0 引言

       小脑位于颅后窝，由两个小脑半球组成，中央通过称为蚓部的部分连接，背靠脑干，位于枕叶下方。尽管人类小脑体积小，但小脑皮层的表面相比大脑皮层而言折叠得更加紧密，人类小脑表面积几乎是大脑皮层表面积的80%^[1]。大脑皮质有160亿神经元，小脑神经细胞数目约其5倍（690亿）^[2]。小脑皮层整合了多种功能，参与了运动控制、语言及认知情感处理，因此对我们生活至关重要^{[3, 4]}。小脑深层核团的功能分区与小脑皮层的运动功能密切相关，通过与大脑皮层的交互作用，协调运动和认知功能地实现^{[5, 6, 7]}。小脑可受到多种疾病的影响，如神经退行性疾病（neurodegenerative diseases, NDs）、精神疾病和遗传性疾病等^{[8, 9, 10]}。NDs是一类异质性疾病，且尚无治愈方法，而越来越多的临床和生物学证据表明小脑与NDs之间存在重要联系^[11]。因此，对这类疾病小脑的研究有助于我们理解其病理机制，制订个性化诊疗方案。磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）具有非侵入性优势，主磁场强度为1.5 T或3.0 T下的小脑高场MRI（high field MRI, HF-MRI）在NDs中的应用^{[12, 13]}，为小脑结构及功能的改变提供了大量影像学证据。而主磁场强度大于3.0 T的小脑超高场MRI（ultra high field MRI, UHF-MRI）允许我们进一步研究小脑的细微结构和功能特征^[14]，具有广阔的前景，但尚未广泛应用于NDs研究中。本文总结了小脑HF-MRI和UHF-MRI常用技术方法及在NDs中的应用，分析了小脑UHF-MRI的优势及挑战，以期未来在UHF-MRI的赋能下，从小脑的角度出发，寻找早期精确诊断NDs的神经影像生物标志物。

1 小脑MRI常用技术方法

1.1 基于体素的形态学测量

       小脑体积的评估作为运动和认知表现的潜在指标，以及NDs进展或治疗效果的可能生物标志，已成为研究热点^{[15, 16]}。基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）是一种通常基于3D T1WI结构像对脑体积进行测量的分析方法，能够准确量化小脑不同区域的灰质和白质体积变化^[17]。VBM通常包括空间标准化、脑分割、统计分析及叠加图生成等步骤，其中脑分割是关键步骤。空间无偏移幕下模板（spatially unbiased infratentorial template, SUIT）是小脑分割最常用的工具。对比基于全脑分割的VBM，基于SUIT的VBM在检测小脑体积变化方面具有更高的敏感度，并可以较好地保留小脑小叶解剖细节^[18]。然而，SUIT在严重小脑萎缩患者中对部分小脑小叶的分割准确性可能会降低。ROMERO等^[19]提出了一种新的小脑分割方法，对比基于SUIT的小脑分割，在准确性及耗时方面表现更好。近些年，人工智能的发展促进了对MRI影像数据的处理及利用，利用深度学习可以在VBM中保证数据处理准确度的前提下显著提高速度^[20]。FABER等^[21]开发的深度学习管道，展现出高精度的小脑亚区分割，并在后续对脊髓小脑共济失调患者VBM分析中，捕捉到早期小脑体积改变。同时，VBM在小脑结构MRI运用中存在一些挑战。小脑本身较小的体积增加了部分体积效应的风险，导致原始数据分辨率不够。未来，随着UHF-MRI的广泛应用，获得空间分辨率更高的图像^[22]，在更小的体素下进行VBM分析有望进一步提高VBM对小脑结构MRI分析的准确度。

1.2 弥散张量成像

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术可以探测活体组织内水分子弥散特征，通过特定算法实现无创性对脑白质纤维束成像，并且能在微观水平上测量和评估脑白质纤维束的方向、位置和微结构的完整性^[23]。MACHADO-RIVAS等^[24]开发的新算法实现了DTI对孕妇胎儿小脑上脚和小脑中脚白质束的可靠成像，并允许对发育变化特征进行描述。AL-ARAB等^[25]对脊髓共济失调2型患者小脑上脚及小脑中脚弥散指标的研究，表明DTI是追踪脊髓共济失调2型患者脑白质神经退行性变进展和评估其严重程度的敏感工具。尽管传统DTI是重建小脑通路最常用方法，但其在连接性研究中存在局限性。在包含多种纤维方向的区域，DTI的各向异性指标会降低，导致对这些区域数据的解释变得困难^[26]。DTI技术为揭示小脑白质的微观结构及其功能提供了新的视角，尤其在神经发育及NDs研究中发挥了重要作用，但目前仍存在样本量小、技术优化不足等问题。其他更具前景的技术，如神经轴突定向弥散和密度成像（neurite drientation dispersion and density imaging, NODDI）相比DTI，展现出更敏感的识别多发性硬化脑微观结构改变的能力^[27]，未来需要进一步探究其对NDs小脑微观结构改变的实践性。

1.3 功能磁共振成像

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）是基于检测血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号的变化。fMRI可分为任务态fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）和静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI），常用的分析指标包括功能连接（functional connectivity, FC）、低频振幅和局部一致性等。与脑结构成像改变相比，功能成像改变可以在早期被检测到，用作生物标志物被认为更敏感^[28]。近年来，fMRI的研究极大推动了对小脑功能的理解，小脑在运动协调、认知功能和情绪调节中的作用已被逐步揭示。针对小脑的不同功能区，任务下BOLD激活差异为理解小脑在运动和认知任务中的多重角色提供了证据^[29]。小脑皮层的颗粒层和深部核团在执行复杂运动任务时表现出显著激活，而不同认知任务的激活模式则反映了小脑与大脑皮层网络间的功能整合^[30]。JUNG等^[31]通过UHF-MRI结合皮层层级分析，发现BOLD响应在微血管水平与皮层结构紧密关联，这为解析小脑特定功能区域提供了更高的时空分辨率^[31]。然而，小脑fMRI研究也面临挑战，包括生理噪声、运动伪影的影响及神经血管耦合的非线性特性^[32]。另外，BOLD信号容易受到个体差异和年龄因素的影响^[33]，需要更精细的分析方法来提高信号的准确性。fMRI常用的数据驱动分析方法，如独立成分分析（independent component analysis, ICA），在去除生理噪声方面展现出良好的效果^[32]。改进的独立向量分析相比ICA，对评估孤独症谱系患者脑功能网络改变更佳^[34]，但耗时更长。综上所述，fMRI技术在小脑功能研究中取得了显著进展，未来研究仍需进一步优化fMRI数据处理及分析，降低生理噪声、运动伪影带来的影响。

2 小脑HF-MRI的优势及挑战

       HF-MRI被广泛用于小脑成像研究，但其在解析小脑复杂结构上仍存在对比度和分辨率不足的问题，特别是对于小脑小叶的识别，这对研究小脑的精细结构产生了限制。与常规HF-MRI相比，UHF-MRI具有显著的成像优势（图1）。

       在UHF-MRI中，信噪比（signal-to-noise ratio, SNR）随着磁场强度的增加而提高，使得图像空间分辨率得到了显著提高^[20]，即在一个体素内达到更小尺寸。随着设备硬件技术的进步，开发针对脑部成像的UHF-MRI，进一步提高了脑部影像的空间分辨率^[35]。MARQUES等^[36]使用7.0 T MRI对3名健康被试者进行小脑成像，观察到小脑皮层的颗粒层及分子层等微小结构，表明近显微分辨率的体内小脑成像在7.0 T MRI下是可行的。更高的空间分辨率使得研究者能够更准确地观察到小脑皮层及其深层核团的解剖特点^[36]。UHF-MRI的空间分辨率的提高，能够区分相邻的神经结构^[37]，这在HF-MRI中往往是难以实现的。AGOSTINELLI等^[38]绘制的小脑7.0 T MRI影像与组织学匹配的图谱，有助于研究者及临床工作者精准识别与疾病相关的细胞群。这种对许多神经和精神疾病影响的解剖区域的详细观察，可能为患有这种病理状况的患者的诊断和随访提供新的影像标志物^[38]，如7.0 T MRI提高了对多发性硬化患者中小脑结构的勾画及病变特征的显示^{[39, 40]}。PRIOVOULOS等^[41]证明，使用运动校正的7.0 T MRI，在临床上可接受的采集时间内，对小脑皮质层和小脑皮层进行体内成像以及定量测量是可行的。此外，相较于HF-MRI，UHF-MRI磁敏感效应增强，从而有利于提高磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）及fMRI对比度^{[20, 42]}。BOILLAT等^[43]通过7.0 T下fMRI技术，成功地揭示了小脑中高度有序的全身映射图谱，这一发现加深了对小脑功能解剖学的理解，为未来研究提供了重要参考，尤其是在感觉运动功能及疾病相关领域。

       UHF-MRI虽然提供了更高的空间分辨率和信号灵敏度，但在成像上依然存在一些技术挑战：射频场（B1+）在小脑区域产生的介电效应减弱了脉冲信号^[44]，这种负面影响在超高场环境下更明显。一项研究结果显示，小脑专用射频-接收线圈提供的信噪比增益可以改善小脑成像质量，但代价是视野减小^[45]。患者的舒适度也是一个需要考虑的因素，主磁场场强升高导致射频特定吸收率增加，可能导致患者局部体温升高，存在一定安全风险^[46]。UHF-MRI设备通常需要更长的成像时间，不自主运动增加者，可能不能配合全程扫描，从而影响图像的质量和可靠性^[47]。在高场强环境下，成像对运动更敏感，更容易出现运动伪影^[47]。成像时间的延长及也可能限制了临床应用的普及。

       综上，UHF-MRI在高场强下获得的SNR增益通常用于提高时间空间分辨率，对研究小脑有巨大潜力。然而，一旦达到一定亚毫米级分辨率，成像运动伪影更加敏感，单纯减小体素尺寸可能不会如预期那样提高图像质量。介电效应也制约了UHF-MRI下小脑的研究及应用，虽然已有研究证明高介电常数材料可以提高小脑f-MRI成像质量^[48]，但其在常规序列的实践能力还需要进一步验证。未来，进一步发展小脑专用射频-接收线圈及成像序列，有望释放小脑UHF-MRI的潜力。

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图1  3.0 T和7.0 T MRI小脑成像对比。1A~1C：31岁健康女性3.0 T MRI小脑成像图。扫描序列为T1磁化准备快速梯度回波成像（T1-mprage），参数：TR 1900 ms，TE 2.5 ms，层厚1.0 mm；1D~1F：34岁健康女性7.0 T MRI小脑成像图。扫描序列为T1-mprage，参数：TR 5000 ms，TE 2.0 ms，层厚 0.6 mm。
Fig. 1  Comparsion of 3.0 T and 7.0 T MRI for cerebellum. 1A-1C: Image of 3.0 T MRI for cerebellum in a 31-year-old healthy female. Scanning sequence is T1 magnetization-prepared rapid acquisition gradient echo (T1-mprage). Parameter: TR 1900 ms, TE 2.5 ms, thickness 1.0 mm; 1D-1F: Image of 7.0 T MRI for cerebellum in a 34-year-old healthy female. Scanning sequence is T1-mprage. Parameter: TR 5000 ms, TE 2.0 ms, thickness 0.6 mm.

3 小脑MRI在神经退行性疾病中的应用

3.1 阿尔茨海默病

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是痴呆症最常见的形式，它会逐渐降低认知和社会情感功能。既往对于AD的研究主要集中于大脑和海马，但最近的神经病理学和神经影像学研究进展强调了小脑在AD中的重要作用^[49]。CHEN等^[12]利用VBM分析，发现小脑体积存在萎缩，且临床痴呆评分（clinical dementia rating, CDR）量表得分不同AD患者中小脑的萎缩程度不同。在CDR量表得分为0~0.5的AD患者中，小脑Crus Ⅰ和右侧小叶Ⅵ较对照组显著萎缩；而在CDR量表得分为0.5-1的AD患者中，小脑多个区域包括双侧小叶Ⅰ~Ⅵ、Ⅸ、Crus Ⅰ、左侧小叶Ⅷa、Ⅷb和蚓部较对照组显著萎缩^[12]。CHEN等^[50]使用机器学习的方法构建了整合小脑放射组学和结构连接模型，小脑模型在区分轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和认知正常（normal cognition, NC）及预测NC到MCI的转变方面优于海马模型，其中关键的预测因素包括右侧小叶Ⅲ、左侧小叶Ⅰ和Ⅱ的纹理特征以及蚓部Ⅰ和Ⅱ的网络特征，这些特征与AD的认知能力下降有关。以上说明，AD患者中小脑结构改变存在一定分布特点，并随着病症进展加重，提取这些特征有助于早期识别和预测AD临床前阶段的进展情况。

3.2 帕金森病

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）的特征是异质性运动和非运动症状，由涉及中枢神经系统各个部分的神经退行性变引起，预计全球发病率估计将从2015年的约700万翻倍，到2040年将增加到约1300万^[51]。近期的神经病理学和神经影像学研究进展表明小脑在PD中的扮演了重要角色^[13]。此前的研究显示，PD患者中小脑双侧小叶Ⅰ~Ⅳ、Ⅵ、CrusⅠ、CrusⅡ、Ⅶb、Ⅷa、Ⅷb、右侧小叶Ⅴ和蚓部存在萎缩，并且萎缩模式对小脑内和小脑-皮层之间的FC产生了影响^[52]。近期，KERESTES等^[53]使用VBM分析发现，与对照组相比，临床分期为早期的PD患者双侧小脑前叶中的小叶Ⅴ较大，而临床分期为中晚期的PD患者双侧小脑后叶中的小叶Ⅶ体积较小，并且随着疾病分期的升高，小叶Ⅶ体积逐渐降低，提示PD患者病程中小脑运动区和非运动区的萎缩存在分离。另外，LIU等^[54]利用fMRI发现PD患者小脑功能不对称，提示PD的进展具有不对称性。此外，SHEN等^[55]利用fMRI发现震颤为主型PD（tremor-dominant PD, TDPD）患者感觉运动网络（sensorimotor network, SMN）内部的动态功能网络连接（dynamic functional network connectivity, DFNC）减低，而小脑-SMN的DFNC增加，提示了一动态补偿的机制。综上，PD患者中小脑的萎缩随着病程进展而加重，并且小脑不同区域的萎缩存在分离的现象，与小脑功能分区有关，此外还伴随着功能的不对称改变。

3.3 脊髓侧索硬化

       脊髓侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）是一种累及小脑的进行性神经元变性疾病^[56]。ALS病理改变与某些基因的重复扩增有关，如9号染色体开放阅读框72（chromosome 9 open reading frame 72, C9ORF72）和共济失调蛋白-1（ataxin-1, ATXN1）基因^[57]。一项关于ALS患者基因型相关小脑特征的研究发现，散发性ALS患者的小脑萎缩局限于小脑小叶Ⅰ~Ⅴ，C9ORF72 ALS患者的小脑蚓部、小叶Ⅰ~Ⅳ、Ⅴ、ⅧA/B、Ⅸ存在广泛萎缩，而ATXN2 ALS患者则没有表现出明显的小脑萎缩^[16]。此外，BEDE等^[16]在C9ORF72 ALS患者小脑DTI中观察到小脑小叶Ⅰ~Ⅳ、Ⅴ的各向异性分数降低、轴向弥散率和径向弥散率增加，而在散发性ALS中，观察到小脑小叶Ⅰ~Ⅳ、Ⅴ、Ⅸ和CrusⅠ、CrusⅡ的各向异性分数降低以及小叶Ⅰ~Ⅳ、Ⅴ和Ⅵ的径向扩散率增加。BARRY等^[58]在基于UHF-MRI的fMRI研究中发现，感觉运动皮质和双侧小脑小叶Ⅵ之间的FC出现中断。此外，另一项研究发现，散发性和遗传性ALS患者均出现大脑-小脑FC降低及中断。而ABIDI等^[59]利用fMRI发现ALS患者纹状体-小脑及顶叶-小脑FC增加。以上说明，ALS患者中小脑结构及功能出现进行性改变，且在不同类型患者中出现异质性结果。

3.4 多发性硬化

       多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是最常见的累及中枢神经系统的慢性炎性脱髓鞘疾病^[60]，小脑参与了疾病的早期阶段^[61]。GALBUSERA等^[62]基于小脑7.0 T MRI，发现MS患者小脑皮层在早期已出现了微观结构改变。MEIJBOOM等^[63]利用VBM分析发现，小脑体积随着病程进展减少。一项对MS患者小脑特征的研究显示，小脑小叶Ⅰ~Ⅳ、下蚓部灰质体积减小、小脑上脚病损体积增加以及小脑小叶Ⅷb、Crus Ⅱ中灰质体积减小与身体残疾和认知功能障碍相关^[64]。RUGGIERI等^[65]发现MS患者小脑所有小叶的体积较对照组显著减小，并与DTI定量指标各向异性分数呈正相关，提示感觉运动小脑萎缩以及小脑传入和传出连接的破坏如何导致MS患者的身体残疾。SCHOONHEIM等^[66]发现与复发缓解型MS患者相比，继发进展型MS患者表现出更严重的认知障碍和小脑损伤，并且继发进展型MS患者认知障碍与小脑FC减弱之间有关。另外一项研究表明，MS患者小脑FC减低、小脑体积减小与临床表现加重之间存在关联^[67]。总之，小脑参与了MS病程发展，并与临床表现密切相关。

3.5 亨廷顿病

       亨廷顿病（Huntington's disease, HD）是一种显性遗传性NDs，临床特征主要为舞蹈样动作、认知障碍和精神行为异常三联征^[68]，其全球发病率和患病率分别约为每10万人年0.38例和每10万人2.71例^[69]。一项VBM分析显示，HD患者小脑体积与统一亨廷顿病评定量表（Unified Huntington's Disease Rating Scale, UHDRS）存在显著负相关^[70]。另外一项研究表明，HD患者小脑灰质体积减小与生活质量降低显著相关^[71]。PADRON-RIVERA等^[72]发现HD患者小脑右侧Crus Ⅰ、双侧Crus Ⅱ以及左侧小叶Ⅶb和Ⅷa出现显著变性。而另外一项研究显示，与健康对照组相比，平均发病年龄在10~20岁之间的青少年型HD（juvenile HD, JHD）患者的小脑体积增大，这可能是由于代偿机制^[73]。一项病例报告，展示了一名JHD患者小脑体积在3年的随访中未见显著减小，而其他区域脑体积出现减小伴随临床症状加重，提示小脑的代偿机制^[74]。此外，基于HD患者rs-fMRI的荟萃分析显示小脑右侧小叶和Ⅵ和Crus Ⅰ脑功能活动增加，印证了小脑代偿机制的假说^[75]。综上，HD患者的小脑功能及结构改变出现异质性结果，可能是因为不同类型HD对小脑影响程度不同以及早期病程中的小脑代偿功能在进展过程中被耗竭。此外小脑功能的增加或者降低都会对临床表现产生影响。

       综上所述，小脑参与了多种NDs病理机制及病程发展，对不同NDs及不同病程阶段的影响具有重叠及差异性，并且与临床表现密切相关。因此，对小脑的结构及功能的研究有助于NDs诊疗。然而，NDs患者小脑结构与功能MRI的改变有待被精确量化，这些改变与临床及神经病理改变之间相关性及因果关系仍需进一步探究。同时，以上大多研究是基于小脑HF-MRI开展，更具前景的小脑UHF-MRI在NDs中尚未广泛应用。未来，在小脑UHF-MRI下对NDs进行大样本、多中心的研究，有望精确量化这类疾病小脑的改变，帮助对其早期精确地诊断。

4 总结及展望

       总之，小脑与其他脑区关联密切，对运动控制和认知情绪至关重要。越来越多的神经病理和神经影像学证据表明，小脑在NDs中扮演着重要角色。目前为止，MRI在脑的研究中已经得到了广泛的应用，但人们更关注于大脑成像研究，对小脑成像研究相对较少。此外，小脑成像研究主要是基于HF-MRI开展，而UHF-MRI在小脑成像研究中的潜力未被充分释放。人们对NDs中小脑结构与功能改变的认知仍然有限。未来，随着技术的不断创新发展，小脑UHF-MRI有望进一步得到优化及广泛应用。数据分析方法的创新也将驱动小脑影像研究的发展，如深度学习技术可以帮助精确识别和处理复杂的成像数据。基于MRI的小脑成像的未来趋势将朝着更高场强、更高精度、更深入的研究的方向发展。研究应重点关注多模态影像学结合人工智能研究、纵向队列研究、新技术应用和临床应用，以更好地理解小脑在NDs中的作用，寻找早期精确诊断的神经影像生物标志物，制订个性化诊疗策略。