0 引言

       多发性硬化（multiple sclerosis, MS）是一种免疫介导的中枢神经系统炎性脱髓鞘和退行性疾病，其核心病理特征包括脱髓鞘、轴突损伤和神经退行性变^[1]。MS的病程特点主要表现为脱髓鞘病变在空间和时间的播散^[2]。组织病理学研究将MS病灶分为四种类型：活动前病灶（pre-active lesion）、活动性病灶（active lesion）、慢性活动性病灶（chronic active lesion, CAL）和慢性非活动性病灶（chronic inactive lesion, CIL）^{[3, 4, 5]}。CAL被认为是疾病进展的重要标志，提示着MS病程进入到慢性活动阶段。CAL的形成与持续的炎症反应和神经退行性变密切相关，且CAL占MS疾病负荷的30%~50%，在不同亚型中存在差异，进展型MS（progressive MS, PMS）患者比复发缓解型MS（relapsing-remitting MS, RRMS）患者更容易出现CAL^{[6, 7, 8]}，进一步强调了CAL在疾病进展中的关键作用。

       尽管常规影像手段能对MS进行初步诊断，但是CT分辨率低，软组织对比差以及无法评估病灶的活跃程度，限制了其在CAL的应用。相比之下，MRI和正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等影像技术能直观揭示CAL的炎症活动、区域性轴突损伤和病灶演变过程^{[9, 10]}。对CAL病灶的发现率^[11]，还使得评估其活跃程度和破坏程度成为可能^[12]，为MS的早期诊断、治疗决策以及预后评估提供新的思路和方法。通过定期的影像学监测，临床医生可以实时跟踪CAL的变化，从而为个性化治疗和疾病管理提供更有力的支持，进而提高患者的生活质量。本文综述MRI检测技术在CAL中的研究进展和临床价值，旨在为MS患者的早期诊断、治疗决策和预后评估提供新的影像学依据。

1 CAL概述

       CAL又称为阴燃病灶，是指在MS急性期血脑屏障破坏后，炎症因子和有害因子进入病灶区域，引发大量小胶质细胞和血液来源的巨噬细胞的损伤反应。随着时间的推移，抗炎因子的介入使病灶核心逐渐溶解，形成以少量巨噬细胞和小胶质细胞为特征的病变核心^[13]，但病灶边缘仍然存在慢性炎症反应^[14]。从病理生理学角度来看，CAL的形成涉及病灶区域的小胶质细胞或巨噬细胞的持续激活，并伴随着不可逆的轴突损伤和神经退行性变。尽管CAL可能在一定时间内保持相对稳定，但与患者病情的持续恶化和快速进展密切相关^[10]，并显著影响患者的生活质量。因此，CAL被认为是较长病程和疾病进展的重要标志^[8]，提示早期诊断CAL对于疾病的干预和监测具有重要意义。

       MRI和PET等影像手段是诊断CAL的关键工具。基于MRI特征，CAL分为顺磁性环形病灶（paramagnetic rim lesion, PRL）和慢性扩张性病灶（slowly expanding lesion, SEL）。PRL表现为磁敏感序列中病灶边缘的环形顺磁性信号。而SEL表现为MRI随访中，T2加权图像原有病灶呈缓慢、持续且非线性扩张^[7]。此外， PET可进一步揭示CAL的免疫炎症活动，有助于评估病灶的活跃度和病程进展。综上所述，CAL的形成和演变反映MS过程中复杂的炎症病理机制，对进一步理解CAL对于MS的诊断、鉴别和判断预后均有重要意义。

2 PRL的MRI研究进展

       PRL可出现在MS的任何阶段，包括可能进展为MS的临床孤立综合征（clinically isolated syndrome, CIS）^[2]和放射学孤立综合征（radiological isolated syndrome, RIS）的患者^{[15, 16]}。其典型组织学特征是病灶边缘存在铁沉积，病理显示为小胶质细胞或巨噬细胞起源的CD68+铁负载细胞。铁负载细胞可在MS的所有亚型中出现，但在PRL边缘的含量最高^[13]。在磁敏感序列中，铁的信号与含有顺磁性脱氧血红蛋白的静脉信号一致^[17]。因此，PRL的特征影像表现为磁敏感序列中出现环形顺磁性信号病变。文献报道，在尸检中PRL患者观察到的环形病变与生前的MRI表现相符，进一步证明磁敏感序列能有效显示PRL ^[18]。

2.1 PRL的MRI序列

       病理检测虽然是诊断PRL的金标准，但属于有创性检查。相比之下，使用7.0 T、3.0 T和1.5 T的MRI可以无创性显示PRL，提供更为安全的选择^{[18, 19]}。PRL中存在异常铁沉积，利用MRI相关技术能够量化病灶的铁含量。目前，PRL的检测主要依赖磁敏感加权成像（susceptibility-weighted imaging, SWI）、横向弛豫率（effective transverse relaxation rate, R2^*）和定量磁化率图（quantitative susceptibility mapping, QSM）^[13]等技术。

       SWI通过处理采集的相位信息，与T2^*加权得到的幅度图融合，从而增加图像对比度，更好地显示组织的磁敏感差异。此外，SWI的相位值可以定量反映组织的磁化率^[20]。然而，SWI的相位值依赖于成像参数和主磁场强度，无法真实反映局部组织的铁含量^[21]。尽管如此，SWI比普通序列更容易发现微出血和异常铁沉积等问题，可以半定量检测组织铁含量，已广泛应用于临床。例如，CLARKE等^[2]使用3.0 T的 SWI对CIS和MS类似疾病的患者进行成像，发现SWI对铁环征的显示率高，能有效区分CIS和MS类似疾病的患者。

       QSM基于SWI技术，利用相位信息得到局部磁场变化特性，并通过从磁场图到磁源的反演计算，将局部磁场和非局部磁场区分开，生成QSM，从而直接检测局部磁化率变化^[17]。RAHMANDAZEH等^[22]使用QSM识别不同类型的MS病灶，联合横向、纵向和尸检-影像学研究，经病理和影像比对后，发现QSM识别PRL的特异度为86.36%，敏感度为92.86%，表明QSM对于PRL的显示具有较高特异性。QSM主要反映多种生物学进程的综合效应，包括MS病灶中的铁沉积和髓鞘含量等因素。然而，常规QSM无法有效区分顺磁性的铁和抗磁性的髓鞘。文献提出，采用QSM分离技术能够有效区分这些信号^{[23, 24]}，有助于临床更好地判定病灶的阶段。QSM易出现条纹伪影和噪声放大^[13]，这些问题尚未得到有效解决。

       目前，无论是临床诊断还是科研研究中，选择磁敏感序列仍然主要依赖于经验判断。因此，未来的研究应该更多地关注新技术的开发和现有技术的优化，例如通过整合多种成像技术，提高检测的准确性和可靠性，更全面地理解PRL的病理特征，为临床诊断和治疗提供更有力的支持。

2.2 PRL的MRI诊断

       根据最新的北美专家共识，使用MRI诊断PRL需满足以下条件^[13]：（1）PRL病灶边缘在磁敏感MRI序列（≥1.5 T）中，从两个连续层面观察到至少包绕2/3病灶核心的顺磁性信号环。（2）PRL病灶核心在T2WI呈高信号，增强后无强化。为避免误诊，需排除病灶边缘出现静脉走行所造成的假阳性结果。共识还指出，部分病灶边缘可能缺乏小胶质细胞，因此不会完全包绕病变核心。此外，PRL包绕程度的具体标准仍然需要进一步研究。随着时间的推移和慢性炎症反应，PRL表现为多形性，包括形态大小的改变（萎缩或扩张）以及病灶边缘特征的改变（包绕程度或信号变化）。为弥补PRL诊断中的不足，共识建议在临床实践中使用“肯定”“可能性大”和“可能性小”三个置信区间来描述PRL。通过技术发展和深入研究，PRL的MRI诊断流程有望得到进一步优化，从而提高其在临床应用中的实用性和操作性。

       在诊断PRL时，应明确病灶核心区域是否存在强化征象。强化病灶是血脑屏障破坏的标志，而PRL的血脑屏障无明显异常^[25]。因此，常规MRI无法检测到钆对比剂的强化，从而判断病灶是否处于慢性期^{[18, 26]}。在病灶形成早期，由于携带顺磁性物质的巨噬细胞/小胶质细胞首次渗透，可能会观察到暂时性铁环征^[27]。同时PRL可能出现血脑屏障的重新开放，导致病变边缘出现环形强化的现象^{[9, 28]}。无论是急性病灶出现暂时性铁环征，还是PRL病灶边缘出现强化，表明PRL具有一定复杂性。

       共识推荐在诊断PRL时，应确认病灶处于慢性期，即无钆对比剂的强化。需要通过已有的影像资料证明病灶无强化，即病灶前三个月或在随访三个月后确认病灶无强化^[13]。随访期限的设定依据是大部分新病灶在2~6周内出现强化现象，但极少数病灶的强化现象会超过六个月^[29]。因此，诊断PRL的前提条件是病灶无急性活动迹象。

2.3 PRL的临床价值

       PRL对MS的诊断和病情评估具有重要意义。神经系统疾病的症状复杂多样，不同部位的病灶可能表现出相似的临床症状，而PRL的出现能有效区分MS和非MS患者，提高诊断的准确性。MEATON等^[11]使用3.0 T的SWI对234名MS患者、91名非MS患者和217名老年健康人群进行扫描，并进行了长达六年的随访研究，发现≥1个PRL是MS鉴别的最佳指标，特异度达到99.7%。然而，仅约50%的MS患者会出现PRL，因此可能会出现假阴性结果。如果将PRL与中央静脉征（central vein sign, CVS）结合使用，可以有效提高诊断的敏感度^{[11, 30]}。PRL环形边缘的定量磁化率在病变出现的前两年内有所增加，但在第四年后明显下降，甚至出现病灶边缘顺磁性环消失的现象^[28]。表明大多数PRL的寿命可能仅有数年，随后会转换为慢性非活性状态或出现神经胶质增生。通过监测病灶边缘的磁化率，可以评估药物的疗效，从而更有效地监测MS病情^[31]。CIL的体积会随着时间推移而减小，而PRL的病灶体积可能保持稳定甚至增大，可能是由于病灶边缘持续的脱髓鞘反应抵消了病灶缩小的趋势^{[9, 28]}。PRL具有稳定性，可能需要7年左右的随访才能观察到病灶的溶解^[32]。因此，应对PRL患者进行长期且规律性随访，动态追踪PRL的变化。总之，PRL在MS的诊断和病情评估中发挥着关键作用。

       PRL的出现被认为是临床结果恶化的预兆。研究表明，在长期随访过程中，56%从CIS发展为MS的患者中观察到PRL的出现，而未发展为MS的患者则未出现这一现象^[2]。临床结果的恶化似乎有迹可循。文献报道，通过对不同MS病灶间的影像学特征进行比较，发现PRL的突触和髓鞘数量较少，可能是导致其临床结果恶化的原因之一^[12]。此外，PRL与患者运动功能和残疾程度的显著恶化有关^{[33, 34]}，并与患者皮质和全脑萎缩有一定联系^{[15, 33, 34, 35]}。值得注意的是，PRL的数量对于患者的运动功能、认知功能和预后结果有显著影响^{[36, 37, 38]}，甚至更多的PRL可能会增加独立于复发活动的进展（progression independent of relapse activity, PIRA）的风险^[31]。因此，PRL的发现能够帮助临床医生及时调整治疗方案，从而提高患者的生活质量。

3 SEL的MRI研究进展

       SEL病灶体积的增大与持续性组织损伤有关，通过评估病灶体积可以有效预测病情。临床中SEL的MRI随访通常采用T1加权和T2加权序列。这些序列不仅能从临床中简易获得，还能提供高对比度的图像。目前，建议基于亚体素水平使用Jacobian映射技术来评估白质病灶是否存在恒定的体积增长^[7]。该技术能够精确检测微小的体积变化，对于识别病变扩张非常有效，从而提供更可靠的随访结果。随着人工智能的不断发展，为评估SEL的病灶体积提供了一个新视角。人工智能可以优化流程，大大缩短病灶检出时间，提高诊断效率^[39]。SEL的MRI随访需要长期且规律，通常建议在1到2年内进行三次评估，明确病灶扩张是否具有连续性和渐进性^[13]，有助于更好地理解病变的进展和预后。总之，MRI随访是评估SEL的关键监测方法，通过定期和详细的病灶评估，可以为临床治疗决策提供重要依据。

       SEL的出现预示着MS患者可能面临更严重的临床结果。研究表明，存在SEL的病灶区域有较大范围的组织损伤，并随着时间的推移出现组织退行性变^{[6, 40]}。ELLIOTT等^[7]对1134名PMS患者和555名RRMS患者进行长期MRI随访，发现SEL在基线T1加权的信号强度偏低，且随着时间推移信号强度逐渐减低，表明病灶中的轴突和髓鞘存在持续性损伤，可能是由于免疫系统对中枢神经系统的持续性攻击所致。此外，SEL容易发展为“黑洞征”。黑洞征是指在T1加权显示为低信号的区域，提示病灶处于最终阶段，表明病情的进展和脑萎缩^[6]。这种变化与不可逆的神经纤维损伤有关，因此被视为MS病情恶化的标志。在原发进展型MS（primary-progressive MS, PPMS）患者中，SEL的出现概率比在RRMS患者中更高^{[7, 8]}。这种差异性有助于指导不同类型MS的个性化治疗策略。例如，PPMS患者可能需要更积极的治疗以防止SEL的形成和发展。总之，SEL是MS的重要影像标志物，对于预测病情和指导个性化治疗具有重要价值。

       在MS的急性炎症活动之后常出现SEL。BEYNON等^[41]通过对3期临床试验中对接受那他珠单抗治疗的SPMS患者进行108周的MRI随访，发现当无急性炎症活动时，SEL的出现频率（5%）与有急性炎症活动时（19%）相比显著降低，提示慢性炎症活动受到急性炎症活动的影响。在另一项研究中，针对连续接受奥瑞珠单抗治疗的PPMS患者超过6.5年的MRI随访发现，急性炎症活动在第48周后不再出现，但病灶体积每年仍增加约3%~9%^[42]，表明无急性炎症活动时，慢性炎症仍可导致病灶体积增大。疾病修饰治疗能有效抑制SEL数量和体积，仍不清楚药物是直接抑制SEL，还是通过抑制急性炎症活动间接达到目的^{[41, 42, 43, 44, 45]}。SEL的数量会增加向继发进展型（secondary-progressive MS, SPMS）转化的风险^[45]，表明长期规律的用药和MRI随访的重要性。目前，MS中急性和慢性炎症活动之间的联系尚不清楚，仍需要进一步研究和探索，为今后开发更有效的治疗方法和改善患者预后提供帮助。

       PRL和SEL之间有一定的相关性。如前所述，PRL随时间呈动态演变，有时会出现病灶扩张，在一定程度解释了部分PRL发展为SEL的现象。因此，两种病灶在空间部分重叠。SEL是否具有顺磁性铁环以及PRL是否伴有病灶体积的扩张，可能代表着MS不同的生物学阶段^{[41, 46-47]}。文献报道，低于20%的SEL与PRL重叠，且与其他病灶区域相比，在重叠区域观察到更严重的微结构损伤和持续性组织退行性变^[47]。部分SEL没有出现顺磁性效应，说明病灶边缘不含铁^[48]，或是病灶中心和周围正常脑白质出现神经退行性变，进一步影响病灶的形态和演变^[13]。总之，PRL和SEL的研究为理解MS的病理机制和改进治疗策略提供了重要的线索，进一步研究这两种病灶的关系，或能揭示新的治疗途径，一定程度延缓病情的进展。

4 PET在CAL中的应用

       PET是一种用于检测CAL的影像学方法，利用放射性示踪剂追踪和量化MS的炎症，脱髓鞘或重塑等生物学活动，为MS的病情评估和监测提供关键支持^[49]。在PET/MRI中，通过检测小胶质细胞易位蛋白（translocator protein, TSPO）的放射性摄取情况，可反映先天免疫细胞的活跃程度^[50]。在CAL中，TSPO阳性病灶通常位于病灶边缘区域。文献报道，QSM中观察到的铁沉积区域通常与PET中的TSPO放射性摄取区域重叠，提示相关区域处于持续的炎症活动状态^[14]。此外，病灶周围正常脑白质中较高的放射性摄取可作为预测疾病进展的重要指标^[51]，提示放射性摄取的增加与持续的炎症反应、轴突损伤和神经退行性变密切相关。与此同时，较高比例的TSPO边缘阳性病灶与较低比例的TSPO阴性病灶的组合被认为是疾病进展的重要预测因素^[52]。然而，由于PET/MRI的高成本、技术成熟度和示踪剂安全性等问题，其临床应用中尚未得到广泛推广。总而言之，PET在检测CAL和预测疾病进展方面具有巨大潜力，随着技术的进步和成本的降低，PET将会为CAL的诊断和病程检测提供更有力的支持。

5 展望

       通过对PRL和SEL影像学特征的研究，包括病灶的动态变化及其与组织损伤的关系，揭示了MS中CAL的复杂性及其在MS的临床诊断和治疗的重要意义。尽管CAL的研究已取得一定进展，仍面临诸多挑战。首先，现有影像学技术难以准确区分不同类型的CAL，且在病灶动态变化的早期识别存在局限性^{[39, 45, 47]}。其次，影像学解读和标准化仍缺乏统一标准，使得不同研究和临床实践中的结果多中心比较受限^[19]。最后，CAL的临床应用面临高昂的成本和技术门槛，PET/MRI等高端技术的普及受限于设备成本、技术复杂性及临床需求，尚未广泛应用于临床实践。

       未来的研究应聚焦于以下几个方向：首先，优化影像技术，特别是在提高MRI分辨率及缩短扫描时间等方面，同时评估不同序列对于识别CAL的有效性。其次，整合多模态影像学技术，通过CAL病灶的早期诊断，辅助患者疗效评估。第三，推动诊断标准和临床实践的规范化，确保不同医院和研究中心之间实现影像扫描和评估的一致性。第四，注重患者长期随访，进一步明确CAL在MS疾病进展中的作用。最后，引入人工智能和机器学习等技术，通过大数据分析和深度学习，有助于提高数据处理效率、优化影像分析过程，推动科研和临床实践的进步。随着研究的深入和技术的不断进步，CAL在MS管理中的作用将愈加重要，有望为患者带来更好的诊疗效果。