0 引言

       抽动秽语综合征（Gilles de la Tourette syndrome, GTS）为儿童期容易罹患的神经精神类疾病，临床以反复出现不自主运动、抽动及发声抽动为主要特征；发病平均年龄6~8岁^[1]。GTS世界范围内患病率在0.5%~0.6%之间，多数患者8~12岁抽动最严重，随年龄增长症状可以减轻；18岁以后仍有部分患者的抽动强度并未缓解^{[2, 3]}。GTS常伴发一种或多种共病，如注意缺陷多动障碍（attention deficit hyperactive disorder, ADHD）、焦虑抑郁、强迫症，偶有自残行为，增添了疾病的复杂特质，严重影响患者学习工作、健康生存等，对家庭和社会的负担较重^[4]。GTS早期诊断指标，包括影像检查、脑脊液或血液生物标志物等，但尚未确定；诊断标准主要参考“美国精神疾病诊断和统计手册第五次修订版（DSM-V-TR）”的内容^[5]。

       MRI在检测精神障碍性疾病方面具有显著的优势，能够对脑结构、脑功能可视化标示，描绘神经网络图像，识别生物标志物及评价疗效，对探索神经系统各类疾病机制的意义重大^[6]。研究主要包括基于体素形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、弥散光谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）、依赖血氧水平的功能性MRI（blood oxygen level dependent functional MRI, BOLD-fMRI）及磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）。近年，GTS的神经影像学研究日益增多，但并未发现围绕MRI技术的综述。因此，本文对所选近年来GTS的多模态MRI研究进行梳理和剖析，旨在为GTS及时诊断和机制探索提供支持。

1 GTS机制

       GTS的病理生理机制较为复杂，至今尚无定论^[7]。研究发现GTS可能由环境变量和遗传因素相互作用引起，致使皮质-纹状体-丘脑-皮质（cortico-striato-thalamo-cortical, CSTC）神经环路功能异常；各种神经递质，如谷氨酸（glutamicacid, Glu）、γ-氨基丁酸（γ-amino butyric acid, GABA）及多巴胺（dopamine, DA）等，分别由Glu、GABA及DA的神经元释放，与其病理生理机制密切相关^{[8, 9, 10]}。GABA神经元主要分布于CSTC环路的纹状体，Glu神经元则分布在皮质锥体束、丘脑底核及丘脑皮质等区域^[11]。GABA和Glu属于氨基酸（amino acid, AA）类神经递质，分成兴奋性AA和抑制性AA；Glu在兴奋性AA中发挥主要作用，而GABA是抑制性AA的重要成分，能够抑制兴奋、减少神经毒性^[12]。DA神经元多分布于中脑黑质致密部、腹侧被盖区、下丘脑和脑室周围，DA属于单胺类神经递质^[13]。DA受体分为D1和D2两大类：D1类受体存在于非DA神经元，经过各种机制调动神经元的兴奋及释放；当内苍白球（globus pallidus internus, GPi）、网状黑质（substantia nigra pars reticulata, SNr）释放GABA减少，丘脑腹外侧核团（ventrolateral thalamicnuclei, VL）分泌Glu增多，经CSTC直接通路传递；D2类受体位于非DA和DA神经元，可以抑制神经元的兴奋和释放；当外苍白球GABA神经元过度兴奋，丘脑底核Glu释放不足，导致GPi及SNr激活减低，从而释放GABA减少，VL分泌Glu增多，经CSTC间接通路传递^{[14, 15, 16]}。即DA代谢异常，由直接通路和间接通路最终传输到VL的GABA递质均减少，致使VL向运动皮层释放Glu增加，引发抽动，进而造成GTS的发病^{[17, 18]}。目前，对GTS有肯定效果的临床药物包括氟哌啶醇、利培酮及匹莫齐特等，均对DA受体有拮抗作用^[19]。

2 GTS多模态MRI研究

2.1 GTS的VBM探索

       VBM是一项MRI分析方法，可定量分析局部脑灰质（gray matter, GM）、白质（white matter, WM）的各体素是否存在差异，生成不同体积的体素簇对感兴趣区进行探讨，并广泛用于神经精神疾病研究^[20]。

       GREENE等^[21]运用VBM方法对GTS患儿和健康儿灰质体积（gray matter volume, GMV）、白质体积（white matter volume, WMV）的差异进行研究，GTS观察到下丘脑、后丘脑及中脑的GMV增加，前额叶皮层（prefrontal cortex, PFC）、双侧眶部的WMV减少。以上脑区结构异常，可能与GTS的决策、学习、躯体处理等功能障碍相关。LIU等^[22]将GTS患儿与健康儿的脑GMV、WMV进行比较研究，结果显示，GTS左颞上回GMV减小，左右中央前回GMV增大，右中央前回及后回、右楔前皮层、右额叶、左颞枕梭状皮层和左舌回的WMV减低；GTS的感觉运动皮层GMV增大和WMV减低，导致PFC、感觉运动通路和边缘结构参与的功能调节发生异常，出现抽动；右额上回WMV降低与耶鲁综合抽动程度量表（Yale Global Tic Severity Scale, YGTSS）评分呈负相关，并与抽动程度亦呈负相关。JACKSON等^[23]应用VBM与“种子到体素”的结构协方差网络，研究右岛叶皮层在GTS运动抽动、先兆冲动（premonitory urge, PU）中的作用。结果显示，左右前岛叶功能不对称，YGTSS评分与右岛叶后区GMV呈负相关，PU抽动量表评分同右岛叶前背区GMV呈正相关。由此可见，右岛叶后区GMV变化影响GTS抽动程度，右岛叶前背区是产生PU的关键部位；另外，前右岛叶在识别处理疼痛、唤醒、不适等认知方面发挥首要作用。

       VBM研究证实，GTS发病与基底节、前额叶和边缘系统的功能障碍关系密切，提示GTS右岛叶后区与抽动程度高度关联，右岛叶前背区产生PU，前右岛叶是识别处理疼痛、唤醒、不适的认知脑区，CSTC通路结构改变是影响GTS抽动程度的重要因素。目前VBM研究并未扩展至成年期，未来追踪探究GTS成年期GMV、WMV的变化应纳入研究计划，协助阐释体积差异可能持续至成年期，导致GTS脑发育不完善。

2.2 GTS的dMRI探索

       弥散MRI（diffusion MRI, dMRI）是唯一能够无创、宏观描绘全脑纤维结构连通性的成像方法，包括DTI、DSI等^{[24, 25]}。

2.2.1 GTS的DTI研究

       DTI能够反映脑WM微结构的改变，定量分析神经损害状况，可视化显示髓鞘发育状态及脑WM纤维束的完整程度^[26]。常见参数：分数非均质性（fractional anisotropy, FA）、径向扩散率（radial diffusivity, RD）、轴向扩散率（axial diffusivity, AD）；FA是轴突经线、数量及WM髓鞘形成的间接指数，RD的增加表述髓鞘破坏；AD减低则体现轴突紊乱、受损或丢失^{[27, 28]}。

       BHARTI等^[29]使用DTI研究GTS患儿的脑结构变化，与对照组比较，GTS的FA在胼胝体各部、丘脑前辐射、皮层脊髓束和下纵行束等区域增高，提示脑WM连通性增高，可能是GTS感觉运动脑区异常活跃引起抽动的代偿性重组所致。HSU等^[30]关于“GTS多模态神经影像学表现”的DTI探索提出，胼胝体各部、上下纵行束、下额枕束、皮层脊髓束的RD降低及FA升高，FA与YGTSS评分呈负相关；GTS丘脑、壳核、扣带皮层及胼胝体放射冠额区的AD增高，与抽动程度、疾病时间呈正相关；研究说明GTS的CSTC环路连接显示异常。SIGURDSSON等^[31]应用DTI “基于白质束空间统计（Tract-Based Spatial Statistics, TBSS）和概率纤维束成像”手段，测量GTS患儿脑WM微观结构的改变。与对照组比较，GTS的AD广泛且显著性降低，WM连接显示改变；抽动的严重性和PU频率，分别与初级运动皮层（primary motor cortex, M1）、尾状核之间的连通性增多关联，并与M1和岛叶之间的信息传输增多相关。SCHLEMM等^[32]通过DTI的概率纤维束成像，重建GTS患者脑结构网络，使用图论表征结构连通性和网络拓扑。与对照组相比，GTS右半球网络的连通性明显下降；反之，患者全脑和右半球网络出现标准化全局效率的明显升高，表明区域之间的总体结构整合增多，整体效率升高与抽动程度相关。该研究反映GTS右半球结构网络整合和分离不平衡。

       DTI研究，FA、AD及RD的改变，体现GTS脑区之间WM完整性及结构连通性的微观变化；运用TBSS、概率纤维束成像及图论等方法，观察到GTS脑局部结构网络的整合与分离不均衡；抽动和PU的发生，并非单一脑区结构改变造成，而是不同脑区共同作用的结果。既往DTI研究缺乏纵向数据，无法证明GTS试验是否为原发性病理或者适应性可塑性的结果所致；今后，开展纵向研究将促进这一问题的解决。

2.2.2 GTS的DSI研究

       DSI是dMRI的弥散频谱成像，运用概率密度函数绘制体素内水分子布朗运动的空间分布完整性，在无需模型辅助下，能高效表征错综复杂的组织微结构^[33]。DSI参数：广义分数非均质性（generalized fractional anisotropy, GFA）等，对变性的脑组织较敏感，识别多向纤维的准确度及精确度均优于传统FA^[34]。

       HSU等^[35]另一研究首次使用DSI对GTS患病儿童和健康儿童的WM微观结构变化进行观察，结果显示GTS背外侧PFC的右额纹状体束（fronto-striatal tract, FST）、中央前回右FST和背外侧PFC的双侧丘脑辐射GFA增加，中央前回右FST的GFA与GTS的YGTSS既往最高评分呈负相关，表明患病儿童CSTC环路内的连通性增加，考虑CSTC环路存在功能失调。

       DSI研究提示，GTS连接额叶皮层的多数受损神经纤维GFA增高，且CSTC神经环路连通性增加，说明环路内存在功能失调的可能。然而，此项研究样本量有限，观测重点是CSTC环路内的神经纤维，未能检测所有神经纤维束，随着样本量的积累，运用DSI能更精确了解GTS脑神经微观结构改变。

2.3 GTS的BOLD-fMRI探索

       BOLD-fMRI是指血红蛋白在含氧及脱氧不同状况下磁特性出现差异，引发局域脑区MRI信号变化的技术，能够非侵入性检测神经病理生理状态和认知功能；通常分为任务态fMRI（task-state fMRI, ts-fMRI）和静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）^[36]。

2.3.1 GTS的rs-fMRI研究

       rs-fMRI是评估被试者不执行特定任务时脑神经元自发活动状态的方式，常用指标包括区域同质性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuations, ALFF）、低频波动分数（fractional ALFF, fALFF）和功能连通性（functional connectivity, FC）等^[37]。其中ReHo体现神经元自发活动局部脑区的时间同步性，ALFF和fALFF则反映自发BLOD信号的活动强弱，FC反馈功能网络之间、体素之间、临近或远隔脑区之间的时间相关性^{[38, 39]}。

       LIU等^[40]对GTS患病儿童及健康儿童进行rs-fMRI研究，结果表明，与对照组比较，GTS左楔叶和左距状沟ALFF增高，左梭状回和左小脑ALFF明显下降，左岛叶fALFF下降，右小脑ReHo亦显著下降。该研究显示GTS小脑ReHo与抽动持续时间呈正相关，脑岛、视觉相关结构及小脑神经活动等发生改变。LOU等^[41]根据频率特异性，观察GTS患病儿童和健康儿童不同频段的ReHo变化，研究说明GTS右侧壳核ReHo减低、左中央前回ReHo增多，可能导致基底节GPi、SNr的GABA输出抑制，最终激发中央前皮层产生抽动；且右顶上回和额上回于较低频段ReHo增加，而较高频段则正常，提示前顶网络（frontoparietal network, FPN）的较低频段存在代偿功能。

       BHIKRAM等^[42]对GTS患者和健康人进行rs-fMRI研究，与对照组比较，壳核同感觉运动皮层之间的FC明显增大，患者YGTSS评分呈正相关改变，这可能是控制机制受损的主要因素，进而形成更加严重的抽动；由此可见，感觉运动皮层和壳核是CSTC环路的重要组成，参与构成控制机制、调节皮质功能。TIKOO等^[43]运用多模态MRI采集以齿状核为种子点对应全脑的FC进行分析，结果显示，与对照组相比，GTS右PFC、右中央前回、左中央后回、左颞下回、双侧丘脑、左小脑小叶Ⅸ及后侧高级小叶的齿状核FC（dentate nucleus FC, DNFC）减低，双侧小叶Ⅵ和右叶Ⅰ的DNFC增多；使用YGTSS计算皮尔逊相关性，发现YGTSS评分增高与右PFC的DNFC呈负相关，但与左侧小叶Ⅵ的DNFC则呈正相关；说明GTS的小脑-丘脑-皮质环路显著改变，而环路功能障碍直接影响患儿抽动程度。TIKOO等^[44]另一项GTS的rs-fMRI研究则通过独立成分分析（independent component analysis, ICA）对比两组静息态网络（resting-state network, RSN）的FC，与对照组比较，GTS的RSN基底节、小脑核团（cerebellum nuclei, CBN）、感知运动网络与默认网络（default mode network, DMN）的FC增高，FPN与突显网络的FC降低。所得RSN数据，通过一般线性模型对FC和YGTSS评分进行相关性分析，得出GTS抽动程度与CBN、FPN的FC呈负相关。LUO等^[45]采集GTS患病儿童和健康儿童的rs-fMRI信息，利用组ICA获取独立成分（independent component, IC），采取滑动窗口技术创建动态的FC（dynamic FC, dFC）矩阵，将dFC矩阵聚类成两种重复显示的状态，即状态1和状态2。研究发现，状态1的IC之间FC较弱，GTS发生率较高，而状态2的IC具有较强FC，遂GTS发生率较低、持续时间最长；状态1和状态2之间变化最大的FC是在DMN与其余网络之间，证实DMN是在异常状态切换中占据核心地位的脑区。OPENNEER等^[46]应用图论方法，对GTS患病儿童、ADHD患病儿童和健康儿童的rs-fMRI信息进行探索，结果显示：与健康组比较，GTS的DMN聚类系数和局部效率明显减低；与ADHD比较，GTS的FPN聚类系数和局部效率明显减低；使用线性回归方法，分析样本图表测量与抽动程度之间的关系，观测到DMN、FPN的局部效率及聚类系数与抽动程度之间存在负相关。

       rs-fMRI显示，ReHo、ALFF、fALFF的变化可以揭示GTS相应异常神经活动的脑区；FC改变主要存在于CSTC环路、小脑-丘脑-皮质环路，同时DMN、FPN、突显网络的FC与抽动程度相关；较低局部效率与较高抽动程度的正相关性，提示GTS可能导致脑发育延迟及功能性非典型脑网络的异常。以上rs-fMRI的数据采集并未记录受试者抽动情况，细微的抽动可能引起脑区激活，从而掩盖GTS真实的神经改变；因此，未来增强扫描仪对抽动的精准监测，能使结果更具科学性。

2.3.2 GTS的ts-fMRI研究

       ts-fMRI是被试者在执行某种任务时同步采集脑区MRI扫描数据，以观测即时效应^[47]。

       RAE等^[48]应用ts-fMRI对GTS患者和健康人分别执行“自主动作控制试验”的比较，被试者在接受不同指令时可以选择执行或不执行，自主动作或抑制及反应性抑制时，GTS额下回、脑岛和基底节同时激活，而右额下回的激活更强；尾状核在自主抑制和反应性抑制时亦见激活加强；在反应性和主动性抑制时，GTS虽无运动行为，但M1的激活增高；结论显示，GTS额下回的激活增强，是参与控制下游M1过度活跃引发抽动的重要因素。EDDY等^[49]使用ts-fMRI通过“眼神读心测验”研究GTS患者的社会认知，发现GTS左眶额叶皮质（orbitofrontal cortex, OFC）、后扣带回、右杏仁核及右颞顶联合区（temporo-parietal junction, TPJ）脑激活明显增强；左OFC与愤怒、畏惧及憎恶等负面情绪的认识相关，右杏仁核与表达情绪的潜在意识管理关联；结果表明，GTS在负面情绪处理的认知脑区表现明显激活。ZAPPAROLI等^[50]在GTS患者“手指对抗任务试验”中采集ts-fMRI数据，实施动态因果建模（dynamic causal modeling, DCM），用于研究脑区之间的有效连接性，可见自右基底节至右M1的连通强度与YGTSS评分为正相关；自右侧辅助运动区（supplementary motor area, SMA）至右侧M1的连通强度与YGTSS评分为负相关；结果证实，自前运动皮层（Premotor cortex, PMC）至M1的有效连通强度与抽动程度呈负相关，自壳核、丘脑至M1的有效连通强度与抽动程度呈正相关，说明GTS运动网络存在紊乱的内在连通模式。EDDY等^[51]又一项ts-fMRI的GTS社会认知和身体状态“心智理论”试验表明，与健康组对照相比，右TPJ脑激活同GTS回声抽动、冲动控制及PU等症状程度呈正相关，表明TPJ功能障碍形成GTS身体状态变化，即患者社会认知发生改变。

       ts-fMRI证明，GTS运动皮层、纹状体、丘脑等脑区改变与抽动发作相关，SMA、PMC可控制下游M1激活从而减轻抽动，在抑制抽动发生方面起到了关键作用；OFC、杏仁核的激活与GTS负面情绪控制相关；TPJ功能障碍致使GTS的社会认知改变。由于儿童对特定任务的完成能力较低，致使ts-fMRI研究较少，今后，以大龄儿童作为ts-fMRI的研究对象，能够促进阐明认知功能改变在GTS患儿中的影响。

2.4 GTS的MRS探索

       MRS是在活体内评估脑组织代谢物含量的技术^[52]。对GTS检测的代谢指标包括GABA、Glu及谷氨酰胺（glutamine, Gln）等，此类代谢物浓度的变化，进一步揭示不同脑区神经递质和代谢物的特征^[53]。

       PUTS等^[54]基于MRS通过“振动触觉刺激”的任务方式，探讨GABA在GTS患病儿童中的作用。与健康组对比，GTS初级感觉运动皮质（primary sensorimotor cortex, SM1）的GABA含量减低，导致运动抽动；由于触觉和适应任务模式受损，出现感觉障碍；皮尔逊相关性分析显示，SM1的GABA含量与运动抽动程度呈负相关。HE等^[55]运用MRS评估GTS患病儿童相关脑区代谢物GABA和Glx（Gln+Glu）浓度，同PU、抽动程度之间的关系，结果表明，与对照组相比，GTS的SMA中GABA浓度降低和PU的强度及频率相关，说明SMA中GABA浓度能调节GTS的PU，考虑其机制是通过抑制PU对抽动产生控制。KANAAN等^[56]通过MRS探讨GTS患者与健康人CSTC环路的神经化学特征，结果显示GTS纹状体Gln、Glx的含量和Gln/Glu比值，以及丘脑Glx含量均显著低于对照组；运用多元回归模型并基于快速视频抽动评估量表分析，显示左侧纹状体Gln含量与抽动程度呈明显负相关；提示纹状体神经递质兴奋性、抑制性和调节性比率的空间特异性变化，可引起GTS相关症状。MAHONE等^[11]采用MRS量化GTS患儿CSTC环路中GABA和Glu的浓度，显示GTS背外侧PFC、腹内侧PFC、PMC及纹状体的Glu浓度明显高于对照组，而PMC升高更为显著。表明GTS中PMC的Glu异常增高和选择性运动抑制的改善相关；Glu增加考虑为反应性代偿，与控制非正常神经元放电的神经心理功能代偿关联。

       MRS研究证明GTS与CSTC环路中GABA、Glu、Gln等神经递质及代谢物改变息息相关，可以作为评估PU和抽动的指标；能够直观体现GTS的神经环路变化，是探究发病机制的重要途径。以上研究纳入病例时，均包含GTS的共病，导致GTS与共病造成的神经递质变化难以区分；虽然使用协变量分析是解决问题的方法，但扩大样本量，对患者进行分层对比研究将更有意义。

3 小结与展望

       综上所述，MRI多种模态方式可以直观显示GTS脑GM及WM微观结构的改变，能够反馈脑功能异常的状态，为疾病及时诊断和机制探索提供支持，对GTS进行早期干预，提高生存质量。

       VBM发现GTS感觉、运动、认知脑区的GMV及WMV异常，关联PU、抽动程度及认知功能；DTI表明GTS的CSTC环路神经纤维连接异常，DTI与图论结合表述患者脑结构网络整合与分离出现不均衡；DSI提示GTS的CSTC环路内连通性增加，考虑为功能失调所致；rs-fMRI的ReHo、ALFF、fALFF变化确定GTS异常脑区，CBN、DMN、FPN等网络FC聚类系数及局部效率变化与抽动程度相关；ts-fMRI的GTS证实，运动网络连通性紊乱与抽动程度关联，情绪、态度、应答等脑区功能障碍与社会认知呈正相关；MRS显示GABA、Glu及Gln代谢物异常，可以评价PU强度和抽动程度。

       多模态MRI有助于GTS致病机制、临床诊断及病情预测的研究，但仍然面临以下问题：（1）每项研究多集中于一种或两种影像方式，缺乏利用多种影像方法对GTS脑结构及功能变化的组合分析；（2）当前研究多数是小样本、单中心，将来应结合大数据，进行大样本、多中心研究，提升结论的可信度；（3）DA是GTS中CSTC环路的重要神经递质，但业内应用MRS对DA的代谢却鲜有研究；（4）GTS部分患者病程延续至成年，期间的神经影像变化可能对评估疾病转归和预后发挥关键作用，但相关的纵向研究甚少。

       未来，随着人工智能医学应用的高速推进，MRI技术对GTS生物标志物的定位将愈加精准；全球医学数据共享平台的不断完善，用于获取GTS的MRI信息和高通量基因组学数据会更加便捷；基于神经影像、遗传因素、临床症状评分的大数据融合，能进一步揭示GTS的潜在发病机制，推动本病深入研究，对控制GTS的起病和进展均有重大意义。