0 引言

       目前，结直肠癌新发病例年居恶性肿瘤的第三位，且其死亡病例在所有癌症中排名第二^{[1, 2, 3]}。结直肠癌患者的5年生存率与病变范围密切相关，病变局限于原位时的生存率高达90%，当伴有局部或远处转移时，其生存率则降至71%及14%^[4]。在结直肠癌的发展过程中，脉管浸润（lymphovascular invasion, LVI）是肿瘤细胞转移的关键环节，LVI阳性不仅是术后复发的高危因素，还是影响预后的独立危险因素^[5]。因此，术前准确评估LVI状态对优化患者的个体化治疗方案具有重要意义。

       当前，CT和MRI是术前评估结直肠癌的主要影像学工具。CT在病变的广度和转移评估上有一定价值，但其软组织分辨率的不足限制了对LVI的检测。相比之下，MRI以其更高的软组织分辨率成为直肠癌患者无创性检查的首选^{[6, 7]}。尽管高分辨率MRI能够较好评估较大的壁外血管侵犯，但是对于早期、管径较小的壁内血管浸润的检出则敏感度不足^[8]。

       近年来，随着人工智能技术的迅猛发展，影像组学和深度学习在医疗影像中的应用，为提高结直肠癌诊断的精确性提供了新的契机。影像组学通过提取影像中的定量特征，开辟了疾病诊断和预后评估的新视角，而深度学习，特别是卷积神经网络（convolutional neural network, CNN），在特征提取和分类中表现更为出色^{[9, 10, 11, 12]}。影像组学及深度学习在直肠癌相关研究中应用也越来越广泛。然而，当前在直肠癌LVI预测中的研究还存在局限性。LIN等^[13]通过MRI影像组学构建列线图预测直肠癌T分期，虽然取得了不错的效果，但未能充分解决LVI的预测。JIANG等^[14]开发了一种基于MRI的深度学习模型预测生存率，但其在不同数据集上的表现差异表明模型的泛化能力有待提升。LIU等^[15]利用多参数MRI构建深度迁移学习模型预测远处转移风险，展示了该方法的潜力，但在LVI的预测上仍有拓展空间。

       迁移学习借鉴了人类将已经掌握的知识应用到新环境的能力，特别在深度学习领域中表现尤为突出。这种方法通常涉及将一个在大规模数据集上预训练好的模型，应用于数据量较小的新任务上，尤其适用于标注数据稀缺的场景。本研究创新性地结合深度迁移学习和传统影像组学特征，从横轴位高分辨T2WI图像中提取肿瘤的定量特征并结合多种机器学习算法，构建直肠癌术前LVI的预测模型，为临床提供了一种高效、无创的LVI状态的预测工具。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究为回顾性分析，选取了在皖南医学院弋矶山医院2018年1月至2023年12月住院期间经手术病理确诊的直肠癌患者作为研究对象，收集临床及影像资料。纳入标准：（1）患者均接受了直肠癌根治性手术，手术病理结果明确；（2）患者无任何盆腔手术史，也未曾接受过盆腔放疗、化疗或者靶向治疗；（3）患者术前一周内均行含横轴位高分辨T2WI的MRI检查。排除标准：（1）患者同时伴有其他部位的恶性肿瘤；（2）影像资料不完整或质量不佳，无法进行准确的影像分析。根据以上纳排标准，共有384例患者满足要求被纳入本研究，根据病理LVI状态将患者分为LVI阳性（LVI+）组81例及LVI阴性（LVI-）组303例，按7∶3比例将患者随机分为训练组（n=269）与验证组（n=115）。本研究遵循《赫尔辛基宣言》的伦理指导原则，经皖南医学院弋矶山医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：（2023）伦审第（125）号。

1.2 MRI检查

       术前所有患者均接受包含有横轴位高分辨T2WI的直肠MRI检查，使用的是美国GE公司的Signa HDxt 3.0 T MRI扫描仪配备8通道阵列线圈。为确保扫描质量，患者被要求在扫描前6 h内禁止进食和饮水，在扫描前完成排尿，并在腹部施加适当压力以减少由呼吸运动引起的伪影。具体扫描参数：使用横轴位高分辨T2WI，重复时间（repetition time, TR）4000 ms、回波时间（echo time, TE）80 ms，视野（field of view, FOV）240 mm×240 mm，层厚3 mm，层间距1 mm，矩阵分辨率384×320，激励次数（number of excitation, NEX）为4次。此外，还进行了扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI），TR 5000 ms，TE 88 ms，层厚4.0 mm，FOV 216 mm×288 mm，矩阵分辨率128×130。

1.3 传统影像组学特征提取

       图像数据在从影像服务器导出后以DICOM格式保存，之后使用ITK-SNAP软件（版本3.6.0，https://sourceforge.net/projects/itk-snap/?source=directory）的灰度调节功能进行图像的灰度归一化处理。在高分辨率的横轴位T2WI图像中，两位放射科医师（具有10年以上工作经验的主治医师与15年以上工作经验的副主任医师）在不知晓对方标记结果的情况下，独立地在肿瘤的边缘区域手动标记了感兴趣区域（region of interest, ROI），通过叠加每一层图像中的2D ROI，生成一个三维的感兴趣体积（volume of interest, VOI）（图1），然后仔细检查矢状面或冠状面上的VOI是否紧贴肿瘤边缘，为了确保标记的准确性，在标记VOI时，应尽量避免超出肿瘤的外缘。然后运用Pyradiomics软件从每张图像中提取了1562个影像组学特征。为确保数据的一致性和可靠性，通过组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）对两位医师独立标记的ROI特征进行核验，筛选出ICC值超过0.80的特征用于进一步分析。最后，将筛选后的高一致性的特征用于模型训练和验证。

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图1  感兴趣区勾画（1A）及融合生成感兴趣体积（1B）图。
Fig. 1  Schematic diagram of delineating the region of interest (1A) and generating the volume of interest through fusion (1B).

1.4 深度迁移学习特征提取

       本研究利用onekey AI（版本号：20240616）科研平台，基于预训练好的ResNet-34卷积神经网络模型，作为提取深度迁移学习特征的基础模型。ResNet-34是一个34层的卷积神经网络，由四个主要的层级块组成：Layer1包含3个残差块，Layer2包含4个，Layer3包含6个，Layer4包含3个残差块。每个残差块中都包含若干卷积层，这些卷积层配备了批归一化和ReLU激活函数，并通过跳跃连接将输入直接与输出相加。这种结构的预训练模型最初是在包含数百万张图像和1000个类别的大规模ImageNet数据集上进行训练的，因此能够捕获丰富的图像特征。在本研究中，将ResNet-34网络的全连接层（FC层）以后的部分去除，并将患者影像数据输入到预训练好的ResNet-34中，然后从平均池化层（average pooling layer）提取每个病例的深度迁移学习特征。这种方法利用了ResNet-34在大规模图像数据集上预训练所得的丰富特征表达能力，从而提升了影像特征提取的准确性和有效性。ResNet-34网络模型架构如图2所示。

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图2  Resnet-34网络模型原理图。
Fig. 2  Schematic diagram of the ResNet-34 network model.

1.5 机器学习模型构建

       本研究首先将传统影像组学特征与深度迁移学习特征进行了融合。为了优化模型并提高其预测能力，运用了Spearman秩相关分析和最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归方法对这些特征进行降维处理，有效地去除了冗余特征，仅保留了最具预测价值的特征。随后，采用了6种机器学习算法：分别为自适应增强（adaptive boosting, AdaBoost）、朴素贝叶斯（naïve bayes, NB）、弹性网络（elastic net, Enet）、梯度推进机（gradient boosting machine, GBM）、神经网络（neutral network, NN）及支持向量机（support vector machine, SVM），基于经过降维的传统影像组学特征、深度迁移学习特征及两者的融合特征分别构建预测模型，共构建了36个机器学习模型。模型构建的整体思路如图3所示。

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图3  模型构建的整体思路图。
Fig. 3  Overall conceptual diagram for model construction.

1.6 统计学分析

       采用SPSS23.0、R（版本号4.1.2）及Python（3.5.6）软件进行统计学分析。首先对定量数据进行Shapiro-Wilktes正态性检验，符合正态分布用（x¯±s）表示，组间比较使用独立样本t检验，不符合正态分布用M50（P25，P75）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；分类变量的比较采用卡方检验或Fisher精确概率法。运用Spearman秩相关和LASSO回归方法剔除影像组学及深度迁移学习的冗余特征。采用AdaBoost、NB、Enet、GBM、NN及SVM共6种机器学习算法分别构建预测模型，各模型的诊断效能通过受试者工作特征（receiver operating characteristics, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度和特异度进行评估。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 训练组和验证组组间一般资料比较

       本研究对象共包含384例直肠癌患者，其中训练组269例患者，男176例，女93例，年龄为32~85（63.7±10.6）岁；验证组115例患者，男72例，女43例，年龄为22~88（63.1±10.6）岁，两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），详见表1。

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表1  训练组及验证组一般资料比较
Tab. 1  Comparison of general data between the training and validation groups

2.2 训练组组内一般资料比较

       训练组共包含269例患者，其中LVI+患者57例（LVI+组），男43例，女14例，年龄为37~85（63.9±10.3）岁；LVI-患者212例（LVI-组），男133例，女79例，年龄为32~85（63.6±10.7）岁，两组间一般资料比较差异均无统计学意义（均P>0.05），详见表2。

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表2  训练组LVI状态不同组别一般资料比较
Tab. 2  Comparison of baseline characteristics between different LVI status groups in the training set

2.3 特征筛选

       本研究基于瘤体共提取了1562个影像组学特征和512个深度迁移学习特征。通过运用Spearman秩相关及LASSO回归方法剔除冗余特征后，最终共筛选出23个最具预测价值的特征，其中包括6个影像组学特征（包括1个形态学特征、1个一阶直方图特征、2个纹理特征及2个小波特征）和17个深度迁移学习特征（图4）。

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图4  LASSO回归的10折交叉验证过程。4A：通过10倍交叉验证的方法确定了LASSO模型的最优超参数λ（lambda），模型偏差最小点的横坐标对应于最优的λ值，即虚线所示位置；4B：随λ值变化的特征系数曲线，每条彩色线代表一个特征的系数变化，通过确定的λ值（虚线所示位置），可以确定非零系数的特征，这些特征随后用于模型的最终构建；4C：经筛选的最优特征及其权重。LASSO：最小绝对收缩和选择算子。
Fig. 4  The 10-fold cross-validation process for the LASSO regression. 4A: The 10-fold cross-validation to determine the optimal hyperparameter λ (lambda) for the LASSO model, the x-coordinate of the point where the model bias is minimized corresponds to the optimal λ value, indicated by the dashed line; 4B: The feature coefficient curves as a function of λ, with each colored line representing the coefficient change of a feature. Using the λ value determined (indicated by the dashed line), the non-zero coefficient features are identified, which are then used for the final construction of the model; 4C: The selected optimal features and their weights. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

2.4 模型效能评估

       通过AdaBoost、NB、Enet、GBM、NN及SVM共6种机器学习算法基于影像组学特征、深度迁移学习特征及组合特征分别构建预测模型，结果在训练组基于组合特征的NN模型效能最高（AUC=0.973），验证组基于组合特征的AdaBoost模型效能最高（AUC=0.924），详见表3、图5。

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图5  6种机器学习构建模型的受试者工作特征（ROC）曲线。AdaBoost：自适应增强；NB：朴素贝叶斯；Enet ：弹性网络；GBM：梯度推进机；NN：神经网络；SVM：支持向量机；AUC：曲线下面积。
Fig. 5  The receiver operating characteristic (ROC) curves of six machine learning models. AdaBoost: adaptive boosting; NB: naïve bayes; Enet: elastic net; GBM: gradient boosting machine; NN: neutral network; SVM: support vector machine; AUC: area under the curve.

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表3  6种机器学习算法构建模型的预测效能
Tab. 3  The predictive performance of models built using six different machine learning algorithms

3 讨论

       本研究通过整合基于高分辨率T2WI得到的传统影像组学特征与深度迁移学习特征，显著提高了预测模型的诊断效能。经Spearman秩相关和LASSO回归方法降维后，本研究精选出23个具有最高预测价值的特征，其中包括6个传统影像组学特征和17个深度迁移学习特征，基于单独特征及组合特征分别应用AdaBoost、NB、Enet、GBM、NN及SVM共6种机器学习算法构建了36个不同的预测模型。这些模型的比较显示，基于组合特征的模型在预测效能上优于仅基于单一类型特征的模型。其中，基于组合特征的NN模型在训练组中AUC达到了0.973，在验证组中基于组合特征的AdaBoost模型效能最高（AUC为0.924），均达到了较好的预测效果。本研究结果表明，将传统影像组学特征与深度迁移学习特征结合使用，与传统方法比较能够显著提高直肠癌LVI状态的预测效果。这一方法有望成为辅助直肠癌患者临床决策的新型生物标志物，为个性化治疗提供科学依据。

3.1 影像组学及深度学习在直肠癌LVI状态预测中的价值分析

       影像组学是指通过从图像中高通量、定量地提取大量微观特征，揭示了肉眼无法识别的细胞层面的异质性^{[16, 17, 18]}。本研究从直肠癌瘤体提取的6个影像组学特征包括形态学、一阶直方图、纹理以及小波特征。这些特征能够描述图像像素间的空间关系或密度差异，而它们的形成基础正是肿瘤组织细胞结构的差异^[19]。小波特征是在小波分解后的图像上计算得到的一阶统计量和纹理特征，能够更全面地反映原始图像的性质，展示了肿瘤的复杂异质性。SHIN等^[20]研究利用影像组学模型预测直肠癌放化疗后病理完全缓解，结果所有的影像组学模型的效能均优于放射科专家的分类性能。LI等^[21]研究基于T2WI多区域影像组学模型预测可切除直肠癌患者的肿瘤沉积和预后，结果预测3年无复发生存期具有良好的性能，训练队列、测试队列和外部验证队列的AUC分别为0.824、0.865和0.738。LI等^[22]研究基于CT影像组学预测直肠癌远处转移，结果显示临床、病理因素结合影像组学评分的联合模型效能最高，在训练及验证组的AUC分别为0.842、0.802。以上研究表明影像组学在直肠癌的相关研究中具有重要的应用价值。

       近年来，随着机器学习、深度学习以及深度神经网络技术的快速发展，这些技术已经在医学影像分析，特别是在直肠癌的诊断和辅助诊断中取得了显著成效^{[23, 24, 25]}。ZHANG等^[26]研究利用深度学习模型预测直肠癌微卫星不稳定，研究结果表明基于高分辨率T2WI图像的深度学习对直肠癌患者的微卫星不稳定状态具有较好的预测性能，组合模型在测试组的AUC为0.868。LIU等^[23]研究建立基于临床因素及基于MRI图像的深度学习模型评估直肠癌大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene homologue, KRAS）基因突变状态，结果显示测试队列中的临床模型、图像模型和组合模型表现出良好的校准效果，AUC分别为0.668、0.765和0.841。

       本研究结果显示，结合传统影像组学特征和深度迁移学习特征，能够显著提高直肠癌LVI状态的预测效能。在影像组学研究中，传统影像组学特征能够描述肿瘤的形态学和纹理特征，而深度迁移学习特征则能够从高维度数据中提取更加抽象的特征。这些特征的结合不仅丰富了预测模型的信息输入，也提高了模型的预测准确性和稳定性。特别是基于ResNet-34模型提取的深度迁移学习特征，ResNet网络又叫残差网络，通过其独特的残差块结构，使得每个块中的卷积层能够通过跳跃连接技术直接将输入与输出相加，从而在前向传播过程中整合并保持特征信息，这种特殊的结构不仅促进了特征的融合，还解决了卷积神经网络因网络深度增加导致训练困难的问题^{[27, 28, 29]}。本研究的结果也与既往研究一致，既往研究表明，融合多种影像特征可以提高预测的准确性^{[30, 31]}。在本研究中，组合特征模型同样展示了更高的预测效能，进一步验证了多特征融合在LVI状态预测中的重要性。此外，深度迁移学习的应用使得本研究的模型在数据量相对较小的情况下依然能够保持较高的预测性能^[32]，这对于临床应用具有重要意义。

3.2 不同机器学习算法在直肠癌LVI状态预测中的性能对比与分析

       在本研究中，不同机器学习算法的性能存在一定的差异。尤其是在组合特征模型中，NN在训练组中的表现最为出色，AUC值达到0.973，展示了其在处理高维复杂数据方面的强大能力。然而，在验证组中，AdaBoost模型则表现出更好的泛化能力，AUC达到0.924，表明其在避免过拟合方面具有一定优势。相比之下，SVM在训练组中的表现较为稳健，但在验证组中的表现有所下降，这可能与其对参数调整和数据分布变化的敏感性有关。此外，其他几种机器学习算法也展示了各自的特点。NB在处理特征较少的情况下，能够快速生成预测结果，但其在应对复杂数据结构时，表现相对较差，这在本研究中也得到了体现。尽管NB在组合特征模型中的AUC值略低于其他算法，但其计算效率较高，可能在实际应用中具有一定的优势。Enet作为一种结合了岭回归和LASSO回归的模型，在高维度和多共线性特征数据中展现了较好的性能。在本研究中，Enet在组合特征模型中的表现较为稳定，但与NN和AdaBoost相比，其AUC值较低。这表明，尽管Enet能够有效处理特征之间的复杂关系，但在面对更加复杂的深度学习特征时，其表现仍有一定局限。GBM在训练组中的效能也比较高，AUC值达到0.966，这种算法通过迭代优化模型，能够捕捉数据中的非线性关系，尤其在处理中小规模的数据集时，展现了强大的学习能力。然而，在验证组中，GBM的AUC值有所下降，可能是由于该算法更容易过拟合训练数据。以上研究结果表明，在实际临床应用中，通过结合不同机器学习算法的优势，可以更好地适应不同类型的数据特征，提供更稳定和可靠的预测结果。

3.3 本研究与既往相关研究比较

       既往有关报道预测直肠癌LVI状态的影像组学方法已颇为普遍。LI等^[33]研究通过提取肿瘤内部及周围区域的影像组学特征，建立了直肠癌LVI状态的预测模型，结果显示组合特征模型具有最高的效能，在内部和外部验证中的AUC分别达到了0.843和0.807；WONG等^[34]的工作则基于体素内非相干运动成像的影像组学特征进行预测，其中，组合模型表现最佳，AUC高达0.920；另一项研究则利用CT与MRI多模态影像组学方法，构建了优化的列线图模型，该模型在训练组与验证组中的AUC分别为0.884与0.876^[35]。尽管本研究未采用多模态影像组学模型，但通过结合传统影像组学特征与深度迁移学习特征，并运用多种机器学习算法，其中建立的NN模型在训练组中的AUC达到了0.973，而AdaBoost模型在验证组的AUC为0.924，均优于前述研究。本研究展示了深度学习与传统影像组学特征结合的潜力，提供了一种更为全面的LVI状态预测方法。这种方法不仅利用了深度学习模型在特征提取方面的优势，还结合了传统影像组学特征的解释性，能够为临床医生提供更为可靠的术前评估工具。未来的研究将进一步优化模型，探讨不同特征组合对预测性能的影响，以及如何在临床实践中应用这些技术。

3.4 局限性及展望

       尽管本研究在直肠癌LVI状态的预测中显示了显著的诊断效能，但仍存在一些局限性需要在未来的研究中加以解决。（1）本研究的样本量相对有限，仅来自单一中心，可能限制了结果的普遍适用性，未来的研究中，将考虑与其他医疗机构合作或者扩展数据收集的时间范围等方式增加样本量，以验证模型的稳定性与推广性。（2）尽管深度学习模型表现出色，但模型的解释性仍是一大挑战；（3）本研究采用的ResNet-34模型虽有效，但可能不是最优选择。随着深度学习技术的快速发展，新的网络架构可能提供更高的精度和效率，未来研究可以尝试使用更先进的网络模型进一步提高预测准确性；（3）本研究仅纳入肿瘤区域，未考虑肿瘤周围区域对预测结果的影响，未来的研究考虑将肿瘤周边区域纳入ROI勾画范围，以进一步提高模型的预测性能。

4 结论

       综上所述，本研究通过结合深度迁移学习与传统影像组学特征，开发了一种高效的术前预测模型，为直肠癌患者的LVI状态评估和个体化治疗方案制订提供了可靠的影像学依据。