0 引言

       长期以来，大脑一直被视为“免疫豁免”器官，然而，ILIFF等^[1]的研究突破性地揭示了类淋巴系统（glymphatic system, GS）的存在，这一发现为深入理解中枢神经系统的废物清除机制提供了新的维度，同时也为神经科学研究构筑了新的理论基石。

       本综述旨在详细阐述GS在脑肿瘤中的研究进展，特别是基于MRI的GS评估技术以及GS在脑肿瘤病理变化和治疗中的潜在作用。通过分析GS的解剖结构、生理功能和损伤机制，为脑肿瘤的诊断和治疗提供新的视角和方法。

1 GS的解剖结构与脑肿瘤

       根据ILIFF等^[1]的假说，GS是一个高度有序的脑部液体运输系统。星形胶质细胞足突围绕动脉形成血管周围间隙（perivascular space, PVS），使脑脊液（cerebrospinal fluid, CSF）从蛛网膜下腔流入脑实质，星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）促进CSF的流动，随后CSF与组织间液（interstitial fluid, ISF）混合，通过静脉周围PVS排出，完成脑部液体循环和代谢废物清除。LOUVEAU等^[2]发现CSF中的示踪剂直接引流至脑膜淋巴管（meningeal lymphatic vessels, MLVs），显示MLVs在废物清除中的关键作用，代谢废物最终被引流至颈部淋巴结（cervical lymph nodes, CLNs）由免疫系统识别和清除。随着研究的不断深入，CSF的产生和循环被认为是GS废物清除的重要组成部分^{[3, 4]}。

       GS作为中枢神经系统重要的废物清除机制，其结构和功能异常与多种神经系统疾病密切相关，在脑肿瘤的发生发展过程中也扮演了重要角色。

1.1 PVS

       由星形胶质细胞足突环绕脑内血管所形成的PVS是GS的关键结构要素^[1]。它构成了CSF从脑室和蛛网膜下腔流入脑实质并与ISF进行交换的重要通道。在脑肿瘤患者中，肿瘤的生长过程可能会对PVS产生压迫或侵犯，进而干扰CSF的正常流动和代谢废物的有效清除，最终导致肿瘤周围水肿的形成以及神经毒性物质的集聚^[5]。

1.2 AQP4

       AQP4在星形胶质细胞足突的表达对于GS的功能至关重要^[1]。它能够促进CSF和ISF之间的水分交换，帮助清除脑内的代谢废物。在脑肿瘤发生发展过程中，AQP4的表达水平可能会发生变化，这种变化可能会对GS的工作效率产生影响，进而与肿瘤的进展与患者的预后密切相关^[6]。

1.3 MLVs

       MLVs是GS的另一个关键组成部分，它们负责将CSF中的废物和免疫细胞从脑膜引流到CLNs^[2]。当脑肿瘤出现时，MLVs的功能可能会受到显著损害，这将对肿瘤相关抗原的清除以及机体免疫系统对免疫细胞的免疫监视产生负面影响，进而可能导致肿瘤的免疫逃逸现象，促进肿瘤的进一步发展^[7]。

1.4 脉络丛与CSF流动

       脉络丛作为CSF的主要产生部位，其结构和功能的完整性对CSF的产生和循环起着决定性的作用^{[3, 4]}。在某些脑肿瘤病例中，脉络丛可能会遭受肿瘤的压迫或侵犯，从而影响CSF的正常循环以及代谢废物的清除过程，最终对GS的整体功能产生不利影响^[8]。

1.5 脑肿瘤微环境（包含肿瘤细胞、免疫细胞、新生血管等多种结构）

       脑肿瘤及其所处的微环境能够对PVS的形态、AQP4的表达水平以及MLVs的功能产生影响。这些改变可能会在肿瘤细胞的侵袭能力、肿瘤周围水肿的形成以及肿瘤对治疗措施的响应等方面发挥重要作用^{[5, 9]}。

2 MRI技术在GS评估中的应用

       MRI技术以其高软组织分辨率和多模态成像的优势，成为研究GS的重要工具。深入了解GS脑肿瘤中的MRI研究进展，有助于揭示脑肿瘤的病理生理机制，为脑肿瘤的诊断、治疗和预后评估提供新的思路和方法。

2.1 有创性研究—鞘内注射对比剂的研究

       鞘内注射钆基对比剂（gadolinium-based contrast agent, GBCA）已被广泛认定为当前评估GS功能的金标准^[10]。通过将GBCA注射至脑池或脊髓腔内，借助动态增强MRI技术，能够清晰地呈现大鼠脑部GS的详细情况。该技术不仅能追踪CSF和ISF间废物清除和淋巴途径的交换^[11]，还能结合T1 mapping技术量化小鼠大脑中CSF的运输^[12]。它在多种神经系统疾病中具有应用价值，尤其是在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）小鼠模型中揭示了CSF流入量与年龄的关系^[13]。此外，在自发性脑脊液漏和正常压力脑积水的患者中，该技术也被用来评估GS功能及CSF流动特征^{[14, 15]}。这些研究为鞘内治疗方案、血管外增强MRI和脑清除功能评估提供了新视角。

       在脑肿瘤研究领域，特别是针对胶质瘤的研究中，已有的研究发现鞘内注射GBCA的应用^{[16, 17]}。胶质瘤作为颅内常见的原发性恶性肿瘤，其微环境有助于肿瘤细胞对周围组织的侵袭，并可能影响GS的功能。动物实验结果显示，通过鞘内注射GBCA，研究者观察到胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）模型大鼠脑内GBCA流入和清除减少，动力学建模和定量分析表明，GBM大鼠灌注率、清除率显著降低，GBCA残留量增加，提示GBM大鼠脑内GS功能受损^[16]。这种功能损害可能导致脑内有毒废物和促炎分子积累，进而影响GBM的进展。另一项研究表明^[17]，在胶质瘤中，尤其是AQP4水平降低的情况下，蛛网膜下腔CSF的动脉旁流入显著减少。同时，胶质瘤引发的颅内高压会对脑脊液引流产生影响，进而影响鞘内注射化疗药物的给药效果。这些研究结果为胶质瘤未来潜在的新型治疗方法提供了依据。

       鞘内注射GBCA提供了一种精确的GS功能评估方法，但其侵入性和潜在风险，目前主要应用于动物研究，这在很大程度上限制了其在临床的广泛使用。未来的研究需致力于开发更安全的对比剂和减少侵入性的方法，以及探索GBCA在脑部沉积的长期影响。

2.2 无创性研究-无需对比剂的MRI研究

2.2.1 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）通过测量水分子的各向异性扩散，反映白质纤维束的完整性。沿血管周围间隙DTI（DTI analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）技术是基于人脑内ISF动力学的评估方法，量化GS的活性。DTI-ALPS技术由TAOKA等^[18]在2017年提出，通过测量侧脑室外侧的投射纤维和联合纤维在X轴方向的扩散分量，量化PVS的扩散率，反映GS活性水平。DTI-ALPS指数与健康志愿者、轻度认知障碍患者以及AD患者的精神状态检查评分呈负相关，与年龄呈正相关，表明PVS中水分子扩散率降低与疾病严重程度紧密相关^[18]，这意味着DTI-ALPS指数可能成为评估GS功能的有效指标。

       DTI-ALPS技术因其无创性和无需对比剂而在脑肿瘤研究中得到广泛应用，尤其在胶质瘤、转移瘤和脑膜瘤的评估方面。在胶质瘤患者中^[19]，Ⅱ/Ⅲ级胶质瘤的DTI-ALPS指数较Ⅳ级高，反映较低级别的胶质瘤GS功能更佳。异柠檬酸脱氢酶1（isocitrate dehydrogenase1, IDH1）突变型胶质瘤的DTI-ALPS指数高于IDH1野生型，多变量线性回归分析显示IDH1突变状态和瘤周水肿（peritumoral brain edema, PTBE）体积与DTI-ALPS指独立相关，提示GS功能障碍与胶质瘤的侵袭性和PTBE形成相关，DTI-ALPS指数可能是预测IDH1突变状态和患者预后的潜在生物标志物。在转移瘤患者中^[20]，多变量线性回归分析显示肿瘤的表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）和DTI-ALPS指数是PTBE体积的独立因素，肿瘤ADC高、ALPS指数低与PTBE体积大相关，其中高ADC可能与血管源性水肿增加有关，而低ALPS指数可能提示液体清除能力不足，反映脑GS功能障碍，是PTBE形成的原因之一。在脑膜瘤患者中 ^[21]，无PTBE的脑膜瘤患者DTI-ALPS指数显著高于有PTBE的患者和正常对照组。有PTBE的脑膜瘤患者中，ALPS指数与PTBE体积呈负相关，多变量线性回归分析表明DTI-ALPS指数是与PTBE体积显著相关的唯一因素，提示脑膜瘤中PTBE形成可能与脑GS功能障碍有关。

       一项涉及52例幕上肿瘤患者（脑膜瘤、高级别胶质瘤、转移瘤和淋巴瘤）及6名健康志愿者的DTI-ALPS研究显示^[22]，健康对照组的ALPS指数在左右半球间无显著差异。相对地，肿瘤患者的PTBE所在半球ALPS指数显著降低，提示受损的脑GS功能可能在PTBE的发病机制中起重要作用。另一项研究对24例单侧脑肿瘤患者进行DTI-ALPS分析，不区分肿瘤病理类型^[23]。结果显示，肿瘤所在半球的DTI-ALPS指数显著低于对侧半球，提示肿瘤可能损害GS的功能。与健康对照组相比，患者对侧半球DTI-ALPS指数偏高，提示对侧半球不宜简单作为正常对照，DTI-ALPS指数可能受多种因素影响。因此，在解读DTI-ALPS指数时需格外谨慎，以确保对GS的准确评估。

       尽管DTI-ALPS技术已被广泛研究，但近期《Radiology》杂志发表的评论指出，作为评估脑GS活性的非侵入性MRI测量方法，DTI-ALPS与病理改变之间的关系尚不明确^[24]。此外，不同MRI机器类型及感兴趣区域的设置标准尚未统一。未来的研究需要加强与病理学研究的结合，以提高该技术的敏感度和特异度，并深入探讨其在不同脑肿瘤病理类型及肿瘤分级/分期中的特异性变化规律。

2.2.2 扩散加权成像

       DTI是一种应用至少6个方向的扩散梯度磁场的成像方法，常用于科研领域，而临床上更常用的扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）则仅在3个方向上应用扩散梯度磁场。基于DTI-ALPS方法，TAOKA等^[25]提出了DWI-ALPS技术，该技术不受DTI序列限制，有望在临床研究中得到广泛应用。研究发现，GS活性与年龄相关，尤其在40岁年龄组达到峰值，这对于理解GS功能及其随年龄变化具有重要意义。

       此外，DWI-ALPS技术被用于评估22名脑肿瘤患者全脑放疗后的ISF流体动力学变化^[26]，研究结果显示，放疗后患者DWI-ALPS指数显著低于对照组，这显示出ISF动力学发生改变，反映了全脑放疗对GS的影响。此外，不同年龄组的DWI-ALPS指数存在差异，且放疗生物等效剂量、脑白质高信号与DWI-ALPS指数呈负相关。

       DWI-ALPS 技术类似于DTI-ALPS技术的简化版，更适合临床研究，但目前应用较少，其与病理改变的关系尚待进一步验证。

2.3 其他基于MRI研究方法

       除了上述MRI技术在脑肿瘤中成功应用外，其他有前景的MRI评估方法还包括：无创性经静脉注射对比剂的MR研究（如静脉窦旁MLVs的可视化）和无创性研究-无需对比剂的MR研究（MR可视化血管周围间隙、MR可视化脉络丛体积）等。

2.3.1 静脉窦旁MLVs的可视化

       鉴于鞘内注射GBCA属于有创性研究手段，临床应用的接受度受限，研究人员进而积极探索了外周静脉注射GBCA的替代方法。静脉注射GBCA的示踪研究已成功用于MLVs的可视化^[27]。MLVs位于硬脑膜窦旁，负责将CSF中的代谢废物和免疫细胞运输至CLNs^[2]。在颅脑T2翻转回复序列和T1加权黑血成像上，常规GBCA可显示硬脑膜窦、脑膜中动脉和筛板周围淋巴管的增强，而血池型GBCA图像则未显示^[27]。外周静脉注射的GBCA与鞘内注射相比，安全性方面更具优势。然而，受血脑屏障及血液循环的作用，其在脑内的分布较为有限，信号强度的波动亦不明显，同时还伴有诸多干扰因素。故而，仍需深入探索能够精确呈现其代谢比例的有效方法。

       目前，动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）MRI技术结合T1黑血成像，能够在较短时间内（约10 min）获得硬脑膜窦旁CLNs的时间-信号曲线等半定量参数，从而反映其清除功能，该技术已成功应用于帕金森病（Parkinson's disease, PD）^[28]和自身免疫性脑炎^[29]的研究中。DCE MRI中的达峰时间（time to peak, TTP）等动力学参数可用于PD与其他疾病的鉴别诊断^[28]，具有一定的临床应用价值，外周静脉注射GBCA的方法虽然存在一定局限性，但鉴于其是针对MLVs的研究手段，且具备相对安全、试验耗时短的特点，有望在脑肿瘤研究中得以应用。

2.3.2 MR可视化PVS

       GS功能损害可导致PVS扩大，形成扩大的PVS（enlarged PVS, EPVS），T2加权成像和T2翻转恢复序列加权成像是常用的临床成像技术。PVS严重程度的评估常采用工视觉评分量表^[30]，该量表促进了PVS评估的自动化计算系统的发展^[31]。一项采用7 T超高场强MRI技术的研究成功开发了一种定量程序^[32]，该程序自动分割和量化脑白质中的PVS体积密度，提供了一种客观的PVS量化技术。7 T MRI技术由于其高信噪比和分辨率，相较于3 T MRI，能更精确地探测和量化脑白质中的PVS。目前，通过视觉评估和量化EPVS来评估GS的功能和结构变化，半自动和自动分割及机器学习测量方法的应用使得评估过程更加简便，适合广泛推广应用^[33]。未来或许可运用该技术对脑肿瘤与PVS的关系以及PVS的损害特征展开研究。

2.3.3 MR可视化脉络丛体积

       近期研究显示，CSF和GBCA可被脉络丛吸收^{[34, 35]}，特发性正常压力脑积水患者鞘内注射GBCA后，脉络丛吸收较对照组延迟^[36]。MRI研究发现，对照组和特发性正常压力脑积水患者鞘内注射钆布醇后6~9 h，侧脑室脉络丛和CSF内T1信号达到峰值，表明GBCA经脉络丛从CSF中被吸收^[36]。在AD疾病谱中，脉络丛体积的增大与认知障碍的严重程度相关^[37]，使得脉络丛成为神经流体动力学领域研究的新热点^[38]。脑转移瘤伴随软脑膜转移的患者中，脉络丛受累的可能性较高，这常常伴随着脑积水症状的出现。研究表明，脉络丛中的肥大细胞在肿瘤相关性脑积水中扮演着关键角色，它们通过分泌类胰蛋白酶破坏脉络丛上皮细胞的纤毛结构，从而增加脑脊液的分泌，驱动脑积水的发展^[8]。因此，对脉络丛相关结构的深入研究，对于理解和治疗这类患者的脑积水症状具有重要意义，有望在脑转移瘤患者的诊疗过程中发挥关键作用。

2.3.4 评估肿瘤微环境的MRI技术

       在脑肿瘤研究中，多种高级功能MRI方法得以应用，从不同维度展现脑肿瘤微环境，进而间接体现GS功能。如体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）技术采用双指数模型模拟扩散进程，捕捉微小血管与毛细血管内血液流动状况，综合评定扩散及灌注效应^[39]。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）以血液为内源性示踪剂，达成对脑灌注的无创评估^[40]。化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）技术借助检测氢原子交换，探测组织内可交换的化学物质，包括蛋白质、多肽、核酸及代谢物等，反映肿瘤内部及其周围大分子物质情况^[41]。

2.4 多模态评估方法

       由于GS是一个复杂的解剖循环系统，单一方法无法全面评估其功能，因此研究趋向于采用多模态影像技术综合评估GS功能。例如，结合非侵入性MRI技术（PVS体积分数、DTI-ALPS）评估轻度认知障碍和AD患者脑血管周围网络相关指标的变化，并探讨了这些指标与神经心理评分、正电子发射断层扫描标准摄取比率及Aβ沉积之间的关联^[42]。研究发现，AD患者全脑、白质和基底节的PVS体积评分显著增加，ALPS指数降低，而MCI组仅部分PVS体积评分增加，ALPS指数与脑脊液Aβ42水平呈正相关，提示 PVS相关的MRI参数变化可能由淋巴系统受损引起，并与AD中的Aβ沉积、神经变化和认知障碍相关。另一项研究联合运用3D T1图像自动分割技术测定脉络丛体积、借助DCE MRI测量体积转移常数和血浆体积分数、并通过磁敏感定量成像评估易感性，从而全面综合地评估处于不同阶段认知障碍患者的脉络丛体积变化、通透性特征以及易感性状况，深入阐明脉络丛在AD发生发展过程中的病理生理机制^[37]。在PD的研究中^[43]，DTI-ALPS和PVS负荷的评估显示，PD患者特别是高分期亚组中DTI-ALPS指标降低，与疾病持续时间、统一帕金森病评定量表评分和左旋多巴日剂量呈正相关，而与PVS负荷的增加呈负相关，表明DTI-ALPS和PVS负荷可能是反映PD疾病严重程度的潜在生物标志物，且GS的损伤可能在PD发展中起重要作用。

       一项研究对84例脑肿瘤患者（胶质母细胞瘤、转移瘤和侵袭性脑膜瘤）及59例健康对照者进行了多参数MRI和DTI-ALPS分析^[44]。研究发现，与健康对照组相比，脑肿瘤患者的DTI-ALPS指数降低，同时CSF体积增加，且肿瘤体积与DTI-ALPS指数呈负相关。此外，PTBE区域AQP4表达水平升高，与PTBE体积呈正相关，表明脑肿瘤可能通过影响CFS/ISF动力学及AQP4表达加剧脑水肿，为脑肿瘤的诊断和治疗提供新的影像学生物标志物。

       因此，多模态MRI评估方法的联合使用有助于全面、更多维度地深入研究GS功能。

2.5 创新的MRI评估方法

       JIA等^[6]开发了一种创新型AQP4 MRI技术，该技术巧妙运用改良后的DCE-MRI方法，精准评估了AQP4介导的水分子跨细胞膜流出速度（Kio），研究结果揭示了Kio与AQP4免疫组化检测结果之间存在着显著的线性关系，成功实现了对AQP4水平的无创性评估。此外，通过在细胞、动物模型和人体上的多维度验证，该技术不仅能识别脑胶质瘤模型中AQP4表达的变异和分布的不一致性，还观察到在药物治疗影响下AQP4表达的动态变化，有望无创预测胶质瘤治疗的敏感性。该技术作为针对AQP4表达的研究手段，为脑肿瘤中AQP4表达的检测提供了无创途径。

3 GS在脑肿瘤治疗中的潜在研究

       GS功能受损会影响肿瘤细胞的侵袭性、促进肿瘤周围水肿的形成、干扰肿瘤对治疗手段的响应等^[5]。相反，增强GS功能可能提高药物递送效率，因为GS在脑内药物分布中扮演着关键角色；激活GS清除机制可能增强抗肿瘤免疫反应，鉴于GS参与了脑内废物和毒素的清除^[9]；调节GS功能可能有助于减轻脑肿瘤相关水肿，考虑到GS在脑内液体平衡中的作用^{[7, 45]}。这些策略显示出潜在的治疗价值但目前大多停留在理论探讨和动物实验阶段，值得在未来更为深入的研究和探索。

4 结论与展望

       本综述突出了GS在脑肿瘤病理生理学中的重要意义，并概述了基于MRI的GS评估技术的最新进展及其在脑肿瘤治疗中的潜在应用。尽管当前研究已在揭示GS与脑肿瘤之间的关系方面取得了初步成果，但仍面临对GS机制理解不足和部分技术需要进一步优化的挑战。未来的研究应更加集中于阐明GS的具体作用机制，并开发新的无创MRI技术及多模态影像技术方法。此外，加强基础研究成果向临床应用的转化对于推进个性化医疗和精准治疗至关重要。这将有助于为脑肿瘤患者提供更有效的治疗方案，改善他们的预后和生活质量。