0 引言

       肥胖是体内脂肪的过量贮存、分布异常、脂肪细胞数目增多及体积增大导致的一种慢性疾病，影响全球13%的成年人群^[1]。《中国居民营养与慢性病状况报告（2020年）》指出：我国居民超重肥胖问题凸显，成年居民超重肥胖超过50%^[2]。值得注意的是，肥胖是许多慢性疾病，如代谢综合征、2型糖尿病、心脏病、卒中和某些类型的癌症公认的危险因素，也是全球死亡的独立危险因素^[3]。同时也有研究表明，肥胖和相关的代谢障碍是认知障碍和痴呆的危险因素^{[4, 5]}。身体质量指数（body mass index, BMI）增加、中心性肥胖、血脂异常均可引起认知功能下降^{[4, 6]}。最新研究证实，内脏过量脂肪每增加0.27 kg，认知功能下降的程度相当于“衰老”了0.7岁^[7]。柳叶刀“关于痴呆的预防、干预和护理：2020年报告”发现了包括肥胖在内的12种能延缓或预防痴呆发生的危险因素^[4]。

       美国精神医学会制定了《精神障碍诊断与统计手册（第5版）》，定义了认知功能的六大关键领域：复杂注意力、执行功能、学习与记忆、语言、感觉运动控制以及社会认知。国内外研究表明肥胖引起认知功能下降，涉及奖赏和动机、感觉运动、记忆以及认知控制等多个方面。来自神经影像学研究^[5]表明，肥胖对大脑功能和结构产生负面影响，肥胖个体对食物线索、味觉和嗅觉、静息态活动和功能连接产生影响，在抑制控制、学习、记忆和注意力表现出认知功能下降。但肥胖与认知功能下降的因果关系目前尚未完全阐明。本文就肥胖导致认知功能下降的机制，以及基于MRI的脑结构、功能、代谢、血流灌注研究进展进行综述，为预防和治疗肥胖相关的认知功能障碍提供客观依据。

1 肥胖导致认知功能下降的机制

       肥胖与认知功能下降存在一定相关性^[8]，会增加轻度认知障碍和痴呆风险^[4]。研究表明引起认知功能下降的相关机制包括肥胖相关的炎症、胰岛素抵抗、血脑屏障（blood brain barrier, BBB）破坏、脑肠轴等^{[9, 10, 11]}。首先，神经炎症是神经退行性疾病病理生理学的关键要素之一^{[12, 13]}。脂肪组织释放多种影响血液和血管细胞的促炎分子，诱导全身慢性低度炎症及随后的神经炎症，根据动物模型和体外模型的研究，高水平的葡萄糖和饱和脂肪酸导致神经炎症、小胶质细胞活化、线粒体功能障碍、神经元丢失和突触可塑性受损^[14]。其次与胰岛素抵抗有关，ZHANG等^[10]证明胰岛素抵抗会改变磷酸肌醇3-激酶及丝裂原活化蛋白激酶的信号通路，导致NO产生减少、内皮功能障碍，最终影响BBB功能，中枢胰岛素信号受损及胰岛素穿过BBB转运障碍，进而影响认知功能。另外，TZOUNAKOU等^[15]证明BBB的破坏受到NF-κB通路的调节，NF-κB通路的激活增加了IL-1β、TNFα和IL-6等促炎蛋白的表达，血管通透性也会增加，进而使外周促炎分子等进入大脑，导致神经炎症，尤其是下丘脑、海马和杏仁核。此外，肥胖可通过脑肠轴影响认知。多项研究表明肥胖患者的肠道菌群失调，脂多糖随之增加，进而激活Toll样受体4（toll-like receptor 4, TLR4），进一步促进慢性低度系统性炎症，这也破坏了肠道-大脑轴的串联，进而导致神经损伤和认知下降^{[9, 16, 17]}。

       综上所述，肥胖会引起认知功能下降是毋庸置疑的，目前相关研究报道很多，其机制复杂，可能是通过肥胖相关的炎症、胰岛素抵抗、血脑屏障破坏、脑肠轴等，但是笔者认为上述机制并不是独立存在的，而是互相影响、互相调控，共同对认知功能下降产生影响。因此，未来需要更多的研究更深入探讨其具体机制以及各个可能机制内部的联系。

2 肥胖与认知功能下降相关性的脑MRI研究进展

2.1 结构MRI

       结构MRI（structural MRI, sMRI）可以测量大脑皮层的体积及厚度。目前，常用的分析方法有基于体素形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）法和皮层厚度测量方法等。

       肥胖可引起脑组织结构的改变，包括灰质体积、皮层厚度的变化。多项研究^{[18, 19, 20]}指出，BMI、腰臀比（waist-to-hip ratio, WHR）、人体总脂肪与多个脑区体积呈负相关，包括尾状核、壳核、苍白球、杏仁核和伏隔核，这些为奖赏加工区域，其中壳核是纹状体的重要组成部分，因其富含多巴胺，是奖赏回路的关键枢纽^[21]。一项基于体素的Meta分析^[22]发现，BMI增加与右侧眶额叶皮层的灰质体积减小有关，而眶额叶皮层损伤的人更倾向于食物奖赏。另一项全脑的Meta分析^[23]结果证实了肥胖患者在左、中、右额下回（包括脑岛）、左颞中回、左中央前回和小脑中灰质体积降低，尤其脑岛与中央前回是感觉运动加工区域，岛叶处理味觉质量，并在食物视觉刺激下被激活。LIZARBE等^[24]研究发现高BMI的男性受试者中，双侧内侧颞叶（包括海马体）、枕叶、额叶和小脑前叶的灰质体积减小，海马参与记忆及情感的调节。又有研究^{[25, 26]}证明肥胖与灰质的弥漫性萎缩有关，包括内侧前额叶、颞叶、中央前回、顶下小叶、扣带回和岛叶和小脑，其中扣带回参与认知和情绪调节，而内侧前额叶作为抑制过程的中心枢纽，在认知过程中起着核心作用，此横截面研究样本为英国生物库，虽然是基于人群的研究，但对健康志愿者存在选择性偏倚。然而，SYAN等^[27]发现，肥胖的青年人在右侧内侧眶额叶皮层以及双侧左侧喙部前扣带回、顶下回和顶上回的皮层厚度更大，这与之前的研究相反，潜在的原因可能为神经元肥大和星形胶质细胞增生。

       肥胖影响全脑的灰质体积及皮层厚度，特别是在以下四个区域显著性相关，包括奖赏和动机区域（包括尾状核、壳核、苍白球、杏仁核、伏隔核和眶额叶皮质）、感觉运动加工区域（脑岛、中央前回）、记忆相关区域（海马体）和认知控制相关区域（前额叶皮质和前扣带回皮质），然而目前大多数为横断面研究，未来可以增加纵向研究进一步证实。

2.2 弥散张量成像

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是一种特殊的MRI技术，可以量化脑白质微观结构的完整性、细胞密度、水含量等。常用的DTI指标包括各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）。Meta分析^{[28, 29, 30]}结果显示，肥胖相关测量值的增加与胼胝体膝部及压部、前额叶的FA值降低相关，尤其胼胝体膝部是连接前额叶和眶额叶皮层的关键部位，是执行控制网络的一部分，参与高级认知和奖赏过程以及情绪调节有关，胼胝体压部与默认模式网络有关。SPINDLER等^[31]发现肥胖者的下丘脑内MD 值增加，这可能是由炎症或水肿引起的，下丘脑在控制机体功能方面发挥核心作用，如内分泌活动、食物摄取和能量稳态。GÓME等^[32]证明超重和肥胖青少年在胼胝体、双侧单侧束、左额枕下束和左皮质脊髓束中表现出白质完整性降低，结果可能与奖赏系统的增加有关，然而在眶额叶及前额叶、胼胝体、右额下枕束、左扣带和左皮质脊髓束表现出更高的白质完整性，结果可能与强化注意处理有关。也有研究^[33]发现健康老年人高BMI组扣带束、钩束和穹窿等脑白质区域表现出较低的FA，扣带束、钩束参与边缘系统组成，具有调节情感与记忆作用，该研究样本的BMI值范围并不能完全代表老年人群，接下来选择样本量时尽可能覆盖。然而也有研究^[28]报道体脂总量或BMI与左、右矢状层及左侧小脑的FA值呈正相关，机制尚不清楚。

       DTI发现较多区域白质纤维束的减少和FA的异常，较为一致的是胼胝体膝部、压部和前额叶白质，默认模式网络和执行控制网络功能下降可能引起认知功能下降；而前额叶白质的低FA值可能是髓鞘或轴突损伤、突触或胶质改变的结果，并可能导致半球间的交流功能障碍，进而导致认知功能的损害。即使脑白质微结构完整性受损似乎影响认知功能，然而Meta分析显示大多数研究只关注FA值，而其他DTI参数，如MD、RD、AD值提及较少，且在研究肥胖与MD值之间的结果并不一致，仍需更多的研究进一步证实其两者之间的联系。

2.3 静息态fMRI研究

       静息态fMRI（resting-state functional MRI, rs-fMRI）是在不做任务的情况下，利用血氧强度依赖性（blood oxygen level dependent, BOLD）反应作为神经活动的代理指标，揭示了大脑如何组织和工作的基础。肥胖个体的神经活动和功能连接改变集中在三个过程相关的区域和网络上：奖励处理、抑制控制和稳态调节^{[17, 34, 35]}。首先，研究^{[36, 37, 38]}发现关键奖励节点（眶额叶皮层、腹内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、纹状体、脑岛和杏仁核）与多个功能网络之间的层级交互特征，主要增强信息的视觉加工，并进一步参与认知、注意和感觉运动，ZHANG等^[36]研究中存在一定的局限性，未能排除其他影响全脑活动的因素，如代谢激素水平或不同类型的肥胖。MENG等^[39]证明肥胖破坏了额叶-中脑边缘网络的拓扑特性，涉及吻侧前扣带皮层，与执行控制和调节情绪有关。KIM等^[40]研究表明肥胖症患者的前额叶外侧环路的抑制控制功能存在缺陷，背外侧前额叶皮层被认为是控制网络（也称为前额、顶叶网络）的重要组成部分。最后，研究^{[34, 35, 36, 37, 38, 39, 40]}证实下丘脑和脑岛参与稳态调节，饥饿的稳态调节与下丘脑外侧部和脑岛的活动有关，其主要机制是中脑边缘通路和中脑纹状体通路的多巴胺能活性增加。KIM等^[41]为期4周的随机对照试验，发现重复经颅磁刺激（repeated transcranial magnetic stimulation, rTMS）传递到左侧背外侧前额叶皮质，加强了额顶网络抑制控制，减少食物的摄入，以达到体质量减轻的目的。同时，FERRULLI等^[42]发现深部经颅磁刺激（deep transcranial magnetic stimulation, dTMS）作用于左侧背外侧前额叶皮层和脑岛可以有效地降低食物渴求，减轻体质量，其主要机制是中脑边缘通路和中脑纹状体通路的多巴胺能活性增加。

       rs-fMRI证实肥胖患者的神经活动和功能连接的改变较为一致地集中在以下区域和网络上：奖赏加工（眶额叶皮层、腹内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、纹状体、脑岛和杏仁核）；抑制控制（前额叶和顶叶网络）和稳态调节（下丘脑和脑岛）。然而目前的研究存在着局限性，样本量普遍较小，接下来的研究中可以增大样本量。由于rs-fMRI具有很好的安全性，不仅是一种可以揭示脑网络改变的成像方法，结合TMS治疗，亦可以成为有效评估肥胖患者治疗疗效的方法。

2.4 任务态fMRI研究

       任务态fMRI（task-fMRI）已成为肥胖相关功能神经成像领域应用广泛的技术，通过特定任务激发脑部活动，证实了肥胖者参与奖赏过程的边缘系统以及自我调节和认知控制区域。FRANKORT等^[43]发现超重受试者在想象味道时表现出更大的奖赏活动，这可能代表了高热量可口食物诱导的奖赏反应增加，该研究没有收集到参与者在没有事先指示的情况下观看图片过程中思考的数据。另一项关于task-fMRI研究^[44]证实肥胖参与者左侧额中回和枕外侧皮层的中心性程度降低，额中回在肥胖病理生理中起核心作用，该结构涉及注意力、执行力和运动功能，而枕外侧皮层作用于知觉过程以及调节注意力。HAN等^[45]发现了肥胖患者在纹状体、腹内侧前额叶皮层、前扣带回、杏仁核、眶额叶皮层、脑岛和海马对高热量食物线索高反应性，这些区域构成了突显网络，参与调节外部和内部定向认知之间的转换，以及情绪和感觉刺激的整合。

       task-fMRI证实了肥胖者参与奖赏过程的边缘系统，参与自我调节和认知控制。肥胖中的神经认知和饮食行为具有重要意义，并有助于开发新的综合治疗策略，包括有针对性的认知行为和药物治疗。然而目前的研究样本量相对较小，尤其纳入的肥胖组人群，从而限制了统计学的分析，接下来的研究中可以弥补不足之处。

2.5 脑灌注成像

       动脉自旋标记MRI是定量脑灌注的一种非侵入性技术，脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的下降是一个早期的脑事件，已被认为是认知下降早期的可靠生物学标志物。超重和肥胖导致CBF显著减少，长期脑灌注不足，脑内β淀粉样蛋白（amyloidbeta, Aβ）和Tau蛋白水平增加，BBB功能受损，进一步导致Aβ清除障碍，同时伴有线粒体功能障碍，氧化应激和炎症分泌神经毒性分子，进而加剧神经细胞损伤以及认知功能下降^[46]。KNIGHT等^[47]结果表明，BMI增加0.43 kg/m²、WHR增加0.01或腰围增加1.3 cm，老年人的灰质CBF的下降，下降幅度与年龄增加1岁相同；另一项研究^[48]发现肥胖者的前额叶皮层CBF减少，诱发微血管损伤，可能在认知障碍中发挥作用；QIAO等^[49]研究发现肥胖者的CBF呈整体性和区域性降低，包括额叶、颞叶和顶叶、小脑、海马和丘脑，提示相应脑区功能可能受损，进而影响认知；而STILLMAN等^[50]结果得出，进行12个月的饮食和运动计划导致10%的体质量减轻，进而增加了全脑的CBF。同时ESPELAND等^[51]也发现超重或肥胖者在长期行为干预减肥后会导致脑区总体CBF增加，然而CBF的增加与认知功能之间的相关性存在争议，需要更多的研究去证实。

       尽管目前关于肥胖影响脑血流灌注的研究较少，超重和肥胖可能损害脑血管结构，导致脑血流量显著减少,进而导致认知功能下降；当体质量减轻之后，CBF增加，然而与认知功能之间的相关性存在争议，接下来的研究中可以进一步去证实，以及进行合理的治疗及干预措施，亦可作为一项评价疗效的方法。

2.6 磁共振波谱成像

       磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是基于化学位移现象来测定物质成分，是目前能无创地检测活体组织代谢产物的重要方法之一。研究表明较高的BMI与神经完整性水平的降低有关，表现为海马中N-乙酰天冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）水平的降低^[52]，该研究受试者数量较少，右侧海马体积与右侧海马NAA之间没有明显的关系。另一项研究发现BMI越高，整个白质和额叶灰质NAA的浓度越低，NAA的降低反映了神经元的丧失、树突和轴突的萎缩，进而影响认知功能^[53]。NEVES等^[54]证实肥胖青少年BMI与下丘脑NAA/肌酸比值呈负相关，本研究中代谢物测量没有通过一致性验证，存在测量偏差。LIZARBE等^[24]表明在下丘脑中兴奋性和抑制性信号的突触传递由神经递质谷氨酰胺 （glutamine, Glu）和γ-氨基丁酸主导，Glu是连接肥胖与白色脂肪组织炎症的桥梁,其对突触功能正常运作具有重要作用，因此Glu是研究肥胖机体功能障碍的关键生化物质，同时在肥胖大鼠模型也观察到海马体中Glu浓度升高^[55]。

       研究表明肥胖影响脑代谢，尤其以海马、下丘脑表现显著，海马是参与学习和记忆最多的脑区之一，下丘脑是维持体内平衡以及调节启动和终止摄入行为的核心，其神经化学异常主要表现在NAA、Glu的变化。目前这方面的研究相对较少，以及没有对参与者进行纵向跟踪，接下来的研究中可以进行持续性改正，进一步证实其两者之间的关系。

3 总结与展望

       MRI可以在多个方面观测脑结构、功能及代谢的变化，如：奖赏加工（眶额叶皮层、腹内侧前额叶皮层、前扣带回皮层、纹状体、脑岛和杏仁核）；抑制控制（前额叶和顶叶网络）和稳态调节（下丘脑和脑岛）。本文总结国内外各项研究，全面分析了关于肥胖与脑结构、功能及认知功能下降的最新研究进展，未来可增加样本量、多中心、纵向研究以及随机对照研究探讨在肥胖干预及预后中脑MRI的评估价值，建立更加全面、同质化和系统化的评价指标对肥胖与认知功能下降的相关机制进行深入的分析，以及对今后相关研究和临床诊疗提供思路。