0 引言

       阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）作为全球患病群体基数最大的中枢神经退行性疾病，以β淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白高度磷酸化和胆碱能系统衰退为主要病理特征，以进展性认知障碍和记忆功能减退为主要临床症状，严重影响患者生存质量，使家庭生活成本增加、社会负担加重^{[1, 2, 3]}。临床认为从认知功能正常发展至AD痴呆期是连续进展的过程，具体可分为主观认知下降（subjective cognitive decline, SCD）、轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆期，前二者被称为AD前驱期^{[4, 5]}。截至2022年，处于AD疾病谱中的群体已至少达到4.16亿，其中AD前驱期占比92.3%^[6]。当前，AD的诊断主要依赖于认知评分和病理生物标志物的检测。然而，疾病各阶段之间的划分界线仍然模糊，现有指标的敏感性和特异性亟须提高。

       近年来，随着功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）在认知类疾病研究的广泛运用，以功能连接为代表的神经影像学指标为进一步细化诊断标准提供了可能性。以往针对AD疾病谱的fMRI研究大多聚焦于静态功能连接（static functional connectivity, sFC）及相应的脑网络拓扑属性的改变^{[7, 8]}，其结果仅仅能反映Bold信号在较长时间复杂波动状态下的平均值，Bold信号反映区域血氧水平含量改变，侧面揭示了局部神经组织活跃性。动态功能连接（dynamic functional connectivity, dFC）分析作为一种进阶的功能影像数据处理方法，在处理流程中融入了大脑的时变特性，针对脑区的自发神经波动具有更强的敏感性^{[9, 10]}，可明确量化AD疾病谱各期影像学指标，引导未来深入探索疾病进展过程中不同脑区神经病理学改变。目前，关于AD疾病谱dFC的研究进展综述尚属空白，因此本文拟就dFC在AD疾病谱各期指标改变进行总结，为未来AD疾病谱精准分期提供客观影像学支撑。

1 dFC分析方法

       随着对dFC分析的逐渐深入理解，目前探索出多种分析方法^[11]，例如滑动时间窗法（sliding window correlation, SWC）、小波变换相干法（wavelet transform coherence, WTC）、连续隐马尔可夫模型（continuous hidden Markov model, CHMM）和离散隐马尔可夫模型（discrete hidden Markov model, DHMM）等。其中滑动时间窗法（sliding window correlation, SWC）以操作相对较为简便、易于理解，被大多数学者青睐，一项研究指出，在204篇dFC分析文章中，约78.7%的文章都采用了SWC^[12]。为了通过SWC得到稳定且可靠的dFC，在获得经预处理后的Bold数据后，通过预设固定的时间窗长和步长，以得到多个微小的时间尺度上的大脑功能连接波动情况，然而，由于过大的窗长会弱化部分dFC变异程度，过小的窗长会导致假阳性结果，因此目前仍未就具体数值设定达成普遍共识。

       在获取到脑网络间dFC矩阵后，可通过聚类分析以描述扫描过程中机体不同脑网络间的复杂关系状态^{[13, 14, 15]}，并根据聚类分析生成相应状态的时间序列，以获得对应不同状态的停留时间。另外dFC或状态变化频率程度也可用“变异性”概括，这是直接反映生理活动变化的重要时变指标之一^[16]。除此之外，亦有较多学者将dFC分析与图论结合讨论^{[17, 18]}，为进一步解释AD疾病谱深层次时变特征提供了案例。

       此外，基于感兴趣区（region of interest, ROI）法和独立成分分析（independent component analysis, ICA）的预处理方法，被广泛运用于获取dFC的阶段。前者通过先验经验确定感兴趣区以计算dFC，降低了分析复杂性和计算成本，但也因此可能会忽略部分脑区重要信息。而后者依赖于现有数据，从全脑水平分离出时间和空间上的独立信号，提高了网络内功能同质性，但也因此对伪影和假阳性具有鲁棒性，相对更适用于探索性研究^{[19, 20, 21]}。因此二者互为补充，在理解dFC研究结果方面皆具有重要意义。

2 AD前驱期dFC研究

2.1 主观认知下降：dFC的潜在标志物与应用

       SCD常表现为无客观认知水平下降^[22]，诊断SCD往往依赖认知评分问卷，这是由于目前临床诊断SCD的生物标志物未达成共识^{[23, 24]}。dFC分析则提供了一类富有潜力的影像学标志物。ALLEN等^[9]提出由于BOLD信号的波动性，在扫描时间范围内往往存在不同阶段，通过聚类分析可得到多个重复出现的离散状态以描述脑网络时变特征。CHEN等^[25]的一项ICA研究发现SCD患者静态拓扑属性未出现显著改变，但该群体所处于弱连接性、弱相关性的状态时间比例普遍增大，其可能代表SCD患者大脑往往更趋向处于信息传递效率相对较低、但能量消耗相对更少的状态，由于该状态在总时间段内占据了较大比例，且几乎可见于每例被试，因此该类状态可被视为基线状态，即大脑功能连接的基线连接模式，这类占主导地位的低效连接状态在以往其他动态脑功能研究中亦可发现，且已有研究发现此类状态在未成年和老年人群体更加明显^{[26, 27, 28]}。因此我们有理由怀疑机体认知水平可能与基线状态比例呈现为负相关，但未来还需要更多dFC结合认知水平的大样本定量研究，以探究该状态所可能代表的深层神经生理意义。

       既往研究发现^[29]，SCD患者相对于健康人和MCI患者，在记忆相关脑区：譬如海马和海马旁回，具有较低的动态低频振幅和动态局部一致性值以及较高的体积、体素一致性，这代表SCD患者具有较为完整但效率较低的大脑功能，其体积、体素一致性高于健康人这可能反映出SCD患者存在无效代偿和整合功能。WANG等^[30]发现SCD患者认知功能与左侧后海马和左侧楔前叶之间的dFC呈正相关，与双侧前海马和尾状核之间的dFC呈负相关。此外YANG团队^[29]同时发现体积、体素一致性未与临床心理学评分呈现相关性，这可能与未细化海马亚区以及数据来源[阿尔茨海默病神经影像学倡议（The Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）]的多中心性有关，但这些来自dFC分析的证据仍足够表明SCD患者在海马亚区出现代偿性功能连接重组，这与先前的研究结论类似^{[31, 32]}。

       XIE等^[17]通过应用滑动时间窗法结合图论分析，揭示了在整个时间跨度内，SCD患者的左海马、右距状沟、左舌回以及左枕上回具有成为网络枢纽的最高频率，且以左海马最为显著，这与上文所推断的海马亚区功能连接重组相符。DONG等^[18]通过支持向量机（support vector machine, SVM）法，根据fMRI数据构建了SCD的动态图论预测模型，结果显示时间灵活性和时空多样性在诊断SCD方面具有高度准确性，并且发现二者在左颞下叶显著增高，在左额下回眶部显著降低，此外这两个脑区的较高时间灵活性也与较高行为评分相关。机体的认知时间灵活性反映了某脑区与其他脑区在不同时间的交互频率，当某脑区具有较高时间灵活性时，代表该脑区与其他脑区高度交互连通，而时空多样性则反映了某脑区与其他脑区的交互均匀性，当某脑区只与一个脑区高度交互时，其时空多样性较低。此类动态拓扑指标的可靠性在其他研究中也得到了进一步证实^{[33, 34, 35]}。

       这些研究表明dFC分析为今后构建AD疾病谱早期预警机制提供了可靠的功能影像学指标，早在转换为SCD的过程中时，海马亚区的dFC指标已出现显著异常改变，这进一步凸显出dFC指标的高度敏感性，并且证明早在SCD期，以海马为例的脑区已出现代偿性功能连接重组，且涉及到多个网络，这部分改变亦有可能通过不同状态特征的方式体现。但正如上文所述，目前部分研究结论间仍有差异，距离实现高度精准诊断SCD的目标尚有一定差距，因此未来仍需采用高度标准化的临床指标和影像采集流程，以达成及时跟踪SCD早期病理改变的目的。

2.2 轻度认知障碍：dFC的异常特征与机器学习预测

       MCI是介于SCD与AD间的过渡状态，认知状态已有一定程度受损，且复杂工具使用能力较同龄人相对下降，但仍可独立进行日常活动。病理上常表现为伴有淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白缠结^[36]。以往研究已证实此类患者认知相关脑区存在白质纤维微结构和sFC完整性损伤。

       FENG等^[37]针对三重网络的研究显示，AD和aMCI患者仅在默认模式网络、显著网络出现dFC差异性改变，即属于DMN的额下回岛盖部和右背外侧额上回、属于凸显网络的右侧小脑亚区和左额下回岛盖部的dFC变异性存在显著差异。此外，XUE等^[38]发现遗忘型MCI（amnestic mild cognitive impairment, aMCI）患者相较SCD患者的dFC变异性在左额下回增加，而在右额中回降低，且发现执行能力和情景记忆能力与左额下回dFC变异性存在明显负相关。另一团队^[39]的滑动时间窗分析结果显示，早期MCI患者执行网络和背侧网络间的dFC变异性相对健康群体明显增加。结合DONG等^[18]的研究，我们推测属于执行控制网络的左额下回在SCD转变为aMCI过程中再次发生了无效的功能连接代偿重组，并可能在认知状态的进一步恶化中占据了重要作用。

       SVM算法也在分类MCI方面展示了准确性，近期ZHAO等^[40]的研究运用了SVM对AD疾病谱患者与健康个体进行精准分类，研究结果表明默认模式网络与执行网络在区分MCI患者与健康人方面具有显著贡献。此外，JING等^[41]根据涉及默认模式网络和工作记忆网络的dFC状态建立了分类模型，并在此基础上筛选出可能转换为AD的高风险患者，发现与低风险组相比，两组简易精神状态检查量表（minimum mental state examination, MMSE）评分未有差别，但高风险患者表现出随时间进展相对更严重的记忆和语言能力下降。与以上SVM预测模型研究类似，CHEN等^[19]将结构MRI、静态和动态功能指标纳入模型构建过程，结果发现将各类MRI特征与临床参数混合时，多模态预测模型呈现出更准确、稳定的性质。此外，该团队亦发现，有可能转换为AD的MCI患者在左前海马旁回、右侧杏仁核、海马和枕外侧皮层的动态低频振幅显著增加，这与前文提到的SCD-MCI研究结果类似^[29]，同时缘上回和枕极之间的dFC增加，而后扣带回和楔前叶之间的网络内dFC降低，这代表了默认模式网络与视觉网络的连接性重组，以及DMN内部连接性随认知状态损伤的进一步减弱。有团队^[42]使用sFC和dFC搭建了诊断早期MCI的深度学习模型，亦发现DMN和左、右执行网络具有最强的分类能力，分别以内侧前额叶皮层和楔前叶，左角回、右后顶叶和右背外侧前额叶皮层最为显著。此外，学者在dFC的基础上^[43]，通过时间和空间维度构建了AD和MCI的深度学习分类模型，进一步提升了分类准确性，且发现眶额叶皮层和嗅觉皮层也可能参与大脑认知功能的变化。

       综上所述，dFC分析与机器学习模型相结合对于评价SCD和MCI认知下降状态具有高度敏感性，在海马、海马旁回、楔前叶、后扣带回等默认模式网络相关脑区或最具有识别AD高危人群的潜力，未来或可根据dFC强度、dFC变异性等建立前驱期多模态影像学分类模型，并在此基础上预测筛选出AD高危人群，及时跟踪疾病进展，深入探索疾病病理生理学机制。

3 AD痴呆期dFC研究

       当病程进展至痴呆期时，常表现为严重的认知障碍，初始症状常表现为，与先前相比无法再独立使用复杂工具，随着认知状况的持续恶化，晚期进展为完全无法自主进行日常活动^[44]，这往往提示患者认知网络恶化程度的进一步加重。近期DE VOS等^[45]评估了各类fMRI指标在诊断AD的潜力，发现基于ICA的dFC具有较强的诊断价值。为了进一步解释dFC在AD群体遗传性病理改变方面所蕴含的深层意义，RUBIDO等^[46]构建了大脑的基因表达图谱，发现AD相关的遗传变异与脑胆碱能通路相关的遗传变异脑区存在重叠，且在杏仁核、以及其与海马交界处显著共表达，这可能是引起AD患者dFC改变的驱动因素，此外亦可发现dFC网络的拓扑指标显著改变，例如AD患者白质节点强度较高、视觉皮层节点强度较低，以及特征向量中心性与遗传变异的高度相关性。由于AD患者常表现为胆碱能系统受损，且Tau蛋白也能聚集于胆碱能细胞^{[2, 47]}，这可能为未来定位追踪胆碱能治疗AD患者提供了新的切入点？以往研究证实AD患者的Tau蛋白聚集现象常可见于楔前叶^{[48, 49]}，近期一项7T MRI的研究发现左楔前叶表面积与词汇学习能力相关^[50]，此外楔前叶参与视觉空间输入和陈述性记忆之间的整合，并作为一个高度相互关联的“富人俱乐部”（rich club）与AD疾病谱进展紧密相关^{[51, 52]}，动态功能连接强度（dynamic functional connectivity strength, dFCS）从更精细层面反映了体素间的动态连接性，ZHAO等^[40]报道了AD患者左楔前叶的dFCS变异性最为显著，JING等^[41]发现AD患者楔前叶、颞中回和额下回的dFC波动性降低，但与双侧颞上回、前扣带回同步性增加。结合前文其他dFC分析在楔前叶的阐述^{[19, 30]}，我们推测，楔前叶作为认知记忆功能的关键节点，当AD疾病谱进展至后期时，由于楔前叶的病理性萎缩，出现了与其他脑区在更微小时间尺度上代偿且无效的紊乱连接，以至于在宏观上影响机体记忆认知能力，这在楔前叶的dFCS高度变异性中得到了印证。此外，亦有学者根据dFC发现AD患者右海马旁回与右侧颞叶皮质dFC显著增加^[53]，这进一步证实了AD患者海马的代偿性功能连接重组。这些研究一定程度上补充了AD患者的记忆功能受损病理机制。

       近期有研究将多层网络dFC分析法运用于AD疾病谱检测^[54]，该团队探究了包括动态整合系数、动态招募系数在内的动态指标，此类动态指标在其他研究中亦有应用^{[55, 56, 57]}，其发现在多个时间窗口下AD患者相较MCI患者，在视觉、躯体运动、背侧注意、腹侧凸显注意、边缘、控制、默认模式网络均具有显著较高的动态整合系数，动态整合系数代表某脑区被分配予其他网络共同协助激活的可能性，反映出大脑在应对认知退化时的代偿机制，这与先前研究发现的AD患者网络整体稳定性下降相符^[58]。动态招募系数代表某脑区持续留在同一网络的能力，其与动态整合系数互相补充，AD患者相较MCI患者的动态招募系数在躯体运动、背侧注意、控制网络亦表现为显著增加，这表明随着认知状态的进一步恶化，这些网络试图通过加强局部网络稳定性以进一步维持功能。

       综上所述，AD患者的dFC具有更为随机化的特征，以楔前叶为关键节点，并涉及多个脑区的脑网络无效整合，今后可在大型数据库的基础上（如ADNI），纵向探索AD疾病谱患者楔前叶、海马等脑区结构、功能是否存在耦合改变，dFC结合机器学习在AD疾病谱中的应用，可进一步探索AD患者在不同疾病进程间的动态功能影像学改变，最终获得脑网络间完整的纵向改变趋势，这有助于进一步理解SCD、MCI和早、晚期AD之间联系，并为未来可能的AD靶向治疗，改善认知状态提供影像学理论依据。

4 小结与展望

       综上所述，在AD疾病谱的各阶段，认知功能往往表现为更严重的受损状态且涉及多个网络，以DMN为例，楔前叶作为关键节点具有重要地位，其dFC受损存在于整个AD疾病谱进展过程，这一定程度上支持了部分研究将楔前叶作为刺激治疗靶区，这也为未来进一步细化AD病理生理学机制作出了方向引导。此外亦发现将dFC纳入机器学习模型能够有效提高AD疾病谱分类准确性，这为未来搭建基于深度学习的AD疾病谱诊断、风险预测模型提供了经验。

       dFC分析作为一类具有高度敏感性的进阶方法，为探索包括但不限于AD疾病谱等认知类疾病提供了众多新颖且蕴含时变特征的影像学指标，但也是由于其所涉及的时空特性，在如何解释方面带来了一定的挑战，另外其在实验设计、数据计算处理流程存在尚多分歧，但也是由于其高度敏感性和分析方法的多样性，可能导致研究结果存在一定程度偏倚，这也是其可复现性略低的原因。因此未来仍亟须标准化整个实验流程，并在多中心、大样本、高度标准化的基础上继续进行纵向AD疾病谱分析。此外由于sFC的数据采集和后处理流程已然相对成熟，故而在其基础上进一步开展dFC分析，进行数据深入再挖掘、提高数据利用率仍具有高度可行性。今后可在结合多模态影像学方法的基础上，利用sFC、dFC分析相结合的研究方法，进一步详尽阐述AD疾病谱中各种临床特征所对应的具体病理改变、提升未来对AD高危患者预测的精准性。