0 引言

       目前新辅助放化疗（neoadjuvant chemoradiotherapy, CRT）+全直肠系膜切除术（total mesorectal excision, TME）仍然是局部进展期直肠癌（locally advanced rectal cancer, LARC）患者的标准治疗方式^{[1, 2]}，CRT能够缩小肿瘤并降低肿瘤分期，改善患者局部控制并降低放化疗毒性。CRT后的肿瘤退缩不仅有助于完整切除肿瘤且镜下切缘为阴性（实现R0切除），还增加了肛门括约肌保留的可能性。肿瘤退缩分级（tumor regression grade, TRG），是针对原发肿瘤对CRT反应度的不同分级，已有研究证实TRG是LARC患者CRT并TME后肿瘤学结局的预测因素^{[3, 4, 5]}。病理学完全缓解（pathological complete response, pCR; TRG 0）或微小残留肿瘤（TRG 0~1）患者的生存率高于低缓解患者（TRG 2~3）^{[4, 5]}。HUH等^[5]报道，TRG 0和TRG 1患者的5年总生存（overall survival, OS）率和5年无病生存（disease-free survival, DFS）率高于TRG 2~3患者。

       对于CRT反应良好的患者，包括局部切除（local excision, LE）和观察等待（Watch & Wait, W&W or Wait & See）策略在内的器官保留策略正在成为可选择的临床治疗方法^{[6, 7, 8]}。在过去的几年中，临床对LE和W&W等保留器官的兴趣有所增加，事实上已有证据^{[9, 10]}证明这种策略不仅降低了TME的发生率，同时也为选定的患者提供了可接受的肿瘤学结果。CRT后约有14%~33%的患者可达到pCR^{[11, 12]}，具备施行器官保留策略的指征。与接受根治性手术治疗的患者相比，针对这部分CRT反应极好的完全缓解患者局切或观察等待具备相近的复发率和生存率^{[8, 13]}，但避免了创伤较大的手术且保留了器官。这些全新临床策略实践的关键问题是临床完全缓解（clinical complete response, cCR）患者的术前预测精准度如何，因为再分期越准确，每位直肠癌患者的治疗就越有针对性。因此，本文将重点述评影像学在评价直肠癌新辅助治疗疗效中的研究进展，以期提高临床对直肠癌患者新辅助后再分期的术前诊断准确性，为直肠癌患者个体化治疗方案的选择提供依据。

1 形态学成像

       形态学成像一般指以解剖学为基础，显示人体组织器官形态结构的成像方式，在直肠癌的诊疗过程中常用的形态学成像手段包括经直肠腔内超声（transrectal ultrasound, TRUS）、计算机断层成像（computed tomography, CT）和磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）等。

       TRUS能够根据肠壁不同层次回声的差异，评估直肠癌原发灶的浸润深度，但由于TRUS受到操作者主观影响较大等原因，既往研究中CRT后T再分期的结果准确性差异较大^{[14, 15, 16]}，同时由于其难以对直肠壁外的结构，如肠周淋巴结、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）、直肠系膜筋膜（mesorectal fascia, MRF）等进行评价，因此TRUS在直肠癌新辅助后疗效评价中的作用有限。而CT检查具有扫描快、范围广、可行多平面重建等优点，同时也存在软组织分辨力不足，难以判断肠壁各层结构的劣势，更适用于评价直肠癌非区域淋巴结转移及远处转移^{[17, 18]}。

       相比之下，目前指南均推荐在没有禁忌证的情况下首选MRI进行疗效评价，尤其在评估患者是否达到cCR，考虑能否施行器官保留策略时^{[17, 18, 19]}。放化疗通常会导致T2WI中肿瘤体积缩小，中等信号的肿瘤区域内出现低信号的纤维化，肠壁粘膜下层由于水肿呈高信号，甚至肠壁各层信号完全正常化等改变^[20]。肿瘤体积的变化已被证明是预测肿瘤缓解的有效参数^{[21, 22, 23]}，而“裂痕征”（Split scar sign）的出现在预测pCR中展现出了较高的特异度，但敏感度较低^[24]。2011年MERCURY研究小组根据病理TRG系统建立了MRI肿瘤退缩分级（magnetic resonance imaging tumor regression grade, mrTRG）系统，尝试通过MRI图像中残余肿瘤信号与低信号纤维化的比例来对治疗效果进行评价^[25]，但后续研究发现其与病理TRG间的一致性较差且不同研究间尚未就判断标准达成共识，导致mrTRG在观察者间一致性、诊断效能和与病理结果匹配度等方面仍存在挑战^{[20, 26, 27]}。

       多项Meta分析结果均显示，无论是超声、CT还是MRI均不能准确评价新辅助治疗后是否存在肿瘤残余^{[28, 29, 30]}，提示常规的形态学成像仍难以在新辅助治疗后进行准确再分期。

2 功能学成像

       多参数成像是MRI的优势之一，其中功能成像可在细胞学水平反映肿瘤的生理和生物学特征，从而提高直肠癌患者新辅助治疗后的评效准确性。以水分子无规则扩散为基础的扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）是最常用的功能成像序列之一，肿瘤组织通常有较高的细胞密度，导致水分子扩散受限，在DWI中表现为高信号，有助于在新辅助治疗后识别出残余肿瘤。研究发现，在常规T2WI基础上增加DWI能够提升新辅助再分期的准确性、敏感度和读者间一致性^[20]。因此有研究者利用DWI对mrTRG进行了改进，一定程度上提高了新辅助后MRI的诊断准确性^{[31, 32]}。而通过分析对比剂的分布情况反映微循环灌注和毛细血管通透性的动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE），也可以根据残余肿瘤特殊的强化特点辅助评估新辅助后的治疗反应^[33]。基于DCE的定量参数如容积转移常数（K^trans）、速率常数（Kep）、血管外细胞外容积分数（Ve）等也可以为新辅助治疗后的精准评效提供依据，但由于其受到患者本身血压、全身血流灌注等影响较大，导致其研究结果可重复性欠佳，进而限制了临床应用^[34]。已有探索性的研究表明更多更先进的MRI功能成像序列在直肠癌新辅助治疗疗效评估方面也存在应用潜力。例如酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像技术^{[35, 36]}能够通过表征无活性的治疗反应与有活性的残余肿瘤组织间蛋白质和肽含量的差异，磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）^[37]能通过测量代谢物和代谢过程来检测形态变化前的早期代谢变化，从不同维度为直肠癌的新辅助治疗疗效评估提供信息，从而提高评价准确性。以¹⁸F脱氧葡萄糖（¹⁸F-Fluorodeoxy-Glucose）为显像剂的正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）联合CT（PET/CT）或MRI（PET/MRI）能够将患者的全身解剖与代谢成像进行结合，可用于监测肿瘤新辅助治疗后的代谢变化^{[38, 39, 40]}，PET/MRI融合了PET影像的高精度和数据可量化特性，及MRI的极佳软组织分辨率和多序列成像特性，使其在恶性肿瘤、心血管系统疾病和神经系统疾病的诊疗中得到广泛的应用。有研究表明PET/MRI在评估肠壁分层结构、肿瘤浸润范围和腹膜受累范围方面更为精准，对结肠癌和直肠癌的分期诊断具有更高的准确性^{[41, 42]}。此外，PET/MRI结合DWI等功能序列还可以用于评估直肠癌CRT的治疗效果，以及区分治疗后的肿瘤残留和纤维化改变^[42]。在最近的一项系统综述中，与PET/CT或MRI相比，¹⁸F-FDG PET/MRI在T和N分期方面显示出更好的准确性，有助于临床筛选可获益于器官保留策略的患者^{[40, 43]}。同时，远处转移的存在通常会影响患者手术方式的制订，若利用常规MRI或CT检查，患者通常需要接受多次扫描，但PET/CT或PET/MRI能够一次性显示全身情况，为患者的总体分期提供更有力的证据^[42]。

3 人工智能

       随着技术的革新，作为人工智能的两大分支，影像组学和深度学习在医学影像领域得到了广泛的关注。利用人工智能方法挖掘出隐藏于图像背后的信息，提取影像医生无法肉眼识别或测量的海量数据，在评估直肠癌新辅助治疗疗效方面也显示了较大的应用潜力^{[44, 45, 46]}。

       影像组学的工作流程通常包括影像图像的获取、感兴趣区（region of interest, ROI）的选择及分割、特征的提取及筛选、模型的建立及验证等。影像组学方法能够融合多模态影像的定量特征，结合各种成像方式的优势，提高对新辅助治疗疗效评价的准确性^{[47, 48, 49]}。除了MRI外，联合人工智能方法与PET/MRI影像能够进一步提高影像精度^{[50, 51]}。新辅助治疗前、后影像组学特征的变化情况（即Delta-radiomics）也有助于预测新辅助治疗的疗效^{[52, 53]}。同时，评价对象也不再局限于肿瘤本身，还可以从直肠系膜等邻近结构中提取高通量定量影像组学特征，全方位捕获肿瘤及瘤周异质性，从而帮助提高诊断准确性^{[54, 55]}。深度学习中的分类网络能够帮助判断新辅助治疗疗效^{[56, 57]}，而自动识别与分割任务能够自动勾画出瘤床区域，从而减少临床医生日常工作的时间和人力成本，同时也为后续的分类任务打下基础，减少观察者间的主观差异对后续工作的不利影响^{[58, 59, 60]}。此外，利用人工智能模型能够处理高通量数据的能力，融合组织病理学中肿瘤病变的细胞特性和微环境特征的微观结构信息与影像图像中肿瘤组织的宏观空间结构特征，将多维度信息整合，以高精度和稳健性预测对CRT的病理完全反应，为治疗反应的评估提供更多依据^{[61, 62]}。

       与影像医生的定性评估相比，通过人工智能进行的逐像素点分析能够较为轻松地区分ROI中的微小病灶存在，尤其是联合MRI、临床及病理因素共同构建预测LARC患者pCR的智能化模型，显示出较好的应用前景。通过人工智能模型结果的帮助，主观评价的准确性能够得到进一步提高，对直肠癌的个体化治疗具有重要的临床意义^{[63, 64]}。然而，人工智能在医学中的临床应用面临很多阻碍，首先就是透明度和可重复性问题。专门针对机器学习发布的《个体预后或诊断的多变量预测模型透明报告》（Transparent Reporting of a Multivariable Prediction Model for Individual Prognosis or Diagnosis, TRIPOD）声明^[65]，以及2020年发布的《人工智能干预试验方案报告标准》（Standard Protocol Items: Recommendations for Interventional Trials–Artificial Intelligence, SPIRIT-AI）^[66]、《人工智能试验报告统一标准》（Consolidated Standards of Reporting Trials-Artificial Intelligence, CONSORT-AI）指南^[67]，提出了解决这些问题的协议和最佳实践指南。但人工智能在医学领域的进一步应用，高质量图像的获取是前提也是基础，无论是CT、MRI、PET/CT、PET/MRI、病理切片等，未来对数据收集和影像检测需要流程标准化、图像质控标准化；另外，还需要克服多中心由于不同影像扫描而产生的参数变化所导致的固有偏差；如何实现直肠等空腔脏器ROI的自动勾画，并开发用户友好的、全自动的分割系统是依据面临且亟待解决的关键问题。

4 小结

       随着治疗手段和成像技术的日益进步，术前精准诊断在直肠癌患者的个体化治疗中扮演的角色日渐重要。传统的形态学成像是影像学评效的基石，但需要更多准确性更高、观察者间一致性更好的征象或诊断标准。而功能成像的可重复性目前仍是制约其发展的重要因素之一，未来随着技术的发展以及不同机构间扫描协议的统一，相信其能够发挥出更大的潜力。人工智能模型能够纳入不同时间、不同维度的高通量信息，有望减少临床工作的时间和人力成本，但与真正临床应用间仍有较大距离。同时，目前新辅助治疗后评效的重点仍局限于肿瘤原发灶本身，但事实上MRI中还有很多能够预测患者预后情况的影像学危险因素，如转移淋巴结的被膜外侵犯^[68]、EMVI^[69]、侧方淋巴结转移等，未来需要建立一个更加全面的疗效评价体系，为患者个体化的治疗选择提供更有力的依据。