0 引言

       原发性肝癌是临床最常见的恶性肿瘤之一，2020年居全球常见恶性肿瘤的第六位，每年新发病例数超过90.6万人^[1]。我国是肝癌的高发国家，发病与死亡人数均占全球的一半^[2]。原发性肝癌在组织学上以肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）最多见，可占75%~85%。HCC起病隐匿、进展迅速，多数患者确诊时已处于晚期，失去根治性治疗机会；即使行根治性治疗，术后2年和5年复发率也高达50%、70%^{[3, 4]}。此外，由于HCC在基因分子层面的高度异质性，不同患者，即使处于同一分期、采用同样的治疗方案，他们的疗效和预后依然存在很大差异^[5]。因此，通过捕捉HCC时间和空间的异质性，有助于全面掌握疾病特点，从而辅助个体化治疗方案的制订，推动精准医疗的发展。

       影像组学（radiomics）作为一种新颖的人工智能（artificial intelligence, AI）技术，可以从多模态医学图像中提取深层次的定量信息，帮助医生全面解析肿瘤，做出最佳的临床决策^[6]。目前，影像组学在HCC的早期诊断、鉴别诊断、疗效和预后评估等多个方面有广泛研究。本综述通过归纳近年来最新研究成果，旨在为HCC的精准诊疗及预后评估提供新的循证医学支持。

1 影像组学概述与进展

       医学影像是临床实践的重要一环，传统影像依靠医生辨别征象诊断疾病，依赖于语义特征，提供的信息较少。随着AI在医学领域的发展，更丰富的图像信息亟待被挖掘。在此背景下，2012年荷兰学者LAMBIN等^[7]提出影像组学的概念，定义为从标准化医学图像中高通量提取定量特征建立模型，以提高疾病预测的准确性。关键操作流程包括：（1）标准化医学影像采集，图像可以来自计算机体层成像（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、超声及正电子发射断层扫描（positron emission tomography, PET）等；（2）感兴趣区（region of interest, ROI）分割，方法包括手动、半自动及全自动法；（3）特征提取与降维，传统组学可以提取肿瘤的形态学特征、直方图特征、纹理特征及高阶特征等，也可以基于深度学习（deep learning, DL）算法提取特征，常用的降维方法有最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）回归、最小冗余最大相关性（minimum redundancy maximum relevance, mRMR）、主成分分析及Pearson相关分析等；（4）模型构建与验证，降维后的特征可使用机器学习（machine learning, ML）建模，并使用内、外部验证集对模型的敏感度、特异度、受试者工作特征曲线下面积（area under the curve, AUC）及C指数等指标进行评估。以上标准化流程可以采用影像组学质量评分（radiomics quality score, RQS）评估^{[7, 8]}。影像组学主要聚焦于肿瘤研究，已经在肺癌、肝癌、乳腺癌、胃癌等疾病的研究中取得了一定进展。

       ML、DL越来越多应用于影像组学的研究。作为AI的一个分支，ML可以利用影像组学特征建立分类或预测模型，常用的建模算法有：逻辑回归（logistic regression, LR）、支持向量机（support vector machine, SVM）、随机森林（random forest, RF）、决策树（decision tree, DT）、K近邻法（K-nearest neighbor, KNN）、XGBoost、AdaBoost等。而DL是ML的一个子集，通过卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）等算法自动从图像中提取复杂的、非线性的特征来提高模型性能^[9]。此外，DL还可以用于ROI的自动分割^[10]。近年来，整合影像组学与其他组学（如基因组学、蛋白质组学、病理组学等）的多组学研究在肿瘤领域发展迅速，为揭示肿瘤在生物学层面的相关关系及分子机制提供了全新视角^{[11, 12]}。

2 影像组学在HCC早期诊断与鉴别诊断中的研究进展

       对比增强CT（contrast enhanced CT, CECT）、钆塞酸二钠（gadolinium ethoxybenzyl diethylenetriamine pentaacetic acid, Gd-EOB-DTPA）增强MRI（EOB-MRI）对HCC的诊断主要依据“快进快出”的强化特点^[2]。与大多数依赖病理确诊的实体肿瘤不同，HCC可以依据影像学的典型强化特点进行无创性诊断^[13]。然而，不典型强化的HCC早期诊断仍具有挑战性。MOKRANE等^[14]纳入178例肝硬化患者的不确定性肝结节并提取CT影像组学特征，结果发现基于动脉、门静脉双期变化的Delta影像组学的KNN模型在诊断HCC与非HCC中获得最佳性能，验证集AUC值为0.66。GUO等^[15]招募来自11个中心的1858名肝硬化患者，基于全肝的三期CECT图像提取影像组学及DL特征建立模型，以预测患者3~12个月后是否发生HCC，作者联合影像组学、DL及aMAP（age-male-albi-platelets score）评分构建的ALARM模型性能最佳，内、外部验证集AUC值分别达0.902、0.918，提示影像组学有望成为肝硬化人群HCC早期预警的有力工具。目前已发表的HCC早期诊断或筛查的影像组学研究存在一定局限性，如采用小样本回顾性数据、缺乏标准化成像方案、缺乏有力的外部验证等，尽管已有研究采用多中心大数据建立AI模型，但模型的稳定性和可推广性仍需高质量前瞻性数据不断验证与优化。

       影像组学可以辅助鉴别HCC与肝内胆管细胞癌（intrahepatic cholangiocarcinoma, ICC）、局灶性结节性增生（focal nodular hyperplasia, FNH）以及肝血管平滑肌脂肪瘤（hepatic angiomyolipoma, HAML）等疾病。LIU等^[16]纳入129例HCC与48例ICC进行研究，采用logistic回归构建的6种MRI影像组学模型在验证集的AUC值均不小于0.69，证明影像组学可以辅助鉴别HCC与ICC。在另一项MRI影像组学的研究中^[17]，作者分析149例非肝硬化性HCC与75例FNH病灶，得出影像组学-临床联合模型在训练集及验证集的AUC值均高于0.9，为临床提供了一种鉴别HCC与FNH的方法。ZHAO等^[18]同样构建MRI影像组学模型鉴别乏脂性HAML与HCC，内、外部验证集的准确性分别为0.708、0.619，超过了2名影像科医师。由此可见，HCC的鉴别研究多基于MRI图像，这可能与MRI图像具有较高的软组织分辨率、能够提取更丰富的影像组学特征有关。此外，这些研究多基于肿瘤病灶本身提取特征，对瘤周组织的研究较少，未来可以深入探讨瘤周影像组学对疾病鉴别的价值。

3 影像组学在HCC组织病理学信息预测中的研究进展

3.1 病理分级

       HCC的病理分级是影响患者预后的重要因素，分级可以采用国际上常用的Edmondson-Steiner（E-S）分级法或世界卫生组提出的高中低分化法。研究指出，高级别（即E-S Ⅲ~Ⅳ级、低分化）肿瘤往往提示较差预后，需要更频繁的监测及更综合的治疗^[19]。YANG等^[20]纳入405例HCC的EOB-MRI图像构建影像组学模型以预测肿瘤高、低级别，发现肝胆特异期模型在测试集AUC值为0.747，多序列模型将AUC值提升至0.787，而加入肿瘤大小和甲胎蛋白（alpha-fetal protein, AFP）后的联合模型进一步将AUC值提升至0.801，显示出最佳预测性能。此外，瘤周信息也有助于病理分级的预测，LIU等^[21]从277例HCC病灶的EOB-MRI图像中提取瘤内、瘤周5 mm、10 mm及20 mm区域的影像组学特征，结果显示瘤周10 mm模型优于其他瘤周模型，联合瘤内及瘤周10 mm特征的SVM模型性能最佳，训练集和验证集AUC值分别为0.95、0.86。MAO等^[22]同样基于122例HCC病灶的EOB-MRI图像建立logistic回归和人工神经网络（artificial neural network, ANN）模型以预测HCC病理分级，发现ANN算法更优，验证集AUC值最高为0.944，DL算法展现出巨大的优势。上述研究多从EOB-MRI的动脉期、门静脉期、延迟期以及肝胆特异期图像中提取特征，而未纳入T2WI、DWI图像等分析，今后值得研究更多序列蕴含的组学信息。

3.2 病理亚型

       在HCC的8种病理亚型中，巨梁-块状型HCC（macrotrabecular-massive HCC, MTM-HCC）具有更高侵袭性和恶性程度，预后更差^{[23, 24]}。FENG等^[25]研究365例HCC患者的CECT影像组学并构建预测MTM亚型的列线图，模型外部测试集的AUC值为0.74，且该模型评分与患者治疗后的无进展生存期（progression-free survival, PFS）相关。此外，DL为该研究领域提供了新的方法。LI等^[26]将传统组学特征与基于UCTransNet网络提取的DL特征相结合，建立了双能量CT的列线图以预测MTM-HCC，该模型外部测试集AUC值达0.89，较前研究提高了预测性能。值得注意的是，该研究创新性地基于能量CT的虚拟单能量、电子云密度以及碘密度图像提取特征，能够充分挖掘HCC的组织特征性信息，反映HCC的空间异质性，是未来研究的趋势。

3.3 分子蛋白表达

       影像组学可以术前预测Ki-67、CK19、磷脂酰肌醇蛋白聚糖3（glypican-3, GPC3）等免疫标志物，有利于更全面掌握肿瘤特点，更好地指导患者的治疗。为预测Ki-67的表达，YAN等^[27]从258名HCC患者的EOB-MRI图像中提取851个影像组学特征，采用递归特征消除算法降维，最终联合影像组学与临床特征的RF模型获得最佳性能，验证集AUC值为0.809。ZHANG等^[28]纳入311名患者构建EOB-MRI影像组学模型预测CK19表达，结果表明影像组学-临床列线图表现最佳，内、外部验证集AUC值分别为0.855和0.795，且该模型预测的CK19阳性患者拥有更短的PFS和总生存期（overall survival, OS），提示更差预后。此外，CHONG等^[29]研究发现EOB-MRI影像组学列线图模型也可以准确评估直径≤5 cm的孤立性HCC的GPC3表达，验证集AUC值达0.943。

       近年来，HCC的免疫检查点抑制剂治疗备受关注，阻断程序性死亡受体1（programmed death receptor 1, PD-1）和程序性死亡配体1（programmed death ligand 1, PD-L1）通路的药物显示出优异的有效性和安全性^[30]。GONG等^[31]基于108例HCC的多序列MRI影像组学研究表明，影像组学-临床联合模型可以术前预测PD-1和PD-L1表达，且性能最优，验证集AUC为0.779，未来在多中心大样本数据验证之后，有望成为免疫检查点抑制剂治疗的影像学生物标志物。

3.4 微血管侵犯

       微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是近年来研究的热点，其与侵袭性肿瘤的生物学行为相关，是评估HCC复发风险和选择治疗方案的重要参考依据^[32]，而影像组学是无创预测MVI的突破点。CHONG等^[33]开发了EOB-MRI影像组学列线图模型预测直径≤5 cm的孤立性HCC的MVI状态，结果显示影像组学评分是MVI阳性的独立危险因素，RF和logistic回归预测模型在验证集的AUC值分别达到0.920和0.879，且RF模型可以对患者术后无复发生存期（recurrence-free survival, RFS）进行分层。一项Meta分析^[34]汇总了30篇MVI的预测研究发现，尽管基于不同影像图像和ML算法建模，所有模型验证集的AUC值均超过0.7，最高达0.98，证明影像组学在MVI的预测中具有较高的准确性。此外，一项多中心研究^[35]纳入773名HCC患者，建立的CECT影像组学模型和影像组学-临床联合模型在外部验证集AUC值达到0.72和0.84，且基于联合模型的风险值中位数可以对患者的RFS和OS分层。作者进一步分析癌症成像档案（The Cancer Genome Atlas, TCIA）数据库发现，MVI阳性高危患者的特定基因参与肿瘤葡萄糖代谢，创新性地从基因层面探究了影像组学的生物学可解释性。

       综合分析目前已发表的MVI影像组学研究发现，绝大多数模型性能良好，验证集AUC值超过0.7，且在研究设计上更注重临床应用价值，如聚焦小瘤体（直径2.0~5.0 cm）的MVI预测、分析MVI对患者风险分层的价值以及探究MVI阳性肿瘤的基因表达特点，但模型的鲁棒性和可推广性仍需大量验证。

3.5 血管包绕肿瘤细胞簇

       血管包绕肿瘤细胞簇（vessels that encapsulate tumor clusters, VETC）是一种新报道的促进HCC转移的血管生成模式，且该模式阳性可以提示HCC患者能够从索拉菲尼治疗中获益^[36]。因此，术前识别VETC对选择治疗方式和评估预后具有指导意义。DONG等^[37]基于221例HCC的增强MRI影像组学研究发现，门静脉期瘤周10 mm的DL模型在预测VETC状态中表现最佳，优于临床-影像学模型和ML模型，验证集中获得了0.844的AUC值，证明DL有助于术前预测VETC状态，然而该研究的作者指出VETC阴性、阳性的最佳临界值尚未标准化，不同临界值的设定直接影响到模型构建，今后应关注VETC的预后研究以探索临界值标准。

4 影像组学在HCC疗效与预后评估中的研究进展

4.1 外科治疗

       外科治疗主要包括肝切除术和肝移植术。肝切除术是早期HCC患者的一线治疗选择，但术后复发率很高，如何准确评估HCC术后复发及生存情况，并及时给予干预是临床始终关注的问题。JI等^[38]和CAO等^[39]分别探讨了基于CECT和增强MRI的影像组学模型预测HCC切除术后RFS的价值。前者构建的模型C指数不低于0.77，性能优于传统的巴塞罗那肝癌临床（Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC）分期、TNM分期，而后者基于瘤内、瘤周1 cm及肝脏背景提取组学特征，结合临床参数后，C指数达0.893。除了预测RFS，DENG等^[40]还将CECT影像组学评分、AFP及中性粒细胞与淋巴细胞比值进行融合，建立的列线图预测肝切除术后OS性能良好，C指数在验证集中为0.774，且该模型预测1、3、5年OS的AUC值均不低于0.884。肝移植是HCC的根治性治疗手段之一，移植后复发值得临床关注。NIE等^[41]回顾性收集196名HCC患者，结合CT影像组学评分和4个现有风险标准开发了R-Milan、R-UCSF、R-Metro-Ticket 2.0和R-Hangzhou模型以预测肝移植后RFS，结果显示4个联合模型比单一风险标准具有更高的C指数和临床净收益，影像组学在模型预测中提供了增量价值。

4.2 消融治疗

       消融治疗凭借微创、安全和高效等优势，成为早期HCC的根治性治疗方式。一项90例的回顾性研究^[42]成功开发了预测小HCC射频消融术后2年复发的MRI影像组学模型，该模型在验证集的AUC值为0.812。WANG等^[43]扩大数据量，纳入3个中心535名接受热消融治疗的HCC患者以预测术后2年复发，结合多序列MRI图像的影像组学特征、基于CNN的DL特征以及临床特征建立的联合模型在内、外部验证集分别获得0.777、0.787的AUC值，性能稍弱于前项研究，未来仍需要进一步验证。

4.3 经动脉化疗栓塞术

       经动脉化疗栓塞术（transarterial chemoembolization, TACE）是治疗不可切除HCC的首选方法，影像组学为预测TACE的疗效提供了一种无创工具^[44]。DAI等^[45]基于CECT构建影像组学-临床联合模型预测HCC首次TACE的治疗反应，外部验证集AUC值为0.745，进一步研究发现影像组学特征与肿瘤增殖基因密切相关。ZHAO等^[46]则基于增强MRI瘤周影像组学预测TACE治疗反应，提取瘤内、瘤周3 mm、5 mm及10 mm区域的特征，发现瘤周3 mm的模型优于其他瘤周模型，联合瘤内、瘤周3 mm及临床特征建模获得最佳性能，验证集AUC值达0.918。此外，影像组学也可预测TACE术后复发与生存。SONG等^[47]研究了184名患者增强MRI瘤内、瘤周影像组学特征与TACE术后RFS的相关性，并建立影像组学-临床联合列线图，该模型不仅性能良好，验证集C指数为0.802，还能够有效对患者进行风险分层。CHENG等^[48]则纳入100例接受药物洗脱微球TACE治疗的伴有门静脉癌栓的HCC患者，利用治疗前的CT图像和临床特征构建了预测OS的联合模型，该模型在验证集的C指数为0.792。

4.4 放射治疗

       HCC对放射敏感，放疗后常获得较好的肿瘤缓解率，影像组学可成为HCC放疗疗效和生存评估的手段。PARK等^[49]纳入409例接受肝脏定向联合放疗的患者，从术前CECT的瘤内、瘤周区域提取影像组学特征、得出评分，并联合临床特征建立列线图，可准确预测治疗的客观缓解率及治疗野内无失败生存率，模型验证集AUC值分别为0.759、0.736。WANG等^[50]同样基于CT影像组学预测无远处转移的BCLC-C期HCC患者接受立体定向放疗后的OS，列线图在验证集的C指数为0.71，其预测6、12、18个月OS的AUC值均不低于0.76。

4.5 靶向、免疫治疗

       对于晚期HCC患者，仑伐替尼联合抗PD-1抗体治疗有一定的客观缓解率，但并不能使所有患者均获益。基于此，XU等^[51]招募9个中心的170例患者研究增强MRI影像组学对该治疗方案疗效的预测性能，结果显示影像组学模型在验证集的AUC值达0.82，证明影像组学可辅助选择靶向或免疫治疗的获益人群。研究表明，在仑伐替尼联合PD-1抑制剂基础上加入介入治疗的三联方案（lenvatinib plus PD-1 inhibitors and interventional, LPI）在HCC中获得了更高的转换切除率。HUA等^[52]回顾性收集151例接受LPI治疗的HCC患者，提取病灶动脉期CT组学特征，基于多层感知机算法获得组学评分，结合临床特征构建的联合模型准确地预测了LPI治疗反应，验证集AUC值为0.892，且影像组学模型及联合模型均可成功对患者的PFS、OS分层。

       可见，影像组学在HCC常见治疗方式的疗效与预后评估中显示出较好的临床应用价值，但仍需深入研究。一方面，肝癌强调多学科参与的综合治疗，未来影像组学研究应更多关注联合治疗、转化治疗、新辅助治疗等综合治疗的疗效及预后评估，这需要建立标准化治疗方案、细化研究对象。另一方面，任何治疗都有并发症的风险，严重并发症会导致患者预后不佳，影像组学可以尝试术前预测并发症发生风险，以指导临床治疗方式的选择。

5 局限性与展望

       第一，数据质量方面，当前研究仍存在回顾性、单中心、小样本数据的痛点。回顾性数据存在选择偏倚、数据缺失、混杂因素等缺陷，在研究设计时需要使用严格的纳入排除标准、保证数据的完整性和准确性以及采用合适的统计学方法。单中心数据只能反映特定地区、医院或人群的特征，研究结果缺乏普适性和可推广性，需要大量外部验证。随着临床任务的细化，研究对象不断被筛选，小样本模型的过拟合、稳定性差、难以泛化等问题暴露出来，需要采用数据正则化、交叉验证、集成学习方法等技术不断优化模型。未来，前瞻性、多中心、大样本的高质量研究依旧是影像组学在肿瘤精准医疗领域突破的关键，不同专业的研究者应充分关注影像组学的发展，加强多中心合作，建立高质量数据库。

       第二，图像采集与处理方面，目前尚缺乏统一的成像协议与ROI分割标准。CT、MRI、超声或PET基于不同的成像模态，各模态会受到不同机器、扫描方案、重建方法等的影响，建立统一的成像协议对影像组学的临床推广尤为重要。此外，各研究ROI分割的方法不尽相同，手动分割耗时且易受主观因素影响，自动化分割仍在探索和优化，如何确保ROI分割效率、建立分割标准是一个关键问题。这需要区域化或多中心影像机构牵头，制订统一的多模态成像标准，开发自动化AI分割算法以提升效率，建立严格的质量控制流程，并对影像科技师和研究者进行专业化培训，在实践中形成标准化操作流程。

       第三，研究设计方面，目前发表的文章不断拓宽着组学研究的深度与广度，但仍存在一些局限性。首先，对于研究人群，国内纳入的肝癌患者多有乙肝肝硬化背景，模型缺乏在以酒精性肝硬化为主的国外患者中的验证。其次，多模态、多序列成像蕴含着丰富的组织学信息，但目前影像组学研究仍集中在CT和MRI，而超声和PET研究较少，不同模态的联合研究也较少，且部分序列未得到充分挖掘，如MRI的T2WI、DWI序列等。再次，缺少对瘤外组织的关注，可以深入探索瘤周组织、瘤周脂肪，甚至瘤外器官的组学价值。此外，一些研究将预测结果与肿瘤基因、分子特征关联以探究生物学机制，然而受限于样本量，多将其作为验证队列，未来可扩大样本深入研究。最后，随着科技的进步，能量CT、光子CT、高场强MRI等应运而生，基于新兴成像技术的影像组学研究较少，未来可成为组学研究领域的突破点。

       第四，算法与技术方面，目前许多研究将ML、DL算法引入影像组学，并显示出比传统方法更优的预测性能，然而，这些AI算法通常被视为“黑匣子”，建模过程缺乏可解释性。尽管目前已有基于定量SHapley值的SHAP（SHapley Additive exPlanations）分析方法来解释参数对结果的贡献程度，但DL特征的微观意义、ML建模的因果逻辑仍需探究。此外，一些新兴技术和算法，如基于肿瘤亚区域的生境分析、基于transformer架构的模型构建等，都值得在今后的组学研究中应用。

       第五，多组学研究方面，整合影像组学的多组学模式有利于深度挖掘肿瘤多尺度异质性，在未来可以联合肿瘤影像、病理、代谢、基因等多维度数据综合分析与建模，推动AI影像组学在精准医疗中发挥更大价值。

6 小结

       综上所述，作为人工智能在医学影像领域的重要分支，影像组学在HCC的诊断、治疗和预后评估中展现了显著的应用潜力，已逐渐成为全面解析肿瘤的重要手段。未来的研究应集中解决其在数据质量与标准化、研究多样性和可重复性、模型可解释性和临床易用性等方面的局限性。同时，鉴于人类疾病的复杂性，有必要采用多组学联合的方法，以提供来自不同层次的分子生物学信息。