0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二大神经系统退行性疾病，其特征为α-突触核蛋白以路易体形式广泛聚集^[1]。临床症状表现为震颤、步态冻结和僵直等症状^[2]。震颤型帕金森病（tremor-dominant Parkinson's disease, TDPD）作为PD常见亚型之一，约77%的PD患者会出现震颤症状，典型表现为休息时出现频率为4~6 Hz的不对称静止性震颤^{[3, 4, 5]}。大约50%的早期PD患者也会出现震颤。与其他核心症状不同，TDPD是一种发展缓慢良性进展的亚型^[6]，其严重程度与黑质纹状体多巴胺能神经损伤的总体程度无关^[7]，相较于其他症状对多巴胺能药物的临床反应也不同^[8]。因此震颤对预测疾病进展和亚型分类具有重要意义，然而早期TDPD的病理生理机制尚不完全清楚^{[7, 9]}。

       神经生理学研究表明，震颤发作始于基底神经节，通过小脑-丘脑-皮质回路, 维持并放大震颤活动，调节震颤的幅度^{[10, 11]}。在功能磁共振成像上TDPD可能患者可能和小脑-丘脑-皮质回路内的活动或连接性增加有关^[12]。传统研究主要集中在黑质纹状体等灰质核团的病理生理变化，越来越多的证据表明，脑白质的微观结构改变可能在疾病进展中起到重要作用^[13]。在结构水平上，TDPD表现为基底神经节和黑质纹状体外的白质水分子扩散改变，涉及下额枕束、上纵束、皮质脊髓束及齿状核-红核-丘脑束等^{[13, 14]}。因此探索早期TDPD的白质纤维束微观组织变化，以阐明疾病潜在发病机制，并为早期治疗和干预提供有效的窗口。

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是评估白质完整性和方向性的无创磁共振成像技术，能评估脑组织微观结构的变化^[15]。分数各向异性（fractional anisotropy, FA）、平均扩散率（mean diffusivity, MD）等DTI指数表征了水分子随机运动的方向和扩散幅度。尽管DTI扩散参数可以区分PD患者和健康对照（healthy control, HC），Guimar~aes等人对DTI检测早期PD白质变化的能力提出质疑, 他们使用DTI评估了早期、中期和晚期PD，仅在晚期PD组中发现了DTI的变化^[16]，这可能是DTI指数受到不同组织区室的部分体积效应的混淆（如脑脊液和细胞外游离水）^{[17, 18]}。而一种基于DTI的双张量模型的自由水成像（free water imaging, FWI）通过评估体素内自由扩散水分子（free water, FW）的体积分数，消除细胞外游离水对DTI参数的影响，从而有效区分神经元变性或炎症引起的组织本身变化与细胞游离水，敏感地反映组织特异性^[19]。在PD患者中，FW的增加与白质中星形胶质细胞和小胶质细胞激活的炎症反应、α-突触核蛋白聚集和轴突运输功能障碍及后续轴突微观结构改变（髓磷脂损伤）密切相关^[16]。一项7 T MRI结合3D形态分析的研究发现，PD患者黑质细胞形态结构因铁沉积，局部区域的边界扩张不规则，导致水分子含量增加^[20]。对水分子变化敏感的FWI技术能够揭示这种微观结构的变化，并在早期阶段提供对疾病的深度评估。先前的研究表明，黑质后部及背后壳核的FW被认为是早期PD诊断的生物标志物^{[21, 22]}，黑质的FW可以预测疾病的进展^[23], 在纵向随访中，黑质后部的FW随着病情进展而增加，并表现出早期升高、后期下降的双向趋势^[24]；此外，PD和非典型PD（如进行性核上性麻痹和多系统萎缩）在全脑灰质和白质的FW表达模式上差异有统计学意义，为疾病的鉴别提供潜在的标志物^[25]；丘脑背内侧FW的升高，被认为是PD早期认知进展的生物标志物^[26]。然而，关于早期TDPD的白质纤维束的研究尚未广泛探索，因此利用对早期微观结构变化敏感的FWI来研究早期TDPD的纤维束完整性改变，有助于深入理解其潜在的发病机制，并为早期诊断和干预提供新的研究方向。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       本研究纳入了2023年3月至2024年3月收治于河南省人民医院神经内科的早期TDPD患者39例以及38例性别、年龄相匹配的HC。

       早期TDPD患者纳入标准：（1）年龄45至75岁；（2）根据中国帕金森病诊疗指南第四版（2020版），符合PD诊断标准，并以震颤为主要表现；（3）根据国际运动障碍学会统一帕金森病评估量表（the Movement Disorder Society Unified Parkinson's Disease Rating Scale, MDS-UPDRS），其中震颤评分八项（2.10震颤、3.15~3.18双侧上下肢体静息性、姿势性、运动性震颤及震颤的持续性）的平均分除以步态五项（2.11行走与平衡、2.12僵住、3.10~3.12步态、冻结步态）得分，分数大于1.15定义为TDPD；（4）Hoehn-Yahr（H-Y）分期1或2期；（5）同意接受本次试验的受试者。

       排除标准：（1）严重的系统性疾病，如活动性肿瘤、严重的心血管疾病（如心肌梗死、充血性心力衰竭）、慢性肾衰竭、肝功能不全等，可能影响全身代谢或与大脑结构变化有关的疾病；（2）严重的精神疾病，如重度抑郁、精神分裂或双相情感障碍，以避免对大脑结构混淆影响；（3）已知的神经系统疾病，除帕金森病以外的神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、多发性硬化症）、脑卒中、脑外伤史或任何其他显著影响中枢神经系统的疾病；（4）滥用药物或酗酒，当前或既往有药物滥用（如海洛因、可卡因）或长期酗酒史，可能影响大脑结构改变；（5）MRI禁忌证，如金属植入物（如心脏起搏器、金属夹）或其他不能安全接受MRI扫描（幽闭恐惧症）的情况；（6）认知障碍，认知异常未能配合者；（7）非原发性帕金森综合征，包括继发性帕金森综合征（如药物性帕金森综合征、血管性帕金森综合征）及其他非典型PD（如进行性核上性麻痹、多系统萎缩）。

       HC的纳入标准：（1）年龄45至75 岁；（2）无精神疾病、创伤性脑损伤或颅内手术史及无其他神经系统疾病史；（3）同意接受试验的受试者。

       HC的排除标准：（1）严重的系统性疾病，如肿瘤、心血管疾病、肾病或肝病等可能影响全身代谢或与大脑结构变化有关的疾病；（2）滥用药物或酗酒史；（3）MRI禁忌证，如金属植入物（如心脏起搏器、金属夹）或其他不能安全接受MRI扫描（幽闭恐惧症）的情况。

       受试者进行以下量表评估，包括：（1）性别年龄常规临床信息；（2）MDS-UPDRS Ⅲ评估运动功能，MDS-UPDRS震颤评分评估震颤症状；（3）H-Y分期评估患者的病情分期。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经河南省人民医院伦理委员会批准，批准文号：（2021）伦审第（37）号，全体被试均签署了知情同意书。

1.2 MRI数据采集

       所有试验数据在河南省人民医院影像科德国西门子3.0 T Prisma磁共振扫描设备和64 通道头颈联合线圈联合采集完成。DTI数据参数如下：b=0、1000 s/mm²，非零b值共64个扩散方向，0层间隔扫描，体素大小2.2 mm×2.2 mm×2.2 mm，TE 64 ms，TR 3300 ms，视野207 mm×207 mm。

1.3 DTI图像预处理及FWI处理

       对所有64个不同轴向、矢状和冠状方向的扩散MRI数据进行目视检查，排除严重的伪影数据集，如几何失真、信号丢失或整体运动等。DTI数据使用FMRIB软件库（The Oxford Centre for Functional MRI of the Brain Software Library, FSL,http://www.fmrib.ox.ac.uk/fsl）对 DTI数据进行预处理。对已经转换格式的DTI数据进行涡流校正和梯度方向校正，通过剥离颅骨生成大脑掩模，并使用FMRIB软件库中的DTIFIT工具计算扩散参数FA图、MD图。在Ubuntu 18.04系统下的Python代码中，基于DTI的双张量模型计算得到所有被试的FWI图，其中选取FW进行下一步分析。

1.4 基于纤维束示踪的空间统计方法的分析

       为研究全脑水平白质的微观结构的改变，采用基于纤维束示踪的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）的分析方法，共选取DTI的FA、MD以及FWI的FW共3个参数进行TBSS分析。通过骨架化分析方法，以0.20的阈值创建FA图的平均值并细化产生平均FA骨架。将每个受试者的FA图投影到FA骨架上，在所有受试者之间产生逐点对应关系。利用上述得到的变形场对每个被试的FWI、MD进行空间标准化，并生成对应FWI骨架。应用FSL-Randomise的双样本t检验，对配准后的两组FWI骨架进行统计分析，并使用无阈值聚类增强（threshold-free cluster enhancement, TFCE）方法进行校正，校正后P<0.05被认为是差异具有统计学意义。并根据约翰斯·霍普金斯大学基于扩散张量成像的白质纤维束成像图谱判断差异有统计学意义的脑白质纤维束。

1.5 数据分析

       使用SPSS 27.0统计软件进行分析，采用Shapiro-Wilk正态性检验对数据进行检验，根据数据分布类型及是否符合正态分布，符合正态分布的连续变量采用两独立样本t检验，不符合正态分布的连续变量采用Mann-Whitney U检验；分类变量则采用卡方检验。根据正态分布结果，选择Pearson或Spearman秩相关性分析，评估上述差异有统计学意义的脑区的FW值或FA值与MDS-UPDRS Ⅲ评分、MDS-UPDRS震颤评分的相关性。若数据符合正态分布，则使用Pearson相关分析；若数据不符合正态分布，则采用Spearman秩相关分析。对于在相关性分析中差异有统计学意义的脑区FW值或FA值，进一步使用向前的逐步选择法进行多元线性回归分析。将MDS-UPDRS Ⅲ评分和MDS-UPDRS震颤评分作为因变量，差异有统计学意义的FW值或FA值作为自变量，筛选出差异有统计学意义的脑区的变量。此外，将差异有统计学意义的脑区的FW值或FA值作为自变量，H-Y分期（1期和2期）作为因变量，进行二元逻辑回归分析。采用向前逐步选择法，结果以比值比（odds ratio, OR）及其95%置信区间（confidence interval, CI）评估不同脑白质纤维的FW、FA值对H-Y分期的独立影响。所有结果双侧P<0.05视为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计及临床量表分析结果

       本研究共纳入39例早期TDPD患者，年龄（61.69±6.43）岁；38例年龄匹配的HC，年龄（61.08±5.26）岁。早期TDPD组与HC组在年龄（Z=-0.817，P=0.414）、性别（χ²=2.183，P=0.140）上差异无统计学意义。早期TDPD组与HC组的人口统计学和临床特征如表1所示。

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表1  HC组与早期TDPD组人口统计学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of subjects in the HC and early-stage TDPD groups

2.2 数据结果

       FW成像指数的TBSS分析结果见图1、2和表2。

       与HC组相比，早期TDPD患者FW值升高区域（红色激活区）位于胼胝体的膝部（t=1.909，P=0.049）、双侧内囊前肢（左侧t=2.194，P=0.049；右侧t=2.064，P=0.048）、双侧前放射冠（左侧t=2.051，P=0.049；右侧t=2.094，P=0.048）、双侧上放射冠（左侧t=2.179，P=0.044；右侧t=2.055，P=0.045）、双侧后放射冠（左侧t=2.099，P=0.045；右侧t=2.284，P=0.04）、双侧上纵束（左侧t=1.967，P=0.044；右侧t=1.882，P=0.045）。早期TDPD患者中FA值下降区域（未经TFCE校正，P<0.05）位于胼胝体的膝部（t=-1.832，P=0.029）、双侧前放射冠（左侧t=-1.982，P=0.025；右侧t=-2.087，P=0.021）、右侧上放射冠（t=-2.207，P=0.024）、双侧后放射冠（左侧t=-2.048，P=0.033；右侧t=-2.423，P=0.016）、双侧上纵束（左侧t=-2.012，P=0.034；右侧t=-1.881，P=0.021），与HC相比，早期TDPD患者MD值差异无统计学意义（P>0.05）。

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图1  FW成像指数的TBSS分析结果图。红色簇代表早期TDPD患者与HC相比，FW升高（TFCE 校正P ＜ 0.05）的白质区域。1A：TBSS 结果覆盖在平均 FA 骨架（绿色）上。1B：FA下降（TFCE 校正前P ＜ 0.05）的白质区域。FW：自由水；TBSS：基于纤维束示踪的空间统计方法；TDPD：震颤型帕金森病；HC：健康对照；FA：分数各向异性。
Fig. 1  The results figure of the TBSS analysis of the FW imaging index. Red clusters represent white matter regions in early-stage TDPD patients compared to HCs. 1A: Regions with increased FWI (TFCE corrected, P < 0.05), with TBSS results overlaid on the mean FA skeleton (green). 1B: FA decreased (TFCE uncorrected, P < 0.05) in white matter regions. FW: free water; TBSS: tract-based spatial statistics; TDPD: tremor-dominant Parkinson's disease; HC: healthy control; FA: fractional anisotropy.

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图2  早期TDPD组与HC组FW值和FA值的比较图。^*表示P<0.05；^**表示P<0.01；^***表示P<0.001。TDPD：震颤型帕金森病；HC：健康对照；FW：自由水；FA：分数各向异性。
Fig. 2  Comparison of FW values between early-stage TDPD and HC groups. ^*P < 0.05; ^**P < 0.01; ^***P < 0.001. TDPD: tremor-dominant Parkinson's disease; HC: healthy controls; FW: free water; FA: fractional anisotropy.

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表2  HC组与早期TDPD组FW值及FA值分析
Tab. 2  Analysis of FW and FA values between the HC and early-stage TDPD groups

2.3 临床量表与影像学的相关性分析

       本研究发现，多个脑区的FW值与MDS-UPDRS Ⅲ评分、MDS-UPDRS震颤评分存在相关性，而FA值与MDS-UPDRS Ⅲ评分、MDS-UPDRS震颤评分未发现相关性。胼胝体膝部的FW值与MDS-UPDRS Ⅲ评分呈正相关（r=0.332，P=0.039），内囊前肢的FW值与MDS-UPDRS Ⅲ评分（左r=0.346，P=0.031；右r=0.408，P=0.010）、震颤评分（左r=0.401，P=0.012；右r=0.509，P=0.001）均呈显著正相关。前放射冠和上放射冠也表现出类似的相关性（P<0.050）（表3、图3）。进一步进行多元线性回归结果显示，左侧内囊前肢的FW值是影响MDS-UPDRS震颤的最重要因子（β=32.798，P<0.001），同时影响MDS-UPDRS Ⅲ评分（β=98.496，P=0.012）（图3A~3B）。二元逻辑回归分析显示，右侧上纵束FW值是H-Y分期的显著预测因子（β=0.97，P=0.040，OR=2.638，95% CI：1.044~6.664）（表3，图3C）。

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图3  早期TDPD组中FW值与MDS-UPDRS Ⅲ评分（3A）、MDS-UPDRS震颤评分（3B）多元线性回归模型及FW值与H-Y分期的森林图（3C）。TDPD：震颤型帕金森病；FW：自由水；MDS-UPDRS：国际运动障碍学会统一帕金森病评估量表；H-Y：Hoehn-Yahr；L：左侧；R：右侧。
Fig. 3  Correlation analysis of FW values with MDS-UPDRS Ⅲ scores (3A), MDS-UPDRS tremor scores (3B), and H-Y stage in the early-stage TDPD group (3C). TDPD: tremor-dominant Parkinson's disease; FW: free water; MDS-UPDRS: the Movement Disorder Society-Sponsored Revision Unified Parkinson's Disease Rating Scale; H-Y: Hoehn-Yahr; L: left; R: right.

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表3  早期TDPD组白质纤维束的FW值、FA值与MDS-UPDRS Ⅲ、MDS-UPDRS震颤评分的相关性分析以及与H-Y分期的逻辑回归分析
Tab. 3  Correlation analysis of FW and FA values in white matter tracts with MDS-UPDRS Ⅲ, MDS-UPDRS tremor scores, and logistic regression analysis with H-Y stage in the early-stage TDPD group

3 讨论

       本研究基于双张量模型的FWI，针对H-Y分期为1或2期的早期TDPD患者和HC的脑白质纤维束FW值、FA值、MD值的变化进行分析。结果显示，相较HC，早期TDPD患者在胼胝体膝部、内囊前肢、放射冠，上纵束等部分白质纤维的FW值升高，并与MDS-UPDRS Ⅲ评分、MDS-UPDRS震颤评分及H-Y分期密切相关，在放射冠、上纵束等部分纤维束FA值下降，而MD未发生显著改变。本研究表明，脑白质区域发生微观结构的神经炎性损伤，并且这种改变与临床运动症状密切相关。

3.1 基于FWI分析早期TDPD患者脑白质纤维束改变

3.1.1 FWI成像技术有效性

       FWI成像通过定量评估由神经炎症、坏死引起FW值的改变，敏锐地捕捉白质微观结构的改变，从而为评估早期PD脑白质纤维束的完整性提供有效技术手段^[27]。PD的病理过程涉及路易小体的聚集，可能导致脑白质脱髓鞘^[28]，从而引起周围髓磷脂及轴突微观结构改变^[29]，可能导致FW的升高。在白质中，FW值的升高与星形胶质细胞和小胶质细胞、α-突触核蛋白聚集相关^[30]。PD被认为是一种类似朊病毒的疾病，错误折叠的α-突触核蛋白可能沿着白质从一个神经元传播到另一个神经元^[31]，导致突触与轴突结构改变先于细胞体损伤，使白质的微观结构变化先于神经元变性^{[32, 33]}。DTI中研究表明PD中存在广泛的FA值降低^[34]。传统的DTI可能受不同组织的部分容积效应影响，同时存在多个纤维束交叉的区域，使水分子的扩散方向性也可能存在不确定性。相较于FWI，DTI缺乏组织特异性^[27]， FW值能够对PD局部白质变性进行更精确的估计^[35]。

3.1.2 胼胝体膝部改变

       本研究发现TDPD患者与胼胝体膝部的FWI升高、FA值下降，并且与运动症状评分呈正相关。胼胝体是最大的联络纤维，负责连接与运动和感觉功能相关的主要皮质区域，与额叶的高阶运动控制相关，前额叶的纤维穿过胼胝体的膝部，胼胝体膝部损伤可能会影响大脑半球间的协调性^[36]，可以推测早期TDPD患者的白质微观结构改变可能发生在黑质纹状体环之外，并且这种损伤可能与早期TDPD患者的运动症状密切相关。

3.1.3 内囊前肢纤维束改变

       本研究表明内囊前肢纤维束在早期TDPD患者中可能发生广泛性受损，内囊前肢包括丘脑前放射纤维和额桥束。丘脑前放射纤维将丘脑前部和内侧与前额叶皮质和扣带回连接起来，额桥束纤维将额叶与脑桥核连接起来^[37]。在一项研究步态冻结的TBSS研究中，双侧额枕下束、丘脑前放射、角回和皮质脊髓束的FA下降^[38]；有研究表明，在未接受药物治疗的PD患者的不同亚型中，TDPD患者相较于HC在左侧丘脑前放射、下额枕束、双侧上下纵束、矢状束、右侧扣带回及皮质脊髓束的FA值改变^{[34, 39]}。一项针对单侧运动障碍PD患者的研究显示，针对丘脑前放射进行射频消融术能够有效改善PD患者各项运动症状，因此丘脑前放射被认为是帕金森病治疗的良好靶点^[40]。此外，双侧内囊前肢纤维束与MDS-UPDRS震颤评分呈正相关，表明内囊可能与震颤的严重程度密切相关。

3.1.4 上纵束改变

       在早期TDPD患者中，上纵束可能受到损伤。上纵束是纵向联合纤维系统的一部分，它连接额叶和同侧半球的其他区域，在注意、记忆、情感和视觉空间功能等方面发挥关键作用，该结构通过皮质-皮质和皮质-桥脑-小脑回路传输信息^{[41, 42]}。研究表明上纵束的损伤与新发PD运动症状以及背侧和腹侧额顶网络中关于视觉空间处理和对目标导向行为的注意力有关^{[43, 44]}。本研究发现早期TDPD患者上纵束的FW值升高，右侧上纵束的FW值并且是影响H-Y分期的重要因素，表明上纵束的损伤可能和TDPD的严重程度密切相关。尽管早期TDPD患者上纵束受损，但由于参与研究的TDPD患者处于疾病早期阶段，导向行为能力尚未明显受损。因此，推测上纵束在TDPD患者中的影响可能存在滞后性。此外，TDPD在疾病发展过程表现为认知障碍缓慢进展和较轻的非运动症状负担，即在病程后期影响认知、记性情感等能力，这与TDPD的良性病程相一致^[45]。

3.1.5 前放射冠、上放射冠和后放射冠改变

       本研究中，早期TDPD患者的双侧前放射冠、上放射冠、后放射冠可能存在变性损伤。放射冠是内囊到大脑皮层间的放射状纤维白质其主要含有投射纤维到皮质，损伤放射冠神经束可能影响执行功能或注意力能力^[46]。研究表明左侧上放射冠是PD的独立危险因素。在早期PD研究中，发现灰质与上放射冠、后放射冠存在异常的功能协方差连接，暗示存在潜在的脑损伤^[47]。本研究中还发现部分纤维束存在不对称性的白质损伤，可能是由于TDPD常以单侧起病，在病情发展过程中呈现不对称性扩散, 多巴胺神经元的损失不均匀导致的。考虑到大部分研究对象为右利手，并且约30%的患者处于H-Y分期为1期，通常表现为单侧症状，尚未出现双侧肢体受累，因此可能存在部分白质纤维束的不对称性分布受损。

3.2 研究创新及局限性

       本研究的创新之处在于将FWI技术应用于早期TDPD的白质研究中，相较于传统的DTI技术，FWI技术能够提供更准确、更细致、更敏感的脑纤维束微结构信息，是对先前研究结果的延伸。这一研究结果突出早期TDPD患者脑白质微结构的变化特点，为进一步揭示早期TDPD疾病进程中的关键路径和机制提供理论依据。

       本研究中TDPD患者相较于HC的FA值下降（未经TFCE校正P<0.05），TFCE是一种严格的校正方法，旨在降低多重比较带来的假阳性风险。虽然TFCE校正后的结果未达到显著性，但未校正前的显著性仍然表明这些区域有潜在的生物学意义，可能是在TDPD早期FA对白质纤维束不敏感所导致，有研究对DTI检测早期PD白质变化的能力提出质疑，使用DTI评估了早期、中期和晚期PD，仅在晚期PD组中发现了DTI的变化^[16]。FA值反映的是白质纤维束的宏观结构变化，而神经病理变化可能发生在更小的脑区或以其他形式体现（如灰质体积减少或神经元密度变化等），这些变化未必通过FA值反映出来^{[16, 48]}。

       在本研究中MD未发现差异具有统计学意义，可能由于MD不够敏感，MD的变化往往与明显的组织结构损伤有关，如髓磷脂的大规模损失、神经元死亡等。MD作为全局扩散的平均指标，可能无法反映那些局部区域的微观结构变化。此外，MD在一些区域扩散增加，而在其他区域扩散减少，MD的总体平均值可能仍保持不变。这种结果表明，FA和MD在早期TDPD中的敏感性可能不如FW值，而FW值的升高更能反映白质纤维束的微观结构变化和临床症状的关联。

       本研究存在以下局限性：（1）本研究样本量相对较少，可能导致结果存在偏倚性，因此需要进一步扩大样本量以提高研究的可靠性和泛化性；（2）由于本研究未进行长期的随访，建议将至少两个时间点的随访纳入研究设计，以增加试验结果的纵向稳定性，并更好地了解TDPD病程中的变化；（3）建议后续研究不仅局限于白质纤维束，还应将扩展到全脑的灰质和白质；（4）最后，为了更全面地理解TDPD的病理机制，建议后续研究结合多模态影像技术，从不同角度揭示TDPD患者脑部结构和功能的变化。

4 结论

       本研究通过FWI技术对早期TDPD患者的白质纤维束的FW和FA变化进行了深入研究。结果显示，与HC相比TDPD患者的脑白质微结构发生了广泛的神经炎性改变。这一发现有助于更深刻理解TDPD的病理生理机制，为疾病的早期诊断、症状评价和治疗方案的制订提供了新的视角和依据。