0 引言

       随着人类生活水平的提高和生活方式的改变，成人和儿童肥胖的发生率逐年上升^[1]，肥胖及其并发症已成为重大健康问题。肥胖的根本原因是能量摄入和能量消耗之间的长期不平衡，导致过多能量储存在脂肪组织中，从而增加了2型糖尿病、心血管疾病、代谢综合征、血脂异常、高血压和某些类型癌症的患病率，严重威胁人类健康，对社会发展造成沉重负担^[2]。

       棕色脂肪（brown adipose tissue, BAT）因其独特的产热功能，在能量代谢中发挥关键作用，被认为是预防和治疗肥胖及其相关代谢疾病的重要靶点^[3]。相比传统的白色脂肪（white adipose tissue, WAT），BAT通过表达解偶联蛋白1在寒冷刺激或其他代谢激活条件下促进热量散失，从而消耗能量，展现出显著的减肥和改善代谢健康的潜力。

       当前研究中，正电子发射断层扫描-计算机断层成像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）作为检测BAT的“金标准”，能够定量分析其功能活性，但存在高成本、辐射暴露及无法频繁重复检查的限制^{[4, 5, 6]}。相较于PET-CT，磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）因其无辐射、可提供高分辨率的软组织成像，并能同时检测激活与未激活状态的BAT，逐渐成为一种具有潜力的无创定量工具^[7]。尽管如此，MRI在BAT研究中的应用也存在许多技术局限，比如小体积的BAT难以准确测量、BAT与WAT的异质性混合增加了信号解读的复杂性等。目前，多数研究^{[8, 9]}集中于动物模型或健康志愿者，针对特定疾病人群的临床研究仍较少，相关技术的标准化及临床转化仍面临挑战。

       尽管近年来已有部分综述对MRI在BAT研究中的应用进行了概述，但缺乏全面比较及对关键技术问题的深入分析^{[10, 11, 12]}。本综述系统总结了目前用于BAT定量的主要MRI技术，梳理了不同方法的优势、局限及应用情景，分析了当前研究存在的空白与争议，并提出未来研究的优化方向。本综述旨在为BAT相关MRI研究提供系统参考，助力该领域技术的标准化发展和临床转化应用。

1 BAT的生理和功能

       人体内存在两种脂肪组织：WAT和BAT。WAT主要储存能量和保持体温，分布于皮下、网膜和肠系膜等处。成人的BAT主要分布在颈部、锁骨上区、主动脉旁、椎旁和肾上腺区，以颈部锁骨上区最为丰富^{[5, 6, 13]}，其含量和活性与胰岛素敏感性、肥胖程度和年龄呈负相关。

       在功能上，BAT特异性表达解偶联蛋白1（uncoupling protein 1, UCP1），这一蛋白是BAT产热活性的生物学标志物^[14]。UCP1在静息状态时受抑制，当寒冷或运动等外界刺激出现时，UCP1表达增加，通过促进质子从膜间隙回流到线粒体基质中，解偶联氧化呼吸过程，阻止ATP的生成，使得能量以热量的形式释放^[15]。BAT细胞内含有多房小脂滴、丰富的血管、神经以及大量的线粒体。BAT优先选择脂肪作为底物氧化耗能，同时也使用葡萄糖作为代谢底物。在冷刺激或其他激动剂诱导下，WAT和肌肉中会出现形态类似BAT的组织，称为诱导性BAT，也被称为米色脂肪^[16]。这种细胞在高表达UCP1后可以通过解偶联产热消耗能量。

       值得注意的是，成人的BAT主要是米色脂肪，激活实际是WAT的棕色化。由于目前尚无成像方法能够区分经典BAT细胞和米色脂肪细胞，因此在接下来的描述中，不同细胞类型的混合物将统称为“BAT”。

2 定量BAT的成像技术

2.1 磁共振波谱：分子代谢与脂肪成分解析

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）利用磁共振现象和化学位移效应对特定原子核及其化合物进行定量分析。目前常用的体内¹H-MRS空间定位技术主要有：单体素谱（point-resolved spectroscopy, PRESS）技术和受激回波采集模式（stimulated echo acquisition mode, STEAM）技术。PRESS技术^{[17, 18]}通过三个正交的射频（radio frequency, RF）脉冲（90°，-180°，-180°）及相应的梯度脉冲采集信号，以其较高的信噪比和较强的信号强度，广泛应用于脑、肝脏、肌肉等组织的代谢研究。相比之下，STEAM技术^[19]利用三个90° RF脉冲和梯度脉冲来激发和检测特定空间内的信号，生成受激回波进行信号采集，其优势在于较短的回波时间（echo time, TE），适用于检测短T2^*信号代谢物，尤其在肌肉和其他组织的代谢研究中展现出显著应用潜力。

       尽管MRS技术为活体组织分子水平研究提供了独特优势，但其在早期应用于BAT研究时受到分辨率和敏感度的限制，难以准确测量小体积的BAT。随着技术的发展，MRI结合MRS逐渐被视为PET-CT的潜在替代方案，用于定量分析BAT的体积和脂肪成分。目前，MRS技术不仅用于分析BAT代谢特性，还经常作为其他MRI技术的标准对比方法，以验证数据的一致性和可靠性。2021年，Radiology期刊的一项研究^[20]通过质子磁共振波谱发现健康人群BAT具有显著特性，如较短的T2值和较低的不饱和脂肪酸含量，这些特性能够有效区分BAT与WAT，而无需冷刺激或PET-CT的辅助。这一发现表明，MRS具有潜在的临床应用价值。然而缺乏病理学确认，尽管PET-CT是一个良好的参考标准，但并非所有BAT都会显示出摄取增加，这使得MRS数据的普适性受到一定限制^[21]。

       分子间多量子相干（intermolecular multiple quantum coherences, IMQC）技术是MRS的衍生与拓展，传统MRS通常基于单自旋状态的信号采集，而IMQC利用多个核自旋之间的相干现象，通过射频脉冲和磁场梯度激发多量子态，实现更复杂的信号解析。IMQC通过激发样品中核自旋的多量子相干状态，实现对BAT的非侵入性表征。这些相干现象包括零量子相干（intermolecular zero quantum coherences, IZQC）、双量子相干（intermolecular double quantum coherences, IDQC）以及更高阶的多量子相干[如三量子相干（triple quantum coherences, TQC）等]，涉及多个核自旋的共同作用。2011年，BRANCA等^[22]利用IMQC技术实现了对BAT和WAT的初步区分。IMQC信号与水-脂肪组成的比例密切相关，BAO等^[23]提出了一种结合IDQC和化学位移编码的Dixon方法，可以更准确绘制BAT的分布。同年，BRANCA等^[24]也使用IZQC技术解决了当时MR方法面临的部分容积效应问题。2022年，LIN等^[25]利用SV-IDQC序列，通过检测水-脂肪分子间的相互作用，在混合有WAT或肌肉组织的情况下有效区分并检测BAT。然而，IMQC这项技术在检测信号强度较低的区域（如深部组织或小体积BAT）时表现出显著的灵敏度下降，这一问题与水-脂肪混合区域的磁化密度差异有关。此外，IMQC对复杂水-脂肪异质性组织的信号解读精度有限，可能导致结果偏差。

       总体来看，MRS在临床应用中仍存在多个技术难题。首先低磁场强度下，脂肪和水峰值分离较小，降低了脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）的精确量化能力。其次人类锁骨上区域解剖结构复杂，靠近心肺活动频繁的胸腔，呼吸和心跳伪影进一步干扰信号采集。同时，水脂分隔区之间的磁化率梯度加宽光谱线，进一步增加了定量分析的难度。即使减少体素尺寸，这一问题依然难以解决，而体素尺寸过小还会导致调谐程序复杂化，增加数据不一致性。为了测量PDFF，MRS采集需要使用长TR以最小化T1加权效应，并使用多TE采集以校正T2加权效应。但是长时间的采集，加上生理运动导致的体素错位，会严重加宽光谱线，从而影响该区域内水和脂肪自旋成分的准确量化^[26]。

       MRS及其扩展技术在分子水平上有效揭示了BAT的脂肪成分和代谢特性，为非侵入性区分BAT与WAT提供了重要依据。不过MRS受限于低磁场灵敏度不足、复杂组织环境干扰以及采集耗时较长等问题，影响了其广泛临床应用。未来研究应聚焦开发适用于小体积BAT的高分辨率MRS技术，以提升在异质性区域（如锁骨上窝）的检测精度，同时探索多核磁共振（如³¹P或¹³C）在BAT代谢分析中的潜力，挖掘更多与脂质代谢相关的生化信息。

2.2 Dixon技术：最常用的水脂分离工具

       水脂分离技术是Dixon于1984年提出的一种技术，至今广泛应用于BAT的检测上。通过利用同相位和反相位图像，可以单独生成纯水或纯脂肪信号的图像。常用水脂分离技术包括2点Dixon法^{[27, 28, 29]}、mDixon（modified Dixon）^{[30, 31]}、最小二乘法估计和不对称回波迭代分解的水脂分离技术（iterative decomposition of water and fat with echo asymmetry and least-squares estimation, IDEAL）^{[32, 33]}。

       两点Dixon法在磁场B0不均匀或存在显著磁化率效应时，会产生相位误差，导致分离效果下降。改进的mDixon技术通过多回波采集进一步提高了水脂分离的准确性和定量能力。IDEAL技术则通过采集三个不同相位的图像解决磁场不均匀性的系统缺陷、消除T1弛豫偏差并校正T2^*，能够同时生成多种参数图像（脂肪相、水相、同相位、反相位、脂肪分数及T2^*图像等），从而更精确地定量BAT^[32]。这些参数尤其适用于量化微观磁化率不均匀性，并对组织微结构和脂肪含量变化高度敏感。随着技术的进步，Dixon技术逐渐从小鼠研究扩展到成人研究中。2013年开始，越来越多的研究利用Dixon技术对成人BAT进行定量分析。

       尽管Dixon技术在水脂分离中表现出良好的敏感度和应用广泛性，但其在BAT定量检测中的效果仍存在显著局限。首先，锁骨上窝区域组织学上表现为BAT与WAT的异质混合物，不同区域对冷暴露的响应差异明显，导致单一脂肪分数阈值难以准确识别BAT。此外，冷暴露引起的脂肪分数变化往往具有区域依赖性，脂质丰富区和贫脂区对冷刺激的反应不同，这进一步增加了解读的复杂性^{[34, 35]}。FISCHER等^[36]在2020年发现Dixon技术测量的脂肪分数仅能解释约40%的BAT葡萄糖摄取变化，因此目前尚无法完全替代PET-CT作为BAT活性定量的金标准。

       与MRS类似，基于化学位移编码的人类锁骨上窝水-脂肪成像受到强大的宏观磁场不均匀性的挑战，这在锁骨上区域尤为强烈，该区域位于肺部正上方，并且由于呼吸运动导致的宏观场不均匀性变化，使磁场梯度具有时间依赖性，以及微观磁化率梯度的影响。时间依赖性磁场梯度的存在可能导致图像错误，并在水-脂肪分离重建中产生水脂互换伪影。更重要的是，Dixon提供的BAT信息，更多在体积变化而不是功能代谢上。未来研究应着力于优化水脂分离算法，解决磁场不均干扰，同时根据不同解剖区域与个体特征，设计适配性的脂肪分数阈值与分析框架，提升技术的诊断一致性。

2.3 化学交换饱和转移：新颖的脂肪代谢成像视角

       化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）通过选择性饱和频率特定的质子来检测低浓度的代谢物和生化变化。其基本原理是，首先在特定的频率施加一个射频饱和脉冲，这个频率对应于目标分子中的质子的共振频率，如果这些质子与氢质子之间存在快速的化学交换，它们的饱和状态将会转移到水质子上。由于水质子的饱和，水信号会减弱，这种减弱程度与目标分子的浓度和交换速率相关。通过比较不同频率下的水信号，可以生成CEST图像，反映目标分子的分布和浓度。常用的CEST技术包括酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）、Para CEST等。CEST技术作为一种新的脂肪定量成像技术，主要通过水和脂肪的直接饱和来量化脂肪含量。Z谱（Z-spectroscopy, ZS）是CEST效应重要的处理方法。ZS-MRI将得到的多个饱和图像，与未饱和图进行归一化处理后生成Z谱图，Z谱是Z值随射频照射频率变化的曲线，其中将水峰的中心频率设为0 ppm，对Z谱图进行洛伦兹线性拟合，可以分别得到水、脂肪、酰胺基等成分相应的饱和信号强度^[37]，脂肪的饱和信号强度可在-3.5 ppm左右测得。

       利用CEST技术研究BAT的文献相对较少，但已有研究初步验证了其应用潜力。在2018年，SCOTTI等^[38]首次使用CEST技术对健康小鼠和志愿者的BAT进行分析。他们通过9.4 T（小鼠）和3 T（志愿者）MRI设备收集Z谱数据，采用三洛伦兹峰模型拟合并校准结果，并与Dixon MRI进行比较，验证了ZS-MRI在定量BAT中的可行性和重复性。到了2020年，LI等^[39]继续对多囊卵巢综合征患者的ZS-MRI特征进行了深入研究。2021年的进一步研究^[9]评价了¹H-MRS、Dixon脂肪-水分离和ZS-MRI在量化模型和大鼠BAT组织中脂肪含量方面的性能，结果表明，ZS-MRI能够准确量化模型中的脂肪含量，且能够区分BAT组织和WAT，其结果与Dixon方法高度一致，在量化BAT组织时，ZS-MRI与¹H-MRS的结果无显著差异。2024，CAI等^[7]在Nature Metabolism上发表了一篇利用肌酸化学交换饱和转移评估小鼠和人类BAT活性的研究。这项研究通过检测肌酸在+2 ppm处的CEST信号，评估β3-肾上腺素受体激动剂（CL 316, 243）注射和冷暴露后的BAT激活情况。结果表明，肌酸化学交换饱和转移能够检测出啮齿动物和人类的BAT活性，其敏感度甚至在某些情况下超过了FDG-PET，并且不依赖于放射性示踪剂或长时间的示踪剂摄取限制。

       尽管CEST技术在检测BAT代谢活动中具有显著优势，但仍存在一些局限性。ZS-MRI需要对每个饱和频率单独采集图像，生成Z谱耗时较长，这可能错过急性BAT激活导致的快速代谢变化。并且多次图像采集对受试者的运动敏感，容易产生体素错位，从而妨碍水-脂肪信号的准确量化。CEST技术还对硬件及成像参数要求较高，目前主要应用于高场强设备（3 T或以上），限制了其在低场MRI设备上的普及性。值得注意的是，大部分研究仍集中于小鼠模型和小规模临床研究，缺乏大样本数据的支持，这在一定程度上限制了CEST技术在广泛临床应用中的推广。未来研究应聚焦于发展更快速的CEST成像方案，并在特殊人群中验证其灵敏度和特异性。此外，通过研究不同代谢标志物的化学交换特性，CEST技术或能进一步区分BAT与其他组织的功能性差异，从而扩展其在复杂病理状态下的应用场景。

2.4 磁敏感加权成像和定量磁敏感图：铁含量与脂肪代谢的关系探究

       磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）早期称为“高分辨率血氧水平依赖静脉成像”，是一种基于T2^*加权梯度回波序列的分辨率MRI技术，通过流动补偿、优化TE和TR等改进实现高对比度成像。主要用于探测不同组织间磁敏感性的差异，从而产生影像对比。SWI主要用于增强对脑部静脉、微出血、钙化等结构的可视化。它结合了幅度图像和相位图像来生成高对比度的影像，能够揭示常规MRI无法显示的细微结构和病变。在SWI的基础上，使用梯度回波序列采集相位数据，通过相位解和磁化率反演等更加复杂的后处理步骤，生成磁化率图像，也称为定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）。SWI生成的是高对比度的黑白图像，突出显示磁敏感性差异，而QSM生成的是定量的磁化率图像，提供每个像素的磁化率值。QSM值的变化受顺磁性物质铁的积累、顺磁离子氧化态和抗磁性物质的共同影响。近年来SWI和QSM在临床上广泛应用在中枢神经系统退行性疾病包括帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿病等的诊断上。

       BAT代谢活性评估与线粒体铁含量增加、脂质减少和血液灌注变化密切相关，这为QSM技术应用于BAT研究提供了理论基础。2021年，祝翠玲等^[40]首先利用QSM评估大鼠肩胛区的BAT代谢活性，发现与脂肪分数（fat fraction, FF）值和R2^*值相比，QSM能够更清晰地显示BAT区域，对脂肪和铁含量变化的敏感性也更高。结果显示，FF值因为BAT和WAT的混合，不能准确地评估BAT代谢活性；R2^*值虽然对铁的存在也很敏感，但在磁化率差异较大的组织界面（如空气与软组织、颅底骨气交界处）以及一些微观结构的检测时，R2^*值受影响较大。R2^*不仅受到线粒体中铁的影响，而且还受到组织灌注变化的影响，R2^*值在这个过程中是动态变化的，可重复性差；相比于R2^*，QSM图显示BAT的区域更加清晰，QSM值的组间差异性比较也较R2^*值大，QSM受微观磁化率分布的影响较小，对脂肪和铁含量的变化比较敏感，克服了磁场分布的不均匀性并提供定量和局部解剖学对比，在评估BAT的代谢活性方面较R2^*优越。尽管该研究展示了QSM作为无创性定量BAT技术的潜力，但该研究也发现，QSM值在冷刺激后并没有如GHASSABAN等^[41]的研究所示那样由于铁含量的增加导致QSM值增加。因为脂肪和铁都是顺磁性物质，铁含量的增加和脂肪含量的减少对磁敏感性变化有相反的影响。作者认为，QSM值下降是因为脂肪含量明显降低导致顺磁性物质减少，而线粒体中顺磁性的铁含量增加不足以补偿脂肪减少所产生的效应。2023年，ZHU等^[42]再次利用QSM检测急性冷刺激下大鼠中的BAT变化。研究发现，在磁敏感的变化中起主导作用可能是脂肪含量的减少，而不是线粒体中的铁含量的增加，这一现象为通过QSM值的下降识别激活后的BAT提供了新思路。

       QSM在评估BAT代谢活性时，仍面临一些特定的技术挑战和局限性。首先，尽管QSM具有克服磁场分布不均的优势，但其结果易受脂肪和铁含量变化的相反效应影响。冷刺激导致脂肪减少和铁含量增加的同时发生，由于两者均为顺磁性物质，QSM值的变化趋势可能被抵消，从而干扰对BAT活化的准确评估。其次，QSM的准确性依赖于高质量的相位数据，然而在软组织-空气界面等高磁化率差异区域（如肩胛间BAT靠近肺部的区域），相位数据易受伪影干扰，可能降低图像的定量可靠性。未来QSM在BAT研究中应注重优化算法以减少伪影干扰，特别是针对高磁化率差异区域，提高定量精度。同时，应进一步探索QSM值变化的代谢机制，明确脂肪减少和铁浓度增加对磁敏感性的独立贡献，建立更加精准的活性评估标准。

2.5 其他MRI技术：多维度MRI技术在BAT研究中的探索

       除了Dixon技术等主流MRI方法外，其他MRI技术也逐渐展现出对BAT研究的潜力。超极化磁共振成像（hyperpolarized MRI, HP-MRI）通过显著增强核自旋极化来提高MRI信号强度。其原理包括使用激光泵浦或动态核极化技术，使气体（如¹²⁹Xe和³He）或标记化合物（如¹³C-丙酮酸）的核自旋极化程度大幅增加，从而增强磁共振信号强度。超极化的物质被吸入或注射到体内后，可以通过氙气 MR 波谱和图像中来自BAT脂质隔室的溶解氙气的脂质峰的增加，检测到BAT血流的变化。BRANCA等^[43]在2014年利用超极化¹²⁹Xe MRI评估小鼠BAT产热情况，成功检测氙气溶解化学位移随温度变化的信号，用于直接测量BAT温度。2018年，RIIS-VESTERGAARD等^[44]利用¹³C-丙酮酸HP-MRI发现评估小鼠BAT产热情况，成功检测氙气溶解化学位移随温度变化的信号，用于直接测量BAT温度。2023年，该技术扩展至人类研究^[45]。然而，HP-MRI对磁场均匀性和时间同步要求极高，氙气的溶解度和快速弥散特性也增加了定量分析的复杂性，这些特性在精确温度测量时可能导致误差累积。未来方向可以优化超极化物质的制备与输送方法，减少弥散效应对信号稳定性的影响；探索高敏感度成像序列和快速采集技术，进一步提高对BAT代谢动态变化的监测能力。

       合成磁共振成像（synthetic MRI, SyMRI）是一种利用多动态多回波序列（multidynamic multiecho, MDME）生成对比加权图像的新技术。通过测量纵向弛豫时间（T1）、横向弛豫时间（T2）和质子密度（proton density, PD），可灵活生成任意目标参数的图像。HUO等^{[46, 47]}利用SyMRI技术评估了小鼠BAT与WAT的区分能力及BAT白化过程。尽管如此，SyMRI在BAT研究中的应用仍处于初步阶段，仅限于动物模型，缺乏针对人类BAT的系统验证。未来应推动合成磁共振成像在人体BAT研究中的应用，特别是通过改进序列优化T1、T2和PD的测量精度；结合更大规模的临床样本，验证其在BAT定量及功能评估中的可靠性与实用性。

       PET-MRI通过整合PET的功能信息与MRI的结构信息，为BAT研究提供了更多维度的数据支持。与PET-CT相比，PET-MRI减少了辐射暴露，同时提高了对BAT检测的准确性。研究表明，PET-MRI能够有效量化BAT的代谢活性和分布。但是其局限性包括葡萄糖代谢特异性不足、强依赖冷暴露以及PET分辨率较低，这在复杂解剖区域（如锁骨上区）中难以精确区分BAT与周围组织信号^{[48, 49, 50]}。未来应该优化PET示踪剂以提高对BAT代谢路径的特异性，开发新型双模态序列以改善解剖复杂区域的分辨率，同时探索无冷暴露条件下评估BAT活性的方法，增强PET-MRI在BAT研究中的灵活性和精准性。

       动态对比增强（dynamic contrast-enhanced, DCE）MRI是一种基于注射外源性对比剂评估组织血流动力学的MRI技术。其原理是通过记录对比剂在血管和组织中的分布动态变化，量化血管体积分数、血流速度和灌注情况等指标。DCE已被用于研究BAT的血管化和代谢功能，提供了代谢活动与血流动力学之间的联系。例如，结合DCE和多回波梯度回波序列（multi-echo gradient echo, MGE），研究显示冷刺激后BAT的血管体积分数（vascular volume fraction, VVF）显著增加，提示BAT的激活伴随着血管灌注的增强，从而丰富了MRI在脂肪组织研究中的技术手段^{[8, 51]}。尽管DCE在BAT研究中展现出潜力，但其应用仍面临挑战。首先，DCE依赖外源性对比剂，其效果易受患者心血管状态、对比剂注射速率以及组织微循环条件的影响。其次，锁骨上区复杂的解剖结构可能导致对比剂信号的局部混淆，降低对BAT灌注变化的精确性。此外，由于对比剂的应用，DCE在安全性和重复性方面受到一定限制，这在长期监测研究中尤其需要考虑。未来方向应改进对比剂特性以减少潜在副作用，例如开发更安全、更持久或更高效的对比剂；同时优化成像参数和分析算法，以提高对锁骨上区等复杂解剖区域中BAT灌注变化的分辨率和定量能力。

3 小结及展望

       近年来，MRI技术在BAT研究中的应用不断扩展，从Dixon技术到CEST、QSM、DCE及超极化MRI等手段为BAT的无创定量提供了多维度的研究工具。这些技术在体积测量、成分分析和代谢功能评估方面展现出独特优势，同时也推动了BAT在肿瘤代谢中的研究进展。研究显示，BAT的代谢活动可能通过调节肿瘤微环境影响肿瘤生长和治疗反应，提示MRI技术在肿瘤代谢研究中具有潜在应用价值^[52]。然而，现有技术在分辨率、灵敏度及可靠性方面仍存在局限，设备复杂性和高成本也阻碍了其广泛应用。未来研究应优化成像算法、结合多参数技术（如PET-MRI），并探索BAT与肿瘤代谢间的联系，以提升MRI技术在BAT定量及肿瘤研究中的临床转化潜力。总之，MRI技术的不断创新将为BAT在代谢相关疾病及肿瘤研究中的应用开辟更广阔的前景。