0 引言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）目前居于男性常见癌症的第二位^[1]，其患病率在中国呈逐年增高趋势，近年来增长超过欧美国家^{[2, 3, 4, 5]}。依据病理结果，PCa可分成两类：临床显著性PCa（clinically significant PCa, csPCa）和Gleason评分=6分的PCa^[6]。csPCa病情进展迅速，需根据分期采取积极的治疗方案，而非csPCa进展缓慢，可动态随访观察，无需穿刺活检^[7]，因而早期精确诊断对csPCa治疗方案的选择极为紧要^[8]。前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）是筛查PCa最重要的检验指标，因前列腺增生亦可升高血清PSA水平，故存在过度诊断的风险^{[9, 10]}，采用前列腺特异性抗原密度（prostate specific antigen density, PSAD）指标可提高PCa诊断的准确性和特异度^[11]。多参数磁共振成像（multi-parameter magnetic resonance imaging, mp-MRI）是诊断及指导临床治疗PCa最具优势的影像检查技术，在PCa的确诊及临床分期中发挥重要作用^{[12, 13]}。欧洲泌尿学会PCa诊疗指南^[14]及前列腺影像报告数据系统（prostate imaging reporting and data system, PI-RADS）^[15]均推荐使用mp-MRI进行PCa诊断，且鼓励更多研究将MRI定量指标纳入评分。

       PI-RADS是临床诊断PCa的常用工具，具有较高的特异度和灵敏度^{[16, 17]}，但受阅片者个人经验和主观性影响，对mp-MRI的判读和评分存在差异^[18]。研究显示^{[19, 20, 21]}，PI-RADS 3~5分病灶均存在影像诊断和病理不一致的情况，特别是评为3分的病灶病理差异较大，有过度穿刺和治疗的风险，给患者增加了不必要的痛苦和心理负担^[22]。另外，PI-RADS主要依赖影像特征进行诊断，未能结合PSA相关指标，有一定局限性。因此，PCa的影像诊断需要更客观、精准、全面的评估手段。本研究采用PSAD和mp-MRI的定量指标对csPCa进行诊断，不仅纳入了临床指标，也使分析过程得到量化，提升了诊断的客观性。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析2021年3月至2023年11月在潍坊医学院附属医院疑诊为PCa且完成前列腺mp-MRI和病理检查的105例患者的临床及影像资料，年龄55~92（72.0±7.3）岁。纳入标准：（1）受检者行mp-MRI检查前未接受过任何相关治疗，无其他肿瘤病史；（2）前列腺病灶图像清晰、无伪影，便于勾画感兴趣区和测量；（3）患者临床资料完整。排除标准：（1）病灶体积过小或MRI病灶不明确者；（2）前列腺的急性炎症。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经潍坊医学院附属医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：wyfy-2022-ky-150。

       受检者在mp-MRI检查后2周内行超声引导下穿刺活检（49例）或手术治疗（56例），标本进行HE染色及免疫组化检查，获取Gleason评分。根据病理及Gleason评分^{[23, 24]}，研究对象分为csPCa组和非csPCa组：将Gleason评分≥7分的PCa患者归于csPCa组，共43例；非csPCa组包括良性前列腺增生伴或不伴慢性炎症、Gleason评分<7分的肿瘤，共62例，其中良性前列腺增生（benign prostatic hyperplasia，BPH）56例、Gleason评分<7分PCa 6例。

1.2 检查方法

       选择飞利浦医疗（苏州）有限公司生产的1.5 T磁共振成像仪（Prodiva 1.5T CX），以原机自带的腹部八通道相控阵线圈作为接受线圈。受检者体位采用头先进、仰卧位；饱和带置于腹部皮肤脂肪层，以前列腺为中心进行扫描，成像范围要求包全前列腺。常规扫描序列包括T1WI、T2WI、抑脂T2WI及弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）。T1WI序列扫描参数：TR 484 ms，TE 8.5 ms，矩阵312×402，FOV 280 mm×406 mm，NSA 2，层厚4 mm，层间距1 mm；T2WI序列扫描参数：TR 4000 ms，TE 100 ms，矩阵360×332，FOV 280 mm×280 mm，NSA 1，层厚4 mm，层间距1 mm；抑脂T2WI序列扫描参数：TR 4356 ms，TE 110 ms，矩阵312×312，FOV 280 mm×280 mm，NSA 1，层厚4 mm，层间距1 mm；DWI序列扫描参数：TR 1400 ms，TE 65 ms，矩阵116×115，FOV 300 mm×404 mm，NSA 4，层厚4 mm，层间距0.4 mm，b值0，800 s/mm²。利用高压注射器经肘静脉以0.2 mL/kg注入钆喷酸葡胺（北京北陆药业股份有限公司），流速2.0 mL/s，并同时行动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast enhanced-magnetic resonance imaging, DCE-MRI）扫描，采用mDIXON XD FFE序列，扫描参数：TR 5.4 ms，TE 1.72 ms/3.7 ms，矩阵240×142，FOV 380 mm×253 mm，NSA 1，层厚4 mm，连续不间断扫描24个时相，扫描时间2 min 59 s。

1.3 图像分析

       将检查获取的图像传至Philips工作站（IntelliSpacePortal Version 9.0）进行后处理，得到表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图及DCE-MRI各参数伪彩图。结合T2WI、DWI和DCE-MRI图像，选取病灶显示最佳的层面，由一位具有7年工作经验的主治医师手动勾画ROI，另一位具有13年工作经验的副主任医师对ROI进行校准和确认，ROI的放置尽量避开尿道、出血、坏死区，同时尽量包含大部分的病变区。若一个病灶放置多个ROI，取其平均值记录。获得的MRI图像参数包括：ADC值、最大增强、最大相对增强、开始强化时间（T0）、达峰时间、短暂增强时间、流入速率（wash in rate, WIR）、流出速率（wash out rate, WOR）。利用联影智能分析软件分割测量前列腺体积，自动计算PSAD值。

1.4 统计学分析

       应用IBM SPSS 26.0软件进行统计学分析。对计量资料进行正态性检验，若符合正态分布用平均值±标准差表示，采用独立样本t检验进行组间比较，若不符合正态分布用中位数（25分位数，75分位数）表示，采用Mann-Whitney U检验进行组间比较。应用MedCalc（version20.0）软件绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线，得到各参数诊断csPCa的曲线下面积（area under the curve, AUC）、最佳诊断界值、敏感度和特异度。通过二元logistic回归进入法对诊断效能较高的指标构建联合诊断模型，采用DeLong检验比较单参数及各模型诊断csPCa的AUC差异。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 组间PSAD及各MRI指标对比分析

       csPCa组的ADC、T0均低于非csPCa，差异有统计学意义（P<0.05）；csPCa组的WIR、PSAD、短暂增强时间均高于非csPCa组，差异有统计学意义（P<0.05）；两组间最大增强、最大相对增强、达峰时间、WOR的差异无统计学意义（P>0.05）（表1）。典型病例见图1。

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图1  男，92岁，前列腺癌。1A~1C：T1WI（1A）、T2WI（1B）及抑脂T2WI（1C）横断位示前列腺区不规则肿块影，左侧盆壁见一结节状转移灶；1D~1E：肿瘤及转移灶于DWI（1D）呈明显高信号（b=800 s/mm²）、ADC图（1E）呈低信号；1F~1G：肿瘤及转移灶于动态增强早期呈显著强化（1F），动态增强WIR伪彩图（1G）显示病变区WIR值明显高于周围组织；1H：病理（HE ×400），腺癌，Gleason评分5+4=9分。DWI：弥散加权成像；ADC：表观扩散系数；WIR：流入速率。
Fig. 1  Male, 92-year-old, prostate cancer. 1A-1C: T1WI (1A), T2WI (1B) and fat-suppressed T2WI (1C) transverse position shows an irregular mass in the prostatic region, a nodular metastatic lesion is seen on the left pelvic wall; 1D-1E: DWI (1D) shows tumor and metastatic foci with a marked high signal (b = 800 s/mm²), ADC diagram (1E) shows low signal; 1F-1G: Tumor and metastasis are significantly enhanced in the early stage of DCE (1F), DCE WIR pseudo-color chart (1G) shows significantly higher WIR in lesion area than surrounding tissue; 1H: Histopathological picture (HE × 400), adenocarcinoma, Gleason score 5 + 4 = 9. DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; WIR: wash in rate.

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表1  csPCa和非csPCa的各指标比较
Tab. 1  Comparison of various indicators of csPCa and non-csPCa

2.2 mp-MRI及PSAD诊断csPCa的ROC曲线分析

       选取两组间差异有统计学意义参数（WIR、短暂增强时间、PSAD、T0、ADC）进行ROC曲线分析（图2），AUC分别为0.812、0.610、0.902、0.678、0.890，其中WIR、PSAD、ADC的临床诊断界值分别为50.33 s^-1、0.47 ng/（mL•cm³）、0.82× 10^-3 mm²/s，敏感度分别为100.0%、79.1%、67.4%，特异度分别为54.8%、100.0%、100.0%（表2）。

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图2  mp-MRI参数及PSAD诊断csPCa的ROC曲线。图3　联合诊断模型诊断csPCa的ROC曲线。mp-MRI：多参数磁共振成像；PSAD：前列腺特异性抗原密度；csPCa：临床显著性前列腺癌；ROC：受试者工作特征；T0：开始强化时间；ADC：表观扩散系数；WIR为流入速率。
Fig. 2  The ROC curve for the diagnosis of csPCa by parameters of mp-MRI and PSAD. Fig. 3　The ROC curves for diagnosing csPCa by combined diagnostic models. mp-MRI: multi-parameter magnetic resonance imaging; PSAD: prostate specific antigen density; csPCa: clinically significant prostate cancer; ROC: receiver operating characteristic; T0: begin time of enhancement; ADC: apparent diffusion coefficient; WIR: wash in rate.

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表2  mp-MRI及PSAD诊断csPCa的ROC曲线分析
Tab. 2  ROC curve analysis of diagnosing csPCa by mp-MRI and PSAD

2.3 csPCa联合诊断模型构建及效能分析

       因短暂增强时间、T0诊断csPCa的AUC小于0.7，准确性处于较低水平，不作为诊断模型的构建因素。PSAD、ADC、WIR任意两个指标联合诊断csPCa的AUC、敏感度与特异度分别为：WIR+PSAD（0.929、83.7%、96.8%）、ADC+PSAD（0.940、90.7%、91.9%）、WIR+ADC（0.935、79.1%、95.2%）（表2、图3）；构建WIR、PSAD、ADC多参数联合诊断模型（表3），回归方程：logistic（P）=2.250-6.929×ADC+0.035×WIR+4.916×PSAD，AUC为0.955，敏感度、特异度分别为90.7%、91.9%（表2、图3）。

       ROC曲线成对对比分析显示：WIR+PSAD+ADC联合诊断模型与ADC、WIR单参数诊断csPCa的AUC差异均具有统计学意义（P=0.009、0.001），与PSAD单参数及WIR+PSAD、ADC+PSAD、WIR+ADC双参数诊断模型的AUC差异不具有统计学意义（P>0.05）；ADC+PSAD、WIR+ADC模型与ADC诊断csPCa的AUC差异均具有统计学意义（P=0.048、0.031）；ADC+PSAD、WIR+ADC、WIR+PSAD模型与WIR诊断csPCa的AUC差异均具有统计学意义（P=0.007、0.001、0.002）。

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表3  csPCa和非csPCa的多因素二元logistic回归分析
Tab. 3  Multivariate binary logistic regression analysis of csPCa and non-csPCa

3 讨论

       本文联合PSAD这一临床指标和mp-MRI的影像学指标对csPCa和非csPCa进行定量分析，比较了不同参数及模型对诊断效能的提升价值，进一步筛选出多参数诊断csPCa最佳组合模型，探讨基于无创手段的诊断模型预测csPCa的可能性，为治疗提供指导意见，以期减少PCa过度诊疗的风险，具有一定的临床价值。

3.1 PSAD在诊断csPCa中的价值

       PSAD结合了前列腺体积评估患者PSA水平，在检出PCa方面有重要作用，是构建PCa预测模型重要的临床参数^{[25, 26]}，但其准确性受前列腺体积测量的影响，且最终诊断时需结合其他指标。本研究采用了人工智能分析软件分割测量前列腺体积，并可自动计算PSAD值，相比手动测算精准且便捷，减少了测量误差对PSAD准确性的影响，使其更有利于临床应用。既往研究显示，PSAD与csPCa有显著相关性^{[27, 28]}，PSAD联合PI-RADS评分建立的诊断模型较单一诊断csPCa准确性高^{[29, 30]}，PSAD联合BP-MRI、mp-MRI均可提高PCa的诊断效能^{[31, 32]}。但也有研究^[33]显示PSAD联合mp-MRI诊断csPCa的诊断效能较mp-MRI没有显著增加。本研究中，csPCa和非csPCa组的PSAD差异具有统计学意义，且PSAD诊断csPCa时AUC略高于0.9，具有较好的诊断效能，PSAD的诊断界值为0.47 ng/（mL•cm³），高于诊断PCa广泛接受的阈值0.15 ng/（mL•cm³），这可能与研究方法及样本选择有关，csPCa组剔除了Gleason评分=6分的PCa，入组患者中晚期比例及平均PSA水平较高；另外，纳入标准只排除了前列腺的急性炎症，而非csPCa组很多患者病理为增生伴慢性炎症，造成该组的PSA均值增高，本文非csPCa组PSAD中位数为0.14 ng/（mL·cm³）应与此有关，以上可能是导致PSAD阈值偏高的原因。PSAD联合mp-MRI模型较mp-MRI诊断效能有显著提升，与张丹等^[32]研究结果保持一致。

3.2 mp-MRI各参数在诊断csPCa中的价值

       ADC值是mp-MRI诊断PCa常用的定量指标之一。既往研究显示，ADC图有助于PCa的临床显著性和非显著性的区分，可建立较好的诊断模型^[34]，ADC值联合PI-RADS可显著提升PI-RADS诊断csPCa的效能^{[35, 36]}。本研究中，csPCa和非csPCa两组间ADC值差异有统计学意义，且ADC值用于诊断csPCa的AUC为0.89，具有较高的诊断效能。同时，我们对DCE-MRI的多个参数进行了分析，发现WIR、T0、短暂增强时间三个参数在csPCa和非csPCa两组间差异有统计学意义；但三者的ROC诊断效能分析显示，T0、短暂增强时间的AUC小于0.7，诊断价值较低，WIR的AUC在0.7~0.9之间，诊断价值属于中等水平。WIR是对比剂流入的最大速率，与组织内的微血管密度呈正相关，是反映病变血流量的直接指标^[37]；笔者认为，csPCa结节微血管密度高、血供丰富，使对比剂早期能够快速进入，故WIR明显高于非csPCa。因此，在临床诊断模型的构建时，我们选取了mp-MRI的ADC值、WIR这两个重要指标。

3.3 联合诊断模型预测csPCa的价值

       本文采用PSAD联合WIR、ADC分别构建了多参数及任意双参数联合预测模型，其诊断csPCa时AUC均大于0.9，具有较高水平的诊断价值，且大多数模型的诊断效能较ADC、WIR单参数诊断明显提高，这表明，PSAD参与的预测模型可明显增加mp-MRI诊断csPCa的准确度，降低磁共振单独诊断的误诊率。多参数模型含有临床指标、MRI弥散和动态增强参数，能够更全面地反映病灶的临床、影像特征及血供情况。另外，多参数模型的诊断效能较双参数模型也有提升，但其差异不具有统计学意义，可能与各模型诊断csPCa的AUC均较大有关。

3.4 本研究的局限性

       首先，本研究纳入的Gleason评分=6分PCa病例较少，受样本量限制，未能细化分组研究；另外，前列腺DWI扫描的b值偏低，后续需增加样本并获取高b值DWI进一步研究及验证。

4 结论

       综上所述，PSAD联合mp-MRI对csPCa具有较高的诊断价值，有助于提高诊断的准确度，基于PSAD及mp-MRI的联合模型可成为临床实用的预测csPCa的影像手段，以减少对前列腺进行不必要的穿刺活检。