0 引言

       连接组学致力于描绘和研究复杂网络的连接模式，以其高效和精准的特点，已广泛应用于神经递质、神经肌肉接头等学科领域^[1]。尤其在人脑连接组研究中，该方法对于揭示中枢神经系统疾病中的脑结构和功能变化具有重要价值。

       人脑连接组泛指的是大脑中所有神经元细胞间连接的三维结构，聚焦于整合多个层次尺度的脑特征信息，以揭示神经系统的连接与通信机制，已成为国内外神经科学研究的热点^[2]。2022年“中国人脑连接组计划”（Chinese Human Connectome Project, CHCP）^[3]的建立创建了基于中国人群的大规模多模态神经影像、行为和基因数据库。目前基于多种功能MRI技术，研究人员已从连接组学的角度发现了各类神经系统疾病患者大脑的异常，为疾病神经机制^[4]、认知障碍预测^[5]与早期干预^[6]等提供了多维度的研究价值。相关研究主要包括两种类型，即结构连接组（也称解剖连接组）、功能网络连接组（包括有效连接和功能连接组）^{[7, 8]}。结构连接组是通过对大脑的连接进行详细的映射、定量测量，能够揭示神经元连接的网络组织细节，目前已在神经系统正常解剖、疾病定位及结构解析方面广泛应用。功能连接组是目前大脑网络研究主流，通过血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）等神经成像方法捕捉大脑特定时空信号，进一步采用数据驱动方法来处理、分析大脑特定区域之间的功能连接。而有效连接则关注一个神经元群对另一个神经元群的因果影响，并基于不同神经元群之间的物理连接构建潜在模型。

       本研究综述了脑连接组在影响中枢神经系统结构和功能的疾病（如癫痫、阿尔茨海默病、帕金森病等）中的研究进展，以期为中枢神经系统疾病研究的相关技术和方法的选择提供理论依据，并加深对疾病中脑结构与功能异常机制的理解。

1 结构连接组

       结构连接组主要是基于扩散磁共振成像（diffusion magnetic resonance imaging, dMRI）评估大脑水分子扩散运动，其中最常用的是扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI），研究包括白质微观结构^[9]、纤维束追踪^[10]以及结构网络构建^[11]等。

1.1 结构连接组主要分析方法

       结构连接组主要分析方法包括基于体素分析、基于纤维束追踪以及基于网络的分析方法。基于体素分析的方法主要有基于体素的形态学分析（voxel-based analysis, VBA）、基于纤维束空间统计分析（tract-based spatial statistics, TBSS）等。VBA和TBSS从体素的角度反映了局部结构连接组的白质微结构特征，而不需要预先定义某一特定白质纤维束，从而适合进行探索性分析^[12]。但VBA方法具有无法排除体素内噪声影响的缺点，而TBSS利用纤维追踪技术重建白质纤维束，再定量研究特定纤维束的扩散参数指标，可以获得更精确的信息，并且有助于确定纤维束局部变化^{[10, 13]}。基于结构网络进行分析最常用的方法是图论，是在纤维束追踪的基础上，再进一步从网络的角度描绘各脑区间的结构连接模式，最后建模为无向加权网络图^[8]。结构网络的构建重点在于“点”和“边”的选择，合适体素大小的节点可以更好地显示网络连接模式及其强度信息^[14]，而“边”的定义通常用连接两个节点的白质纤维束数量表示^[10]。

1.2 结构连接组在中枢神经系统疾病中的研究

       在局灶性癫痫、全面性癫痫及自限性癫痫综合征中，研究都发现了不同白质纤维束的结构改变，主要表现为各向异性分数（fractional anisotropy, FA）降低和平均扩散率（mean diffusivity, MD）增加^{[15, 16, 17]}。KIM等^[4]对伴中央颞区棘波的自限性癫痫儿童研究发现患者组优势半球的上纵束和勾束FA降低和MD增加较为明显，这些异常不会随着疾病的缓解而恢复，提示了疾病的自限性过程中可能依然存在神经调控失代偿。另一项针对包括颞叶癫痫、遗传性全面性癫痫和额颞叶癫痫等多种类型的研究发现，患者组FA下降和MD升高改变的纤维主要为胼胝体和外囊，但不同癫痫综合征的严重程度不同；研究证实各亚型癫痫均存在结构网络破坏，但不同癫痫综合征中的白质异常模式不同，为精准医疗提供了科学依据，有助于指导遗传相关生物标志物研究^[15]。

       基于结构连接的相关研究有助于神经退行性疾病的早期识别。基于体素和纤维束追踪的方法评估了帕金森病患者伴随抑郁状态者脑白质微结构变化，发现患者与抑郁相关的脑区（如边缘系统、前额叶皮层、海马等）白质完整性下降、神经纤维通路改变，该研究结果有助于帕金森病与抑郁症共病状态的早期诊断^[18]。CHEN等^[5]基于体素、纤维束追踪和结构网络构建等多维度对阿尔茨海默病进行研究，发现患者胼胝体、穹窿、颞叶及海马广泛微结构损伤、结构连接中断和拓扑异常，研究者还基于定量分析结果建立分类模型，其对认知能力下降与正常对照组的分类准确度高达92.68%，而对于轻度认知障碍、痴呆与正常对照组的分类准确度高达97%。

       PARSAEI等^[6]使用结构连接组对精神分裂症治疗反应预测进行研究发现，患者的上纵束FA与治疗反应呈负相关，提示连接有早期识别治疗反应差异的潜力。VAN DEN HEUVEL等^[19]研究发现不同神经精神疾病间可能存在共享的结构网络障碍机制，并据此提出了“连接组失调模型”，构建了较为统一的框架理解不同疾病间的连接组变化，表明连接组学在跨疾病比较和生物标志物发现方面的潜在价值，为多种疾病的临床研究提供了新的视角。

       基于MRI的结构连接组研究提供了脑部结构网络连接模式和拓扑特性异常的研究方法，在中枢神经系统疾病神经机制理解、早期识别和疗效评估等方面展现出重要潜力。但仍面临成像技术局限、大脑分区和数据整合困难、连接权重处理问题等挑战，未来还需进一步优化成像技术、改进分析方法和加强多模态数据融合。此外，当前研究多集中于单一疾病或特定纤维束的分析，还需要更多跨特征、跨疾病、跨数据集的系统性比较研究，以揭示疾病结构连接的共性机制及其潜在应用。

2 功能连接组

       近年来，研究者们越来越多关注基于静息态功能磁共振成像（resting-state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI）的功能网络连接组，可以反映相邻或者非相邻脑区之间的功能活动同步性或时间先后性。

2.1 功能连接组主要分析方法

       功能连接组的分析方法主要包括基于种子点的分析（seed-based analysis, SBA）、独立成分分析、聚类分析等。其中SBA依赖于特定感兴趣区（region of interest, ROI）的定义，再计算ROI与所有其他区域的时间序列关联，因此不适用于大规模神经网络分析^[20]。而独立成分分析（independent component analysis, ICA）是最受欢迎的基于数据驱动的分析方法之一^[21]，其核心假设是通过观察大脑区域间BOLD信号相似性，将不同的信号源（神经元激活源和噪声源）分离开来。但ICA结果需要研究者根据先验理解进行解读^[21]。聚类分析法也是基于数据驱动的，是通过时间序列的相似性将体素分组的方法，不需要依赖研究者进行成分过滤^{[22, 23]}。图论分析方法则是通过构建大脑区域之间所有可能配对连接的矩阵^[24]，再建模为由“节点”和“边”组成的图^[25]，图论不仅可以研究网络内部的连接（隔离性），还能探索网络和节点之间的相互作用或重叠（整合性）。

2.2 功能连接组在中枢神经系统疾病的研究

2.2.1 灰质功能连接

       目前，基于rs-fMRI功能连接已经识别出大脑内多个稳定的网络，包括感觉运动网络、语言网络、视觉网络、中央执行网络、显著性网络、默认网络^[26]等，且结果都具有可靠的可检测性和重复性，为癫痫^[27]、帕金森病^{[28, 29, 30]}、精神分裂症^[31]等疾病的脑功能研究、提供了新的方法和思路。

       针对不同癫痫综合征，研究发现关键脑网络的功能连接存在异常，表现为自限性癫痫综合征患者默认网络、感觉运动网络与Broca区之间功能连接增强^[27]，而合并注意力缺陷多动症的患儿背侧注意网络功能连接异常减低^[32]。XU等^[33]研究发现了难治性癫痫患者灰质间和皮层-皮层下区间功能连接增强，且灰质内致痫灶与脑深部刺激靶点（丘脑前核）之间功能连接强度越高，通过外科手术进行临床治疗的效果就越好，表明功能连接方法可用于癫痫患者疗效评价。

       近年来，功能连接组研究已用于神经退行性疾病研究。HENSEL等^[28]对帕金森病患者的研究发现壳核和额中回后部等运动启动关键区域与皮层及皮层下区域之间的功能连接明显降低，可用于解释患者在运动启动和执行方面的困难，有助于开发针对性的治疗方法以改善患者的运动功能和生活质量。一项针对帕金森病患者的纵向研究中，研究者基于功能连接组评估了基线期和多个时间点患者的全局和局部网络拓扑特性和区域功能连接，发现枕部区域的局部效率和聚类系数增高、基底节区和感觉运动/前额网络之间功能连接减弱的患者更适合进行脑深部刺激手术，有助于术前对患者进行更精确筛选，在疾病早期阶段即可预测疗效^[34]。基于图论的功能连接组纵向研究，发现帕金森病患者中与早期萎缩脑区具有更强的功能连接的大脑区域在随访中萎缩更明显，提示可用于预测患者未来2~3年内右尾状核和额顶颞叶灰质萎缩程度^[29]。

       在精神分裂症中，PAUL等^[31]发现难治性精神分裂症患者的丘脑-前额叶功能连接强度减弱，这种功能连接的损伤与情感淡漠、社交退缩等阴性认知缺陷具有相关性，揭示了大脑功能网络层面的特异性变化。ZHOU等^[35]对未治疗的首发精神分裂症的局部功能连接研究，发现患者存在颞中回、海马、海马旁回、壳核和双侧尾状核的静态局部功能连接增强，并通过功能连接指标建模，可有效提高分类准确性。

2.2.2 脑白质功能连接

       近年来，研究发现白质纤维束不仅局限于支持大脑结构，还包含了重要的功能信息，在神经调节和信息加工中起着重要作用。基于白质BOLD信号功能连接组的相关研究不仅证明了白质信号具有生物学意义，也证明了白质内具有与疾病机制密切相关的功能网络。

       有研究基于图论方法对精神分裂症患者白质和灰质功能网络的拓扑属性进行了研究，发现患者在白质和灰质网络中均存在全局拓扑属性异常，且与疾病的严重程度存在相关，该研究从大脑整体角度拓展了患者的脑功能连接组异常^[36]。CHEN等^[37]基于rs-fMRI数据对轻度认知障碍患者脑白质功能连接研究发现，轻度认知障碍患者默认网络、执行控制网络以及感觉运动网络的连接强度和稳定性下降，同时，利用机器学习分类模型能有效区分患者与健康人群，显示出较高的分类准确性。RAN等^[38]利用白质连接组对特发性全面性癫痫研究，发现癫痫儿童白质功能网络拓扑属性的改变，基于白质功能连接的分类模型可以有效区分癫痫患儿和健康儿童。表明白质功能连接组在神经系统疾病患者的早期诊断中具有潜在的价值，促进了从灰、白质功能连接视角深入理解中枢神经系统疾病脑微观结构及功能改变的神经机制。

       功能连接相关研究目前仍是脑影像研究主流，可以从全脑（灰、白质）功能角度揭示大脑活动信息。然而，面对多样的分析方法，如何提升其分析效果仍存在诸多挑战，譬如功能连接的提取易受先验假设及数据噪声干扰，结果的可靠性与一致性有待深入验证。在众多分析方法中，只有评估每种方法的特性及其相互关系，例如融合不同参数层次（低阶与高阶）、结合多尺度先验知识（局部与全局）、加强白质功能连接在疾病中的研究，并平衡静态与动态视角，才能更全面地理解大脑功能连接。

3 有效连接

       有效连接更侧重于区域间的动态交互和因果关系，强调了某一节点（神经元群体）在特定动态网络模型中对另一个节点的影响，更关注于信息流动的动态过程及其方向性^[39]。

3.1 有效连接主要分析方法

       目前最常用的方法包括结构方程建模（structural equation modeling, SEM）^[39]、格兰杰因果分析（Granger causality analysis, GCA）^{[40, 41]}和动态因果建模（dynamic causal modeling, DCM）^[42]。SEM是一种基于概率统计结果建立的模型^{[39, 43]}，首先基于已有数据建立有向结构模型，再通过比较实际数据与模型预测结果，评估拟合优度并对统计上不显著的连接进行进一步分析或修正^[43]。但这种方法需要一定程度的连接相关先验知识^[39]。GCA方法是基于数据驱动，依据时间的先后顺序确定因果关系的方向，但通常基于脑区间的相互作用是线性的假定前提下^[40]。实际上，脑内的各个脑区之间的联系往往并不完全遵循线性模式^[44]。为了更精确地模拟大脑的实际活动，DCM方法应运而生，这种方法通过非线性动态分析识别脑区间的有效连接，从而构建出更为真实的大脑活动模型，能更准确地反映大脑的实际工作状态^[42]。

3.2 有效连接在中枢神经系统疾病的研究

       CHEN等^[45]通过GCA发现了伴中央颞区棘波的自限性癫痫患儿Broca区相关连接的信息流向发生异常改变，主要表现为右侧Broca区向同侧额叶的驱动效应增强，而对额叶和语言网络后部的效应减弱，并且患儿的语言智商得分与右侧Broca区到左侧Wernicke区之间的驱动流之间呈负相关。VAUDANO等^[46]基于DCM方法构建了致痫灶定位模型，发现致痫灶与周围区域的有效连接减弱，通过对比手术结果，还发现术后症状缓解患者的致痫灶区域相关有效连接有所恢复和改善，而术后未缓解者的致痫灶区域有效连接仍存在异常。表明基于有效连接研究可用于评估癫痫病程的发生发展及预测手术治疗效果。

       在神经退行性疾病中，HAO等^[47]基于GCA方法，发现帕金森病患者左侧前运动皮层到右侧初级运动皮层的因果连接增强，且与运动评分呈负相关，表明这种连接可能反映了帕金森病患者运动缺陷的补偿机制。REICH等^[48]则基于DCM方法对帕金森病患者经颅深部刺激治疗者进行研究，从个体水平、单中心组水平以及大数据库样本水平进行分析，发现刺激位点与热图的交集重叠越多，患者术后认知衰退越明显，提供了可用于预测治疗后认知衰退的方法，有助于指导个性化治疗参数的设置。此外，基于DCM的研究还揭示了阿尔茨海默病患者默认网络内部（从后扣带回皮层向内侧前额叶皮层之间）的上行信息流减弱，且这种减弱伴随疾病进展（从轻度认知障碍到痴呆阶段）呈现逐渐加重趋势，表明有效连接可能作为疾病进展的生物标志物^[49]。

       有效连接在癫痫及神经退行性疾病的研究结果显示其对疾病的发生发展、疗效预测的潜在作用，增进了对大脑如何协调复杂认知功能的理解。然而，当前有效连接模型存在假设简化和复杂网络特性处理不足的问题，同时在跨数据集验证和计算复杂性等方面存在挑战，限制了其适用性；未来可结合深度学习技术优化模型，并开展跨数据集的验证研究，提高模型的泛化能力和可靠性。此外，探索更高效的算法或计算框架，有助于降低计算成本。

4 总结与展望

       基于MRI连接组研究已成为中枢神经系统疾病机制、疾病进展、疗效评估及手术治疗筛选的重要研究方法，能够从脑微观结构、功能连接强度以及信息流动动态等方面无创性评估、量化、可视化大脑的改变，更早期、微观、精准地揭示了中枢神经系统疾病患者大脑结构、功能及网络水平异常，为中枢神经系统疾病的系统评估、临床干预及个体化诊疗（如神经调控、外科手术等）提供了影像学依据。

       尽管连接组学在中枢神经系统疾病相关研究中展现出巨大潜力，但其发展仍面临诸多挑战。连接组学涉及的分析技术繁多，面临成像技术局限、数据噪声干扰、模型假设简化及跨数据集验证不足等挑战，这些问题共同限制了研究结果生物学解释效度和临床转化价值。值得注意的是，随着大数据、多模态影像技术以及人工智能的协同发展，为突破上述问题提供了新机遇。首先，可以优化高时空分辨率成像技术，开发自适应噪声抑制算法；其次可以建立多维度特征融合分析框架，充分结合多模态、多特征角度影像数据；最后可以引入跨学科协同创新，将深度学习算法与基因组学、神经遗传学等组学技术深度耦合，构建大尺度脑连接模型。这些技术与方法的选择性优化与创新改进，可以增强对大脑网络的动态性、鲁棒性和协同作用的理解，为中枢神经系统疾病的早期识别、精准诊治、个体化干预及预测预警提供新的理论和实践基础。