研究针灸对PD震颤的影响时发现，针灸对大脑小脑产生特异性激活效应，引起度中心度和ReHo值降低，ALFF值升高，并对脊髓小脑产生非特异性效应，引起ReHo和ALFF值升高，还观察到丘脑、中央前回和双侧辅助运动区中ReHo值的显著变化，小脑中的信号变化可能是由于激活的中央前回和双侧辅助运动区对小脑与运动皮质整合信息的功能进行了补偿，因此他们认为针灸通过直接刺激CTC回路后，PD患者震颤症状得到改善。

       功能连接（functional connectivity, FC）可以分析空间上分离的不同脑区BOLD信号，反映不同脑区之间神经元活动关系强弱，最初于2004年由FRISTON等^[35]提出。BU等^[36]发现TD-PD患者双侧丘脑与左侧枕中回、左侧顶下小叶之间的FC增加，并且双侧丘脑的FC与PD患者的运动功能评分显著相关。多巴胺能的耗尽会破坏大脑各区域之间的相互联系，虽然患有震颤的个体确实可能经历多巴胺能耗竭，但与震颤相关的症状不能仅由多巴胺缺乏来解释。与其他运动亚型相比，TD-PD表现出相对较少的多巴胺能功能障碍。因此，BU等研究中双侧丘脑观察到的FC增加可能是TD-PD震颤症状的代偿机制。CHEN等^[18]得到相似的结果，发现TD-PD患者丘脑亚区和感觉皮质之间的FC增加，可能表明其对感觉信息整合的损害存在代偿。另外，研究发现丘脑和颞中回之间的FC改变是区分PD运动亚型的潜在生物标志物。PRASAD等^[37]研究显示，与健康对照组相比，TD-PD患者小脑和中央前、后回之间的FC降低；与特发性震颤加（essential tremor plus, ETP）相比，TD-PD患者中央前回、苍白球、黑质致密部与DMN之间的连接增加，推测其连接性增加可能是触发震颤并驱动CTC的活动；此外他们发现在TD-PD患者中，震颤严重程度与DMN与黑质致密部连接性降低相关，这一观察结果表明了黑质致密部变性在TD-PD震颤发展中的作用，并有助于理解多巴胺作为治疗方式的作用。SHEN等^[38]研究发现，与PIGD组相比，TD组左侧壳核与右侧小脑6区和小脑脚之间的FC增加，推测小脑在震颤症状中存在代偿作用。WOLTERS等^[39]使用静息态fMRI网络分析，发现视觉和感觉运动网络之间的联系是PIGD和TD亚组之间的潜在差异，然而在校正多巴胺能药物使用后，这些结果不再显著。WANG等^[40]发现前突出网络和后突出网络之间的连通性改变可以作为区分PD-TD和PD-PIGD的影像学标记，其为PD运动亚型的识别和精确治疗提供了基础。

       这些研究揭示了TD-PD患者异常的神经活动和脑区、脑网络间功能连接性改变，以及探讨了这些异常是否与震颤特征相关联。小脑作为CTC环路的核心，在震颤症状中起着重要作用^[41]，未来的研究可以更深入地了解小脑等区域功能异常，探寻TD-PD震颤症状潜在的神经病理机制。

2.2 磁共振波谱成像

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）成像是一种非侵入性测量活体组织代谢变化的成像技术^[42]，其可用于检测和定量细胞内外的神经传递代谢物，包括γ-氨基丁酸（γ-aminobutyric acid, GABA）、谷氨酸和谷氨酰胺，还可以检测N-乙酰基天门冬氨酸（N-acetyl aspartate, NAA）、胆碱复合物（choline-containing compounds, Cho）、肌醇、肌酸（creatine, Cr），分别提供了神经元完整性、细胞膜更新、胶质细胞增生和能量代谢的信息^[43]。

       卢俏丽等^[44]使用MRS评估不同亚型PD患者和ET患者在双侧基底核和小脑皮质区代谢物比值差异，结果发现TD组和PIGD组患者基底核区NAA/Cr值低于对照组和ET组，且PIGD组NAA/Cr值低于TD组患者，而Cho/Cr值高于对照组及ET组患者，但在小脑皮质区没有发现它们有明显差异，推测PD患者基底核区存在相关神经元的缺损及神经胶质增生，且TD-PD患者的损伤严重程度相对较低。GONG等^[45]通过MRS检测PD患者的GABA，因检测到的GABA信号还包含来自大分子和高肌肽的信号，所以将其称为GABA+，结果发现PD患者左侧基底节区GABA+水平明显低于健康对照组，其中TD组GABA+浓度低于PIGD组，表明与PIGD-PD患者相比TD-PD进展相对缓慢，推测两者在神经病理生理机制方面有所不同。

       MRS可检测脑部的代谢改变，有望为TD-PD早期诊断、与其他亚型和ET患者鉴别提供的客观影像学依据。

2.3 磁敏感加权成像

       磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）是一种高分辨率、高信噪比的三维磁共振成像技术，基于T2^*加权梯度回波序列，通过组织间磁敏感性差异增强图像对比，同时生成幅度图和相位图，能够反映组织间的磁敏感性差异^[46]。

       XIONG等^[47]的研究表明AR-PD患者双侧苍白球区中的铁含量高于TD-PD患者和健康对照，他们认为苍白球中异常的铁沉积与PD患者的AR型关系密切。ZHANG等^[48]发现与健康对照组相比，PIGD组和TD组的双侧黑质显示出更大的磁敏感值；与TD组相比，PIGD组的左侧壳核磁敏感值更大，尤其是主要症状侧在右侧肢体的患者；双侧齿状核磁敏感值与震颤评分呈显著正相关。两项研究表明TD-PD和PIGD-PD铁沉积模式不同，在不同的主要运动症状侧，铁沉积似乎也存在差异。

       SWI技术在PD诊断中有着不可或缺的地位，然而对于SWI结果的评读较为主观，部分结果可能存在一定的分歧，目前新兴的定量磁化率图作为磁敏感定量成像技术，可以定量分析核团内的铁含量，对TD亚型研究提供了更为客观的新方向，未来有望为PD早期诊断及临床分型提供准确的生物标志物。

2.4 神经黑色素敏感磁共振成像

       神经黑色素敏感磁共振成像（neuromelanin- sensitive MRI, NM-MRI）是一种对神经黑色素（neuromelanin, NM）无创定量的磁共振成像技术，可以反映黑质、蓝斑内NM含量变化，间接反映含有NM多巴胺能神经元的活性。

       NM是一种主要存在于黑质致密部神经元中的深色色素，可以储存铁并维持稳定状态，减少对多巴胺能神经元的神经毒性^[49]。在PD患者中，NM浓度随着多巴胺神经元的变性和坏死而逐渐降低。WANG等^[50]通过对黑质NM-MRI研究，结果表明PD患者黑质内侧、外侧对比噪声比（contrast-to-noise ratio, CNR）值显著降低，并均随病情进展下降，以及与PIGD-PD患者相比，TD-PD患者的CNR值信号更高，并且黑质致密部外侧部信号变化更为显著，推测震颤与黑质-纹状体通路障碍的关系并不密切，而可能是由CTC环路障碍所致。LAURENCIN等^[51]发现PD患者的蓝斑NM信号减低，蓝斑神经元丢失与震颤等运动症状相关。另一项研究^[52]发现ET和TD-PD在黑质、蓝斑中NM体积和CNR之间的差异，结果显示TD-PD患者双侧黑质、蓝斑NM体积及CNR值均有所下降，其中蓝斑CNR值、NM体积显著小于ET患者或健康对照组，这些结果表明与ET相比，TD-PD有明显的蓝斑变性。这些研究提示NM-MRI在PD运动亚型以及TD-PD和ET之间有一定鉴别价值。

       目前针对TD-PD的NM-MRI研究较少，还需进一步扩大样本量，纳入不同严重程度的TD-PD患者以了解其NM改变与震颤症状的相关性。

3 总结

       本文综述了TD-PD现有的一些MRI研究，发现在诸多脑区，特别是CTC环路存在结构、功能和代谢的异常，这有助于我们理解TD-PD的神经病理机制，为临床早期诊断提供了影像学依据，但目前的研究多局限于小样本、单中心，且不同的研究使用的参数及后处理方法不同，未来可进行更多大样本、多中心及更好兼容性的研究，获得更严谨的研究数据，以进一步揭示潜在的神经病理机制、研究更有效的影像标志物及变化信息，推动多模态磁共振成像在TD-PD早期诊断中的应用。