0 引言

       阻塞性睡眠呼吸暂停（obstructive sleep apnea, OSA）是一种常见的睡眠障碍性疾病，其特征是睡眠过程中反复出现上呼吸道部分或完全阻塞，导致呼吸暂停或气流显著减少。据估计，全球年龄在30~69岁人群中，OSA患病人数达到9.36亿^[1]，中国是患病人数最多的国家，其次是美国、巴西和印度。OSA夜间症状有打鼾、呼吸暂停和睡眠不足；日间症状有嗜睡、注意力不集中、记忆力减退和情绪波动等。多导睡眠监测是诊断OSA的金标准，呼吸暂停低通气指数（apnea-hypopnea index, AHI）≥5次且伴随白天嗜睡等症状的患者可诊断为OSA。若治疗不及时，OSA将导致多方面危害，其中脑损伤常表现为认知功能受损，如注意力下降、思维和感觉障碍、执行功能和言语记忆障碍、情绪行为改变等。

       默认网络（default mode network, DMN）是大脑在无外界任务刺激时仍然活跃的神经网络，其核心区域有后扣带回皮质（posterior cingulate cortex, PCC）、内侧前额叶皮质（medial prefrontal cortex, MPFC）及角回（angular gyrus, AG），还包括后顶叶皮质、内侧颞叶和海马等组成部分。2001年，RAICHLE等^[2]通过正电子发射断层显像测量脑局部血流量和耗氧量发现大脑活动时，PCC、楔前叶、MPFC等脑区却表现为相对失活状态，提出这种任务相关的失活是大脑工作的一种“默认模式”。后续研究发现这一组相关脑区之间存在网络交互行为，并称之为DMN。这彻底改变了人们对大脑工作行为的认知，一经提出便得到了广泛关注，提出至今20多年的时间里已发表相关文献9000余篇（PubMed数据库）。由于任务抑制的特性，DMN是一个极为特殊的静息态功能网络。DMN本身即参与内省、记忆、情感、冥想等多种自我相关的复杂认知活动^[3]。不仅如此，作为大脑的主要功能网络之一，DMN还与其他网络和功能区联系紧密，并参与各种外界任务相关的认知活动^[4]。因此，尽管DMN处于任务抑制状态，其仍会影响人体的行为和认知^[4]。

       随着静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）、扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）等技术的应用，研究指出OSA患者存在DMN的异常活动及结构和功能的损伤。DMN损伤是OSA发生认知障碍的关键因素，利用多参数MRI技术能全面评估DMN的结构损伤和功能障碍，对诊断DMN的损伤具有重要意义，因此本文将综述不同参数的MRI技术在OSA DMN损伤中的研究进展，旨在为OSA发生认知功能障碍的病理机制提供支持。

1 OSA神经损伤的机制

       间歇性低氧是OSA的核心病理特征之一，将导致活性氧的过量产生，诱发氧化应激反应，并损伤细胞膜、蛋白质和DNA，促进神经细胞凋亡和坏死^[5]。同时，OSA反复低氧和再通气将激活全身和局部的炎症反应，引起血液炎症标志物（如白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等）水平升高^[6]，这些炎症因子将透过血脑屏障进入大脑，引起神经炎症反应，损伤神经元和神经支持细胞^[7]。此外，活性氧和部分炎症因子的过量产生将损伤内皮细胞，破坏血脑屏障的结构和功能^{[8, 9]}，使得毒物和病原体更容易进入并损伤大脑。

       睡眠结构紊乱是OSA的另一个重要病理特征，主要表现为睡眠碎片化和睡眠剥夺。睡眠剥夺将导致β-淀粉样蛋白（amyloid β-protein, Aβ）等脑代谢废物的清除效率降低^[10]，增加神经退行性疾病如阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）的发生风险，且DMN是AD早期淀粉样蛋白积聚的部位^[11]。此外，研究表明睡眠呼吸障碍相关的神经炎症和神经元兴奋毒性同样会促进淀粉样蛋白的沉积^[12]。因此，OSA引起的神经损伤和神经退行性改变可能是DMN结构和功能发生改变的基础。

2 rs-fMRI

       rs-fMRI通过检测静息状态下大脑血氧水平依赖（blood oxygen level dependent, BOLD）信号的波动评估大脑自发神经活动。由于DMN任务抑制的特性，rs-fMRI是检测DMN功能的有力工具，也是目前DMN等功能脑网络的主流研究方法，其分析方法主要有功能连接（functional connectivity, FC）、局部特征和图论。

2.1 FC

       FC旨在描述线性时间背景下两感兴趣区间的连接强度，被广泛应用于rs-fMRI研究，其研究方法主要有基于种子点的分析、独立成分分析（independent component analysis, ICA）和图论分析。研究中常将DMN分为前、后两部分，前部包括DMN额叶区域及前扣带回，负责情绪管理和自我参照；后部包括颞顶叶区域及PCC，与自我意识和记忆相关。对于DMN内部的FC，重度OSA患者出现前、后DMN功能连接的一致性减弱^[13]。OSA伴认知功能障碍的患者也出现DMN内广泛的FC减弱，且与OSA的严重程度相关^{[14, 15]}。海马与前DMN的FC亦减弱，但与后DMN的FC代偿性增强^[16]。因此DMN内部FC的改变并不完全一致，可能是与网络本身的代偿功能有关。

       对于DMN与外部的FC，研究发现OSA突显网络（salience network, SN）的关键节点如杏仁核^[17]、右侧前脑岛^[18]与前、后DMN的FC一致减低。SN的一项重要功能在于根据不同刺激动态切换相应脑网络，当关注自我或内省时调动DMN，而当专注外界刺激时则调动额顶网络和中央执行网络（central executive network, CEN），以此适应不同状态大脑活动的需求^[19]。因此FC的减弱意味着SN对DMN的调控作用减弱，导致患者出现DMN的异常激活和失活，OSA认知功能障碍的发生可能与此有关。小脑网络与DMN功能连接的研究结果存在差异，LI等^[20]发现OSA患者小脑与后DMN的FC出现异常增强，且与氧减指数（oxygen desaturation index, ODI）呈负相关，提示小脑与后DMN的FC在OSA早期阶段起到代偿作用，并随着疾病进展逐渐减弱。而另一项研究却发现OSA小脑与DMN前额叶和颞叶FC的增强^[21]，出现差异的原因可能与病程长短等影响因素有关。值得注意的是，前、后DMN功能连接均减低的情况多见于伴随认知功能障碍或重度OSA中^{[13, 14, 17]}，因此OSA疾病进展将导致DMN的代偿功能发生改变，持续的DMN损伤可能将其转为失代偿状态，多项研究结果的差异性可能也与此有关。

       ICA可基于时间、空间并利用数学算法将大脑划分为多个互相独立的成分，其优势在于不需要定义感兴趣区，且有助于静息态脑网络的研究。ICA分析发现OSA患者存在PCC的FC减弱^[22]，且AHI、ODI及最低血氧饱和度等指标与颞叶和海马的FC相关^[23]，说明DMN内的FC与OSA严重程度和缺氧程度相关，且持续气道正压通气（continuous positive airway pressure, CPAP）治疗有助于DMN功能连接的修复^[24]，因此低氧是导致FC减弱的关键因素，并且FC的损伤具有可逆性。此外，OSA患者还存在DMN、SN、CEN等多个网络内的FC异常，且CEN内FC的异常增高与DMN的FC减低存在联系^[25]，可能是由于SN功能障碍导致的网络调度异常。因此OSA将导致多网络功能障碍，引起执行、记忆和注意等多方面的认知功能下降。

       总体而言，尽管目前对于FC的研究结果不完全一致，但不论何种分析方法，OSA DMN的FC异常已得到证实，不仅表现为DMN组分间的连接异常，DMN与其他区域或脑网络的连接也存在异常^{[14, 15, 17, 18]}。由于脑网络间的作用错综复杂，且DMN与其他脑网络的连接是其参与外界相关认知功能的基础^[4]，因此未来在评估OSA患者DMN的损伤情况时不能仅分析其自身功能，还应综合考虑DMN与其他网络间的相互作用是否受损，为其功能障碍提供更加全面的信息。此外，DMN的代偿功能需要针对性研究的验证，并尝试找出由代偿转为失代偿状态的临界点，为评估OSA脑损伤的进展情况提供支持。

2.2 局部特征

       局部一致性（regional homogeneity, ReHo）用于评估目标体素与其邻近体素BOLD信号的相似性，由于人脑活动表现为以区域为单位的整体激活，而不是单个神经元或体素的活动，因此ReHo被认为是一个较为可靠的rs-fMRI特征。SONG等^[24]发现OSA患者双侧MPFC、左侧AG、楔前叶及顶下小叶等多个DMN脑区的ReHo值减低。儿童OSA^{[26, 27]}也发现左内侧额叶、左侧楔前叶的ReHo值减低。OSA DMN内的ReHo值常表现为减低，这可能与Aβ的沉积有关，并且楔前叶是Aβ沉积导致认知功能下降的关键区域^[28]。此外，在中、重度OSA患者中还出现右侧AG、楔前叶及双侧顶下小叶ReHo值的减低^{[29, 30]}。因此OSA导致的功能损伤可能具有由单侧至双侧的扩散趋势。CPAP治疗有助于改善DMN内的ReHo^{[24, 29]}，可能与CPAP能通过缓解OSA症状来降低Aβ、tau蛋白等神经退行性疾病相关的生物标志物水平有关^[31]。

       在rs-fMRI中皮层的低频振幅（0.01~0.08 Hz，部分文献中为0.01~0.10 Hz）表现出高度同步性，因此认为该频段与神经的自发性活动有关，并称之为低频波动振幅（amplitude of low-frequency fluctuation, ALFF），用于评估区域内自发神经活动的强度^[32]。后续研究发现ALFF易受噪声影响，因此提出分数低频波动振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuation, fALFF），计算方法为低频振幅均方根与整个频率范围（0~0.25 Hz）均方根的比值，以此来降低噪声对ALFF的影响^[33]。ZENG等^[34]发现OSA患者双侧楔前叶、PCC、AG及左侧顶下小叶等多个DMN脑区的ALFF值减低，说明OSA DMN存在广泛的自发神经活动减弱，其中AG及顶下小叶仅在slow-4（0.027~0.073 Hz）频段中才表现出差异性，因此slow-4频段对检测异常的自发神经活动更加敏感。DMN的活动水平与人体的行为和认知关系密切^{[35, 36]}，研究发现OSA导致的多方面认知功能减退与DMN的异常神经活动有关，其中命名和语言功能障碍与顶下小叶的自发神经活动减低有关^[34]；工作记忆减退与楔前叶的活动减低有关^[37]；颞叶的神经活动异常与视空间和记忆功能障碍相关，并表现出优势半球活动减低而对侧代偿性增高的趋势^[38]，而在重度OSA中双侧颞叶的神经活动均减低^[39]。此外，重度OSA患者还出现PCC活动的异常增强，或是由于其参与调节呼吸、血压等代偿功能所致^[39]。值得注意的是，由于ALFF、fALFF描述的是神经自发活动的强度，而FC只注重两脑区之间功能的同步性，因此重度OSA后扣带回ALFF值的增高与FC的减低并不相互冲突，反而说明重度OSA后扣带回由于参与调节呼吸和血压导致其活动明显增强而与其他脑区间的联系减弱。

       以上研究表明ReHo、ALFF、fALFF等功能指标能客观反映脑功能水平，为评估患者DMN功能提供依据。OSA将导致DMN活动水平减低，且随着损伤的进展，患者还可能出现多方面的认知功能下降，特别是与DMN关系密切的记忆和语言功能^{[34, 37, 38, 39]}。由于Aβ的沉积与DMN的自发神经活动关系密切^[28]，因此Aβ相关的神经退行性疾病中也出现DMN功能障碍，且DMN的活动可能作为早期AD的特异性生物标志物^[40]，这说明DMN功能还可能助于评估OSA向AD转归的风险。未来应深入探究神经炎症、血脑屏障功能障碍及代谢异常等多方面因素在DMN损伤及OSA向AD转归中的介导作用，以进一步阐明OSA导致神经系统退行性疾病的病理机制。

2.3 图论

       图论用于建立复杂脑网络功能的数学模型，通过节点和边表现整个大脑或某特定功能区的拓扑属性，其指标主要包括聚类系数、特征路径长度、小世界属性、节点效率、节点中心性、全局和局部效率等^[41]。小世界属性用于评估网络信息处理和信息传递的能力，与常规网络相比，小世界网络具有更短的特征路径长度，但比随机网络具有更强的局部互连性（高聚类系数）。尽管OSA患者的DMN仍保持小世界属性，但其聚类系数和局部效率已经开始减低，并且特征路径延长^{[13, 42]}。聚类系数减低意味着OSA DMN的完整性受损，而局部效率减低则说明DMN信息处理能力减弱。度中心性（degree centrality, DC）描述与节点直接连接的邻居数量，用于衡量网络中节点的重要性。PCC、MPFC、楔前叶等关键节点是DMN信息处理的枢纽，因此表现出高DC。研究发现重度OSA双侧PCC、顶下小叶的DC减低，说明这些关键节点的连接数目减少，枢纽地位下降，并且随着疾病进展而加重^[43]。同样在重度OSA中，还出现SN、CEN等多个网络节点的图论属性异常^[42]，因此OSA还将导致多网络信息处理和信息传递功能障碍，引起总体认知功能下降。

       随着滑窗技术和聚类分析在rs-fMRI中的应用，DMN的动态功能也被发现异常。HUANG等^[44]发现中、重度OSA患者DMN的网络转化率减低，说明该网络的活跃程度减低，且与工作记忆减退有关。动态功能网络连接（dynamic functional network connectivity，dFNC）用于评估网络间连接强度随时间的变化。中、重度OSA患者DMN强连接状态的频率和持续时间减少，同时DMN与背侧注意网络间的dFNC为负性连接，而这种负性连接也减弱，说明OSA DMN的自身连接及与其他脑网络间的连接均发生时间维度上的破坏^{[45, 46]}。此外，OSA伴认知障碍患者网络间的dFNC表现为更强的整合状态和更弱的分离状态^[47]，意味着OSA需要通过增强网络整合使脑网络保持信息存储和信息处理能力，以维持OSA神经认知功能，但持续的强连接状态将阻碍网络间节点的转换，使得网络处于停滞状态，进一步导致网络功能下降，形成恶性循环。

       总体而言，图论能够从微观（单个节点或局部网络）到宏观（整体网络）分析不同尺度的网络属性^[41]。OSA DMN小世界特性的减弱已得到证实，并且其关键节点的图论属性减低将导致DMN在大脑中的信息枢纽地位下降^{[13, 42, 43]}。此外，OSA DMN表现为连接状态的减弱，与其他网络间的动态连接也减弱^{[45, 46]}，但网络间保持更强的整合状态以维持基本功能^[47]。各项图论指标和滑窗分析证明OSA DMN的损伤是多方面、多维度的，但鲜有研究针对性分析各项指标对诊断DMN损伤的敏感度和特异度，因此未来研究需着重分析各项指标的诊断能力，为临床诊断OSA患者DMN损伤提供支持。

3 DTI、DKI

       DTI用于研究大脑的白质结构和纤维束连接，通过测量水分子的扩散方向来描绘白质纤维走向和白质结构的完整性。扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是DTI的延伸，用于评估水分子扩散的复杂性和非正态分布特性，DKI能提供关于大脑微观结构更为详细的信息。DMN内的白质纤维网络复杂而广泛，主要包括扣带束、胼胝体、弓状束、上纵束、下纵束及颞顶连合纤维等^[48]。LEE等^[49]基于DTI发现OSA额颞叶各向异性分数减低，说明OSA患者额颞叶白质纤维完整性遭到破坏，通过构建结构网络后还发现OSA后扣带回的全局和局部效率减低，提示DMN内的结构连接减少。DKI研究还发现OSA更广泛的双侧连合纤维损伤^[50]。儿童OSA也发现DMN多个节点介数中心性减低，且与AHI、最低血氧饱和度及睡眠效率等指标相关，因此OSA将导致DMN白质结构破坏、结构连接减少^[51]。此外，CPAP治疗能减轻OSA白质损伤^[52]，其中连合纤维（如胼胝体）和联络纤维（如上纵束、下纵束、扣带束）是DMN的主要白质纤维，为DMN的功能改善提供基础。

       DTI、DKI等扩散磁共振成像技术对检测DMN内白质结构的损伤具有重要意义。OSA患者DMN的结构损伤和功能障碍已得到证实，但其先后顺序仍有待考究，将来可联合扩散磁共振成像和rs-fMRI技术分析二者在时间维度上的顺序，并进一步探究OSA导致DMN结构损伤的机制，以加深对OSA DMN结构损伤的理解。

4 DSC、ASL

       动态磁化率对比（dynamic susceptibility contrast, DSC）、ASL等技术用于评估全脑和局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）。OSA阻塞事件的持续时间是导致脑血流动力学异常的最强影响因素^[53]，脑灌注异常可引起脑损伤，特别是当脑血管自身调节功能不全或异常灌注的持续时间过长时。中、重度OSA常表现为全脑和灰质水平的灌注减低，而局部灌注改变的研究结果不完全统一^{[54, 55, 56]}。其中YAN等^[54]通过DSC测得OSA患者出现包括DMN、CEN在内多个网络的CBF减低，且与注意、执行、言语记忆和言语流畅性等认知功能受损有关，提示DMN等功能网络的灌注减低是OSA认知障碍的基础。ASL研究还发现中、重度OSA患者MPFC的灌注代偿性增高^[55]，且脑血管反应性增高^[57]，因此OSA DMN的灌注异常可能也存在相应代偿机制。此外，CPAP治疗将有助于改善额颞叶及AG等区域的灌注^[58]。

       DSC、ASL等技术对明确DMN内的异常灌注具有重要意义。OSA导致的阻塞事件将导致脑血流动力学异常，并可能存在代偿机制^{[55, 57]}。大范围的脑灌注减低往往是OSA的晚期表现，持续的灌注不足将损伤神经元功能，并导致认知障碍的发生^[54]。尽管目前对于局部灌注的研究结果不完全一致，但未来可将灌注成像与rs-fMRI技术联合（如神经血管耦合分析技术），分析DMN内血流动力学对神经功能的影响，探究灌注异常导致认知障碍的病理机制，并寻找特异性灌注指标作为预测疾病进展和认知障碍发生风险的标志物，以指导临床干预治疗。

5 总结与展望

       OSA患者由于反复缺氧和睡眠障碍引起广泛脑损伤，导致DMN出现多方面、多维度的结构损伤和功能障碍，进而影响患者的整体认知功能。多参数MRI技术的应用全面且深入地揭示了OSA患者DMN的损伤，为评估患者认知功能提供客观依据。目前，多参数MRI技术已经为OSA DMN的损伤提供了多方面证据，但仍有诸多问题有待进一步研究和探索。未来应评估不同参数MRI指标及多参数MRI联合指标诊断DMN损伤的效力及其评估预后的能力，为早期诊断DMN损伤提供依据，以指导临床进行干预治疗。还可利用静息态功能性近红外光谱、脑电图与MRI联合的多模态技术深入探究OSA导致DMN损伤的病理机制，明确其在OSA相关神经退行性疾病进程中的作用，为早期治疗提供依据，并改善患者预后。