0 引言

       脑卒中作为一类突然发生，由大脑相应区域血液循环障碍引起的神经功能受损的临床综合征，具有高发病率、高致残率、高复发率和高死亡率的特点^{[1, 2]}。据最新的全球疾病负担研究统计，脑卒中是全球第二大死亡原因^[2]，中国的脑卒中现患病人数位居世界首位^[3]。脑卒中造成的脑神经损伤会导致多种功能障碍，如偏瘫、偏身感觉障碍、认知障碍、言语障碍、吞咽障碍等，严重影响患者的日常生活活动能力^{[4, 5]}，已经对家庭和社会造成严重的经济负担^[2]。目前我国脑卒中幸存者中仍有13%~28.6%的患者神经康复进程缓慢、功能恢复无法达到预期^{[6, 7, 8]}。因而神经康复领域需要进一步研究脑卒中后功能障碍的神经病理机制，制订更有效的康复方案改善患者功能预后、提高生活质量。

       脑卒中不仅会导致病灶局部的结构性损伤，还会引发广泛的大脑功能网络紊乱^[9]。传统的神经影像学研究主要聚焦于病灶部位的结构变化。然而，大脑作为一个高度复杂的网络系统，其功能活动的变化同样至关重要。随着医疗技术的不断进步和神经科学的深入研究，可借助多模态MRI从宏观尺度探索脑卒中后各种功能障碍的结构重塑和功能重组模式，以深入揭示其神经病理机制及发掘潜在康复干预靶点。其中，可基于扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）研究大脑解剖的结构连接（structural connectivity, SC）^[10]；可基于静息态功能磁共振（resting-state functional MRI, rs-fMRI）探索脑区间的功能连接（functional connectivity, FC）^[9]。SC-FC耦合分析正是基于这一理念，通过研究大脑SC和FC的耦合关系，以此深入探索脑卒中后功能障碍的神经机制。

       相较于单独分析SC、FC，SC-FC耦合不仅揭示了脑卒中后大脑FC的重组模式，还发现SC与FC之间的复杂相互作用。这些FC的改变与SC的异常变化密切相关，共同影响着患者的康复进程。基于此，本文针对脑卒中后功能障碍的SC-FC耦合相关研究进行总结，以期理解大脑结构及功能重塑的神经机制，为脑卒中个性化治疗提供新的策略和思路。

1 SC-FC耦合分析的基本原理

1.1 SC、FC的基本原理

       大脑的主要组成部分包括大脑半球、小脑、间脑、脑干等，它们之间通过复杂的神经纤维束相互连接。在微观尺度，SC是指这些大脑神经元或脑区之间解剖学上的连接，包括神经元之间轴突或突触的连接，以及皮层和皮层下核团之间的白质纤维束连接等^[11]。在神经影像研究领域中，运用DTI的白质纤维素追踪方法可在宏观尺度上将脑区之间的白质纤维素重建，目前其主要的计算方法有确定性纤维追踪和概率性纤维追踪算法，前者可估算脑区之间的白质纤维总数而后者可测算两个脑区之间所有白质纤维相连可能性^[12]。此外，白质纤维的轴突髓鞘结构在正常生理状态下使水分子顺着完整白质纤维束沿轴突扩散，而脑卒中后白质束受损导致水分子可向任何方向自由扩散。由于DTI可以敏感捕获水分子的随机微观运动，所以该技术能区别脑卒中后受损白质纤维束的显著变化，并且通过分数各向异性、平均扩散率、径向均扩散率及轴向扩散率等“水分子扩散”相关指标量化大脑白质纤维束的完整性^[13]。因此，通过DTI可以在宏观尺度上重建大脑的SC，表征脑区之间信息交流的解剖基础，估算脑卒中患者大脑结构重塑模式^{[13, 14, 15]}。

       从广义角度，FC指不同脑区之间在功能上的相互关联和相互作用，这种连接通过神经元之间的电信号和化学信号传递实现，反映了大脑在处理信息时的动态性和灵活性^[16]。由于大脑神经元活动时，大脑血液中顺磁性的脱氧血红蛋白减少而逆磁性的氧合血红蛋白增多，这种现象会破坏主磁场的均匀性，所以血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）信号可以间接反映大脑的功能活动^[17]。因此，在分析大脑功能活动状态时，rs-fMRI可基于BOLD信号的低频振幅识别具有高度时域相关性的两个或多个脑区之间的FC^[18]。另外，rs-fMRI可以有效地避免不同任务范式、联合反应或共同运动等所引起差异的影响，对于无法执行复杂任务的脑卒中患者的大脑功能活动研究具有重要价值^{[19, 20]}。

       目前脑卒中功能障碍的研究主要借助DTI及rs-fMRI分析单模态下的SC与FC改变模式，但它们分别代表大脑活动的两个不同维度而非彼此独立。具有白质纤维束直接连接的脑区间往往表现出更强的功能活动，但解剖连接并不完全反映大脑的功能活动，也受到间接连接、白质多突触间联系等多因素影响。因此，脑卒中后结构重塑与功能重组之间的关系应继续深入研究，进一步帮助揭示大脑在处理信息时的神经机制以协助脑卒中患者病后重建功能。

1.2 SC-FC耦合基本原理

       在大脑的不同尺度水平下，脑卒中发生后其解剖结构及功能活动在疾病的不同阶段呈现复杂多变又相互关联的现象^{[21, 22, 23]}。既往研究表明，大脑的SC和FC在时间和空间的维度上存在相关性，SC限制FC，FC可以通过可塑性机制调节SC^[24]。通过评估基于多模态MRI的神经机制特征及其内在关联性属性可更全面地揭示大脑结构-功能的互补信息，而且相较于单独分析SC及FC，SC-FC耦合分析能够更加灵敏地检测大脑细微变化，帮助进一步探明神经机制改变^{[25, 26, 27]}。已有大量研究基于SC-FC耦合分析方法在脑卒中^{[28, 29, 30]}、多发性硬化^[31]、阿尔茨海默病^[32]、人格障碍^[33]、青少年性格发育障碍^[34]、情绪障碍^[35]等疾病中发现了结构重塑和功能重组现象。

       由于大脑是一个包罗不同脑区并相互连接组成的大规模复杂网络，脑部病变会破坏网络中节点间的完整性并影响SC和FC，从而破坏全脑网络的有效通信并导致不同程度的功能障碍^{[36, 37]}。当前，已有研究者在全脑及脑网络模块水平采用SC-FC耦合分析探索包括脑卒中在内的神经精神类疾病的神经病理机制^{[38, 39]}，证明了这种研究方法能够更细致、系统地揭示大脑各区域之间分离与整合的模式，加深了对于大脑损伤后可塑性的理解。目前，SC-FC耦合的分析方法及分析思路多元化且不断地更新，但主要集中于量化SC与FC之间的关系，包括相关性分析、谐波分析和建模分析^[24]。其中，相关性分析最常见，可以通过皮尔逊/斯皮尔曼相关性分析计算特定脑区的SC与FC值之间的相关系数；谐波分析是将特定脑区的BOLD信号表征为SC谐波分量的加权线性组合，然后拆分为“解耦”和“耦合”，最后将“解耦”与“耦合”信号分量之间的标准值比定义为SC-FC解耦指数；建模分析则主要采用线性回归定义SC-FC耦合，回归模型的因变量是根据经验获得特定脑区与其他脑区之间的FC，自变量是基于结构磁共振成像数据计算的这些脑区之间的欧氏距离、最短路径长度或可沟通性，进而获得拟合优度R²值，以量化结构特征预测的FC与经验得出的FC之间的对应程度。

       当前，虽然大部分研究基于相关性分析探索SC-FC耦合，但是所揭示的SC与FC关系体现相对单一，而且无法获知SC的长度、直接/间接连接等属性对FC的影响，未来的研究需要通过图信号分析、图拉普正则化模型等复杂建模分析方法更全面地分析、揭示SC和FC之间具体耦合对应关系。

2 脑卒中SC-FC耦合研究应用进展

2.1 脑卒中后运动功能障碍的研究

       脑卒中后有超过70%的患者遗留不同程度的运动功能障碍，如肌力减弱、肌张力减退或升高、异常协同运动模式等，会直接影响患者的日常生活活动，给患者及其家庭带来沉重的负担^{[40, 41]}。目前开始有研究关注SC-FC耦合分析方法并运用于探索脑卒中患者的大脑神经机制改变及其与运动功能障碍的相关性。在关于皮质下卒中的研究中，ZHANG等^[42]分别通过DTI和rs-fMRI提取的SC及FC，基于脑区分割相对简单的自动解剖标记脑图谱的90个大脑脑区分析发现，缺血性脑卒中患者的SC-FC耦合强度低于健康被试，且与患者上肢运动功能呈正相关；LIU等^[28]采用基于滑动窗口方法的动态FC揭示脑卒中后重度运动障碍患者相较于轻度运动障碍患者会呈现更多“状态”下的SC-FC耦合强度下降趋势，且与运动功能存在正相关。CHEN等^[29]基于SC-FC耦合分析在不同病变部位的脑卒中后运动障碍患者中探索其运动障碍相关的神经机制，发现基底节区梗死患者和脑桥梗死患者的SC-FC耦合强度较健康被试均降低，且SC-FC耦合指数也均与患者运动功能正相关，此外还发现右侧基底节区梗死患者的SC-FC耦合强度较右侧桥脑梗死患者更低。KALINOSKY等^[30]采用在SC的基础下表达FC的SC-FC耦合分析模型在慢性期脑卒中运动功能障碍患者发现，运动功能重要的大脑关键整合区域（小脑、中脑及丘脑）的内在SC-FC耦合强度显著下降，并发现小脑的内在SC-FC耦合强度与残留的手功能评分呈正相关性；通过独立成分分析划分静息态脑网络模块进一步发现，分布在默认网络（杏仁核、前扣带回、楔前叶和后顶叶皮层）的SC-FC耦合强度与手部运动评分呈负相关；而重度运动损伤患者的前额叶网络中患侧颞中回的SC和FC相关性显著下降，并与手部运动评分呈负相关性；这些结果提示小脑和前额皮质的结构功能网络的改变可能涉及脑卒中后大脑重组的代偿或损伤机制。此外，慢性期皮层下卒中后运动障碍患者的SC-FC耦合在空间维度上不仅涉及运动相关低级脑区，还包含运动相关高级脑区，SC-FC耦合具有频率和时间依赖性^{[43, 44]}，这一发现加深了对于慢性期皮层下卒中后运动障碍患者大脑神经机制的理解，为突破临床康复干预疗效瓶颈丰富了理论基础。

       综上所述，通过SC-FC耦合分析，可了解不同病变部位的脑卒中后运动障碍患者SC和FC之间的耦合性改变，可以捕获不同大脑“状态”下各程度运动障碍的SC、FC特异性变化，捕捉脑卒中后运动障碍涉及的关键脑区、网络，从而为理解脑卒中患者运动障碍的潜在神经机制和制订个性化治疗策略提供新的见解。然而，目前研究仅讨论相对简略的脑图谱或脑网络模块应用于脑卒中疾病，获得全脑及相关脑区SC-FC耦合变化与功能障碍的相关结果仍较浅薄，未来应选用更加具体详细的脑图谱或脑网络模块用以捕获更多大脑网络组织和参数发生的细微变化。

2.2 脑卒中后认知功能障碍的研究

       脑卒中后约60%的患者会出现认知功能障碍，可表现出失语、失用、记忆障碍、执行功能障碍及视空间障碍等症状^{[45, 46]}。已有研究通过SC-FC耦合探索脑卒中后认知功能障碍（post-stroke cognitive impairment, PSCI）患者大脑的异常改变。例如，ZHU等^[47]招募年龄65岁以下的PSCI患者并通过图论分析发现，基底节区梗死的PSCI患者的基底节-额叶网络存在SC破坏，额顶网络和带状盖网络存在FC破坏，通过SC-FC耦合分析进一步发现上述受损的脑网络的SC-FC强度显著下降，但在全脑水平SC-FC强度无显著改变。同样地，MA等^[39]发现，与健康受试者相比，PSCI患者在全脑水平上SC-FC耦合强度无显著差异，但在背侧注意网络中出现SC-FC耦合强度显著增加，腹侧注意网络中显著减少。这两项研究揭示PSCI患者在全脑水平的SC与FC耦合保留，而在脑网络模块水平出现耦合性改变，提示SC-FC耦合在脑网络模块水平可能优先捕获PSCI患者的轻微神经活动变化。值得说明的是，年龄差异对于脑卒中后患者认知功能状态的影响十分重要，未来可进一步以年龄分组了解不同年龄段PSCI的神经机制是否存在差异。此外，LIU等^[48]通过纵向研究发现，相较于脑卒中后无认知障碍患者及健康对照人群，PSCI患者额叶和枕叶皮层的SC-FC耦合系数显著降低，其中的左侧中央前回、两侧中央旁小叶、右侧楔前叶等脑区其SC-FC耦合强度与患者多个维度的认知功能评分成正比；3个月后随访发现，即使PSCI患者没有明显的认知功能改善，但中央前回、中央旁小叶的SC-FC耦合强度显著增加，提示PSCI患者存在潜在的认知能力恢复机制。

       脑卒中后大脑网络内节点之间的连接完整性遭到损害，从而会破坏SC和FC，影响整个大脑网络的有效沟通，导致不同程度的认知障碍。因此，分析大脑SC-FC耦合异常脑区/网络及其与认知功能之间的关系，可为了解PSCI患者的大脑重塑及其认知康复机制提供新视角，对于预防病情进展具有重要意义。

2.3 脑卒中后情绪障碍的研究进展

       脑卒中会导致多种情绪障碍，如抑郁、焦虑、情绪失控及愤怒倾向，对患者的生活质量产生严重的负面影响^[49]。然而，当前对于脑卒中后情绪障碍神经机制尚不明确，且脑卒中后情绪障碍容易被漏诊及忽略从而导致治疗延误。因此，及早发现患者脑卒中后是否出现情绪障碍、揭示其神经机制具有重要临床价值。目前许多脑卒中后情绪障碍的研究已分别分析大脑的结构或功能改变，如VICENTINI等^[50]基于FC分析发现脑卒中后焦虑与抑郁患者之间在脑网络模块水平上存在不同的特征性功能重组模式；OESTREICH等^[51]通过对于脑卒中后抑郁（post-stroke depression, PSD）患者的大脑结构及功能方面神经影像学研究发现，大脑右侧内侧前额叶皮层的白质微结构完整性与PSD的情感淡漠程度呈负相关关系，而默认网络内的FC值与PSD的整体性严重程度呈正相关关系。虽然脑卒中后情绪障碍的大脑结构及功能方面的单模态神经影像学研究已获得重要的相关成果，但其大脑结构改变与功能重组的相互作用及影响仍需要进一步将两者耦合分析加强对其神经病理机制的理解。近期，ZHANG等^[52]已经运用SC-FC耦合分析初步探索PSD的脑重塑机制，通过构建PSD患者SC网络、FC网络进而分析SC-FC耦合强度，并分层次地进行全脑、网络间及网络内SC-FC耦合分析。经过多重校正发现，伴有抑郁患者相较于非抑郁患者的SC-FC耦合强度在全脑水平显著降低，且与PSD病程呈负相关，但在脑网络水平未发现两类患者之间存在显著差异；通过受试者工作曲线进一步揭示SC-FC耦合强度对于区分PSD与脑卒中后非抑郁患者具有高度敏感性及特异性。此外，SC-FC耦合分析也被应用于阈下抑郁的研究，揭示压力相关网络的SC-FC耦合特征在阈下抑郁中的关键作用，为早期识别和预防抑郁提供了科学依据^[53]。

       由此可见，脑卒中后情绪功能障碍患者的情绪状态与大脑SC及FC改变相关，通过SC-FC耦合分析能够更加精准地识别脑卒中后情绪障碍，这有助于提高疾病的诊断准确率，进而及时给予患者康复治疗。值得关注的是，在全脑及脑网络模块水平探索关于脑卒中后不同情绪障碍间的特征性SC-FC耦合改变模式及其在不同病程阶段的SC-FC耦合演变模式的成果甚少，未来需要更多的学者应用纵向队列研究或前瞻性研究专注于不同年龄、病灶、病程等脑卒中后情绪障碍患者各核心表现（例如：抑郁、焦虑、冷漠、悲伤等）之间SC-FC耦合的一致性与差异性。

3 小结与展望

       综上所述，基于SC、FC、SC-FC耦合作用分析的方法在脑卒中后功能障碍研究中取得了显著进展。SC-FC耦合作用通过多模态磁共振成像技术，探究了大脑SC与FC之间的相互作用，为理解脑卒中后神经机制提供了新视角。SC-FC耦合分析作为一种无创性神经影像检查及分析方法，可以从宏观尺度更加系统地评估脑卒中患者大脑结构重塑及功能重组模式，但当前SC-FC耦合分析仍存在一定局限性。首先，SC-FC耦合是在SC及FC分析指标的基础上进一步耦合分析的，而SC及FC分析方法存在不足点，如重建的SC对表征大脑实际白质纤维素的精准度、头动对fMRI图像准确性的影响、脑图谱的脑区划分的选择及脑区分辨率等，都会影响SC-FC耦合的结果的精确性。其次，现阶段常用的SC-FC耦合的分析方法相对简单，无法表征脑卒中后大脑结构与功能改变之间的相互关系，但建模分析需要足够的计算力，并且其鲁棒性尚需大量样本进一步验证。此外，当前SC-FC耦合多为静态关系对于动态SC-FC耦合关系的研究尚不充分，仅可表征独立区域的结构重塑和功能重组特征，无法揭示两个或多个脑区之间结构重塑、功能重组的相互关系。最后，目前脑卒中患者的SC-FC耦合分析缺乏大样本的研究，脑卒中的病理机制复杂多样，不同患者的病变部位、功能障碍程度和功能具体受损领域存在差异，这可能导致SC-FC耦合分析的结果在不同患者间存在异质性。尽管SC-FC耦合分析提供了关于大脑结构和功能之间关系的深入理解，但如何将这一理解转化为有效的临床干预措施仍是一个挑战。因此未来需要开展进一步的研究，如：细分患者群体，开展动态SC-FC耦合分析，以揭示大脑结构和功能之间随时间变化的相互关系，将SC-FC耦合分析的结果与临床干预措施相结合，探索基于SC-FC耦合分析的个性化康复治疗方案，以提高脑卒中后功能障碍患者的康复效果。