0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是第二常见的神经退行性疾病，其患病率在老年人群中高达4%^[1]。PD的主要病理特征是黑质纹状体多巴胺能神经元的选择性耗损、α-突触核蛋白的异常聚集和纹状体-丘脑-皮质环路的病理生理功能障碍。α-突触核蛋白的病理性聚集和传播被认为是疾病进展的关键机制。临床表现主要为静止性震颤、强直、运动迟缓和姿势不稳^[2]，这些运动障碍会导致进行性残疾，伴有日常活动障碍和生活质量下降。此外，PD患者常常伴随着各种非运动症状，包括嗅觉减退、便秘、认知障碍、抑郁和睡眠障碍等^[3]，严重影响患者的日常生活及预后，给家庭、社会带来严重的负担^[4]。

       MRI是一种无创、无辐射、软组织分辨率高的影像学检查方法。MRI技术不仅能够评估疾病的早期改变、预测疾病风险、追踪疾病进展和评估治疗效果，还在探索神经精神疾病的病理生理机制方面发挥重要作用^[5]。结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）可以精确测量脑容量、皮层厚度和白质完整性，揭示疾病相关的形态学改变；功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）则能捕捉大脑神经元活动模式和神经网络连接性的动态变化，深入探索认知和情感处理的神经基础。

       影像遗传学通过整合遗传学和脑成像数据，研究遗传变异与脑影像学表型之间的关联，这种方法可以从结构水平或者功能水平揭示基因表达和神经影像学特征之间的关系^[6]，为理解PD的发病机制和临床异质性提供了新的视角。

       本综述总结了多模态MRI及影像遗传学在PD中的研究进展。通过整合最新研究发现，重点关注：（1）PD患者脑结构、功能的改变特征；（2）代谢异常，特别是铁沉积和神经递质改变；（3）基因表达与脑影像学特征的关联。这些研究对深化PD病理机制的理解、促进早期诊断和个体化治疗具有重要意义，可为精准医疗策略的制订提供科学依据。

1 基于MRI的PD脑结构研究

1.1 黑质改变

       黑质致密部（substantia nigra pars compacta, SNc）的退变是PD的核心病理特征。随着MRI技术的进步，尤其是高分辨率MRI的发展，SNc的结构变化得以更清晰地观察。神经黑质成像是一种能够显示含有神经黑质素神经元的特殊MRI序列。在PD患者中，这种技术显示SNc的信号强度明显降低，反映了多巴胺能神经元的丢失^[7]。同时，磁敏感成像能够检测到SNc中异常的铁沉积^[8]，为PD的诊断与病情监测提供了工具。研究表明，SNc的结构改变可能在PD的临床症状出现之前就已经开始。Blazejewska等^[9]使用7 T MRI对早期PD患者进行研究，发现即使在疾病早期，SNc的体积就已经显著减小，并且其程度与疾病的严重程度和持续时间呈正相关，这一发现为PD的早期诊断提供了重要线索。此外，通过基于T1WI的深度学习算法分析SNc，可以有效地区分PD患者和健康对照，准确率达95%以上，显示出其作为PD诊断辅助工具的潜力^[10]。高分辨率MRI和深度学习技术显著提升了对PD早期诊断的能力，可精确捕捉黑质致密部的结构变化和异常铁沉积，然而，研究多为横断面设计，缺乏动态随访数据。未来应结合纵向研究和多模态影像技术，探索铁沉积与其他病理机制的关系。

1.2 基底节结构改变

       基底节包括纹状体（尾状核和壳核）、苍白球和黑质，是PD病理变化的重要部位。sMRI技术的进步能够更精确地观察和量化这些结构的改变。基于体素的形态测量（voxel-based morphometry, VBM）用于评估全脑灰质密度和体积的变化。灰质密度反映了神经元数量和突触密度的变化，其降低通常提示神经元丢失或萎缩。LI等^[11]通过VBM分析灰质萎缩的阶段特异性模式，发现灰质萎缩从基底神经节扩展到更广泛的皮层下-皮层网络，表明尾状核在PD病理进展中扮演关键角色。基于表面形态学分析（surface-based morphometry, SBM）则用来评估结构形状变化，KHAN等^[12]研究发现，PD患者纹状体体积和白质连接完整性降低，纹状体边缘区体积的变化与PD的病程进展密切相关，可能反映了疾病早期的神经退行性改变。基于sMRI技术揭示了PD中基底节及相关神经网络的结构和微结构变化，为疾病进展的理解和早期诊断提供了重要依据。基底节的灰质体积和微结构变化与PD的运动功能障碍密切相关。sMRI技术在量化脑结构变化方面具有优势，但对早期微小变化的敏感性有限。未来研究应结合扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术，进一步探索基底节微结构的动态变化及其临床意义。

1.3 皮质结构改变

       尽管PD主要被视为一种基底节疾病，但越来越多的证据表明，大脑皮质也会受到显著影响。sMRI技术尤其是皮质厚度分析提供了精确评估皮质萎缩的手段。YANG等^[13]研究发现，PD患者在多个皮质区域萎缩，尤其是前额叶、顶叶和颞叶，与认知功能障碍密切相关。MAK等^[14]纵向研究显示，PD患者皮质萎缩速率加快，特别是在前额叶和颞叶，这与认知功能下降速度呈正相关。此外，研究发现不同PD亚型的皮质萎缩模式存在差异，例如OLTRA等^[15]发现伴有睡眠障碍的PD患者在左侧丘脑萎缩更为严重。结构连接组分析显示，PD患者的脑网络拓扑结构从健康状态的小世界网络向“小世界特性减弱”的方向变化^[16]。小世界网络是一种高效的脑网络连接模式，其变化提示脑网络效率降低和连接的随机化增加。sMRI技术为评估PD皮质萎缩提供了可靠工具，研究揭示了皮质萎缩的区域特异性和进展特征。然而，目前对皮质改变与临床表型关系的理解仍不充分，特别是在疾病早期阶段。未来研究需要关注皮质萎缩的纵向变化模式，并探索其作为疾病进展标志物的潜在价值。

1.4 白质结构改变

       白质在PD的病理过程中亦发挥关键作用，其微结构的改变与疾病的进展密切相关。基于DTI技术的研究，ATKINSON CLEMENT等^[17]的meta分析综合了28项研究结果，发现PD患者白质区域分数各向异性（fractional anisotropy, FA）降低和平均扩散率（mean diffusivity, MD）值增加，显著区域位于皮质脊髓束、上纵束等。这些变化提示白质纤维的完整性受损，可能与神经信号传导效率的下降有关。一项全球研究^[18]表明，PD患者白质改变随着病程进展而明显。TAYLOR等^[19]的纵向研究揭示PD患者白质微结构的退化速度明显快于健康对照；且这种变化模式与临床前和神经解剖学研究一致。PD的核心病理特征之一是α-突触核蛋白（α-synuclein）的异常聚集及其在神经网络中的空间扩散^[20]。TAYLOR等的研究结果也支持了这一观点，表明α-synuclein神经病理学空间扩散增加是PD进展的关键机制。值得注意的是，白质改变与PD的临床表现密切相关，STEWART等^[21]发现，PD患者的认知功能下降可能与嗅觉脑区的白质结构完整性和嗅觉缺陷有关。基于纤维束的空间统计（tract-based spatial statistics, TBSS）和纤维束追踪也用于PD研究，纤维束追踪技术能够重建白质纤维的三维结构，揭示脑区之间的连接模式及其完整性。QUATTRONE等^[22]使用TBSS发现，姿势不稳型PD患者的额颞区显著萎缩，提示这些区域可能与PD姿势不稳的病理生理机制有关。白质微结构的退化与PD的运动和认知功能障碍密切相关。DTI技术为评估白质改变提供了重要工具，但其分辨率有限。未来应结合更高分辨率的成像技术，进一步明确白质改变的病理机制。

       尽管上述研究揭示了PD的脑结构变化，但患者之间的异质性和药物治疗的影响仍需考虑。此外，区分PD引起的结构改变与正常衰老变化是一个挑战。未来研究应结合功能性MRI和正电子发射扫描等影像技术，进行纵向研究以明确结构变化与疾病进展的关系，并探索其作为治疗反应预测因子的潜力。

2 基于MRI的PD代谢异常研究

       铁沉积的异常增加是PD的一个重要病理特征，磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）和定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）提供了无创评估脑内铁含量的方法^[23]。SWI通过检测磁敏感性差异间接反映脑组织中铁含量的分布，而QSM则能够定量测量铁含量，提供更精确的铁沉积评估。JIN等^[24]的meta分析综合了3193名PD患者和2447名健康对照，发现PD患者SNc等区域铁显著沉积，可能与疾病进展和氧化应激相关。铁沉积的增加可能通过促进自由基生成和氧化应激，导致神经元损伤，尤其是黑质多巴胺能神经元的退行性病变。ZANG等^[25]的纵向研究进一步揭示了PD中铁沉积的动态变化，对18名PD患者进行了为期3年的随访研究，发现黑质的铁含量随时间显著增加，且增加的速度与临床症状的进展相关，提示铁沉积可能是监测PD进展的重要生物标志物。值得注意的是，铁沉积的模式在PD的不同亚型和阶段可能有所不同。例如，YAN等^[26]发现，步态冻结的PD患者比无步态冻结的PD患者表现出更显著的黑质铁沉积。而THOMAS等^[27]则报告，伴有认知障碍的PD患者在海马和前额叶皮质等区域也存在异常的铁沉积。除了铁代谢异常，神经递质代谢失衡[如γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸（glutamate, Glu）]也是PD的重要病理特征。磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）技术为无创评估神经递质代谢提供了重要工具。MRS能够测量脑内多种代谢物质的浓度，包括GABA、Glu等神经递质以及N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA）、肌酸（creatine, Cr）等代谢标志物。GABA作为中枢神经系统主要的抑制性神经递质，在PD的发病机制中发挥重要作用。TIAN等^[28]发现，PD患者运动前区和初级运动皮层的GABA水平显著降低，且与运动症状严重程度呈负相关。LIU等^[29]研究发现，PD患者中，伴抑郁症患者的内侧额叶皮层GABA水平显著升高，且与抑郁症状呈正相关。这一发现提示，特定脑区GABA功能的改变可能与PD抑郁症的发病机制密切相关。Glu作为主要的兴奋性神经递质，在PD中也表现出显著改变。Glu水平的异常可能导致神经元兴奋性毒性，加速神经元死亡。CHASSAIN等^[30]研究发现，新发PD患者壳核中同侧谷氨酰胺（glutamine, Gln）浓度显著升高，且壳核的Glu和Gln水平在同侧与对侧之间存在显著差异。这表明，Glu代谢异常在PD早期已出现，并可能独立于多巴胺缺乏的直接影响。OPHEY等^[31]观察到，伴有认知障碍的PD患者在前额叶皮质表现出Glu水平的异常，提示Glu代谢失衡可能参与认知功能障碍的发生。代谢异常是PD的重要病理特征，MRI技术为无创评估这些代谢异常提供了重要工具。铁沉积的研究已取得显著进展，但其他代谢物的研究仍处于初步阶段，样本量较小且结果不一致。此外，代谢异常的动态变化及其与临床症状的关系尚未完全明确。未来研究应结合多模态影像技术和纵向设计，进一步探索代谢异常在PD中的作用，并验证其作为生物标志物的临床价值。

3 基于MRI的PD脑功能研究

       近年来，静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI)在评估PD患者的局部脑活动和大脑功能网络方面取得了显著进展。研究者们主要通过局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）和分数低频振幅（fractional amplitude of low-frequency fluctuations, fALFF）等指标来量化脑活动的改变。ReHo用于评估局部脑区神经元活动同步性的变化，ALFF和fALFF则反映神经元的低频振荡强度，提示脑区的代谢和功能活动水平。WANG等^[32]的研究表明，PD患者在颞叶、小脑、顶枕叶等多个脑区的神经元活动表现出显著差异，这些变化与PD的临床指标密切相关，特别是枕叶的活动变化与临床症状关系最为密切。与此同时，LAN等^[33]通过比较震颤和姿势不稳/步态困难亚型的ALFF和ReHo值，提示不同PD亚型的运动功能改变存在代偿机制。然而，近来的观点认为传统的静态分析方法可能不足以捕捉PD患者脑功能的动态变化，因此rs-fMRI的动态分析在揭示PD患者脑功能的时变特性方面具有潜力。动态功能连接（dynamic functional connection, dFC）和时间动态局部一致性（dynamic regional homogeneity, dReHo）方法能够捕捉脑区之间功能连接和局部活动随时间的动态变化，反映脑网络的适应性调整能力。LI等^[34]使用dReHo方法发现，楔前叶的神经活动在时间上更不稳定，强调了楔前叶在PD病理过程中的重要作用，并为理解PD患者静息态脑活动的时间动态特性提供了新的视角。

       在揭示局部脑活动异常的基础上，相关研究进一步利用rs-fMRI技术探索了PD患者大脑功能网络的整体变化。研究^{[35, 36]}表明皮质-纹状体通路的功能连接异常和症状严重度以及对左旋多巴的敏感性之间具有相关性，不仅加强了网络在PD病理中作为生物标志物的潜力，还揭示了大脑可能进行适应性调整以补偿功能缺失。DE MICCO等^[37]研究发现默认模式网络内连接减弱，而感觉运动网络与其他网络之间的连接增强。纵向研究进一步揭示了PD功能连接改变的动态过程。ZARIFKAR等^[38]对50名PD患者进行了为期3年的随访，发现随着疾病进展，大脑整体功能连接强度逐渐降低，特别是在额叶和顶叶区域。这种连接强度的下降与认知功能的恶化密切相关。WANG等^[39]发现，PD患者杏仁核亚区与额叶、颞叶、岛叶皮层和壳核的功能连接普遍降低，尤其是与边缘系统的连接。不同杏仁核亚区参与不同的非运动症状，但都与情绪、疼痛、嗅觉和认知功能障碍有关，表明杏仁核功能连接改变与PD的非运动症状存在复杂的关系。MAURIZIO等^[40]纵向研究进一步揭示了PD患者大脑网络小世界属性随着疾病进展逐渐丧失，结构连接的改变与功能网络的代偿性重组密切相关。小世界网络是一种高效的脑网络组织模式，兼具局部聚集性和全局整合性，其丧失提示脑网络效率降低和连接随机化增加。ZHANG等^[41]利用图神经网络提高了PD诊断的准确性，而ZENG等^[42]通过图论分析探讨了未治疗PD患者功能网络的拓扑特性，揭示出网络内外的功能连接普遍降低。总的来说，脑网络的改变与PD的临床表现关联复杂，前岛叶结构网络改变与认知和情感障碍有关^[43]，而以眶额部为中心的网络异常则与认知功能下降密切相关^[44]。rs-fMRI技术揭示了PD患者局部脑活动和功能网络的显著异常，这些改变与运动和非运动症状密切相关。rs-fMRI的优势在于能够捕捉脑功能的动态变化，但其对时间分辨率的要求较高，且分析方法尚未完全标准化。未来研究应结合dFC分析和多模态影像技术，进一步探索功能网络异常的时空特性，并评估其作为治疗反应预测因子的潜力。

4 影像遗传学研究进展

4.1 影像遗传学方法

       影像遗传学是一种遗传关联分析方法，即应用影像学技术检查不同基因变异型人群的脑活动差异，是研究神经和精神疾病基因变异、脑改变和临床表现三者间关系的有效手段，能够揭示疾病潜在的生物学机制。影像遗传学研究方法主要包括候选遗传变异与候选脑表型的关联分析，候选遗传变异与全脑体素的关联分析，全基因组遗传变异与候选脑表型的关联分析，以及全基因组遗传变异与全脑体素的关联分析等^[45]。

4.2 基于MRI的影像遗传学研究进展

       影像转录组学在PD研究中揭示了大脑结构变化与基因表达之间的复杂关系。PD患者通常表现出特定脑区的结构性改变，这些改变与基因表达的特异性模式密切相关。KEO等^[46]对PD患者脑皮层厚度与基因表达研究发现，与PD相关的基因在运动皮层和基底节区的皮层厚度变化中高度富集，这些基因涉及神经元存活和突触功能，提示这些分子机制在PD的结构性病变中发挥重要作用。KEO等^[47]另一项研究表明，PD患者的灰质丢失与扣带回网络有关，表现为后扣带回和前扣带回网络灰质减少。这些网络在健康个体中胆碱能基因表达较高，并与多种神经递质信号通路（如血清素、GABA、Glu等）相关。MONZEL等^[48]分析了PD精神症状患者的脑灰质体积与基因表达的关系，发现灰质体积损失主要发生在顶叶、颞叶和枕叶，与5-HT受体基因表达有关，而与多巴胺受体无关。这为理解PD的精神症状提供了新的分子线索。此外，THOMAS等^[49]分析了PD患者的铁沉积与基因表达，发现PD相关基因主要富集在重金属解毒、突触功能和神经系统发育过程中，主要表达于星形胶质细胞和Glu能神经元中，这为区域选择性脆弱性的机制提供了新的见解。

       影像转录组学不仅揭示了PD中大脑结构变化与基因表达的关联，还进一步探索了大脑功能改变与基因表达模式之间的复杂关系。ZARKALI等^[50]结合多种方法研究PD患者视觉幻觉的神经机制，发现有幻觉症状PD患者功能上更倾向于处于分离状态，并且状态间的转换次数减少；这种转换与血清素、GABA、去甲肾上腺素和乙酰胆碱受体的神经递质密度和基因表达相关，但与多巴胺受体无关，这为幻觉产生提供了潜在治疗靶点。TREMBLAY等^[51]纵向研究观察到，新发PD患者2年和4年后出现广泛的脑萎缩，影响多个静息态网络；萎缩区域与突触活动和信号传导相关基因富集有关，而少突胶质细胞和内皮细胞较多的区域对萎缩抵抗力更强，支持了神经退行性疾病是传播因子与区域脆弱性互动的结果。ZARKALI等^[52]研究表明，PD视觉幻觉患者的脑网络连接减弱，特定脑区的网络可控性较低；基因表达分析揭示，与这些网络相关的基因模块与mRNA和染色体代谢过程有关，可能为治疗提供靶点。FREEZE等^[53]使用网络扩散模型和MRI分析，预测了PD的病理种子区域和疾病传播模式，发现免疫相关和溶酶体风险因子的基因表达可能影响PD的早期病理变化。WANG等^[54]探讨了未治疗早期PD患者的大脑形态变化及其与基因表达的关联，发现前扣带回、额叶和颞叶的形态相似性降低，而顶叶和枕叶增加；相关基因主要涉及星形胶质细胞和神经元，富集于神经信号传递及神经系统发展中。影像遗传学为揭示基因变异与脑结构和功能改变之间的关系提供了重要工具。研究表明，特定基因变异可能影响PD患者的脑结构和功能网络，但目前的研究多为横断面设计，样本量较小且结果异质性较高。未来研究应结合大样本、多中心的纵向设计，进一步探索基因-脑-行为之间的因果关系，并将影像遗传学发现转化为临床应用，为PD的精准医疗提供科学依据。

5 总结与展望

       本综述探讨了PD患者基于MRI脑结构、功能改变及影像遗传学的研究进展。MRI作为一种无创技术，在评估PD患者脑部结构、功能变化方面发挥了重要作用，而影像遗传学的应用则进一步揭示了基因与大脑表型之间的复杂关系。研究表明，PD大脑存在多个区域的结构和功能异常，这些变化与疾病的临床表现和进展密切相关。同时，某些基因变异与特定的脑结构和功能改变有关，为理解PD的遗传机制提供了新的视角。

       然而，目前的研究仍存在一些局限性。首先，大多数研究的样本量相对较小，限制了结果的统计效力和普适性。其次，不同研究之间的方法学差异可能导致结果的不一致。此外，大多数研究都是横断面设计，难以揭示基因-脑-行为之间的因果关系。未来的研究方向可能包括：（1）开展大样本、多中心的纵向研究，以更好地理解基因变异如何影响PD的发生发展；（2）整合多模态影像技术和高通量基因分型，以全面评估基因-脑-行为的关系；（3）探索基因-环境交互作用对大脑的影响，以更好地理解PD的复杂病因；（4）将影像遗传学发现转化为临床应用，开发新的诊断和预后预测工具。总之，MRI和影像遗传学研究为理解PD的病理机制和个体化诊疗提供了重要工具。随着技术的不断进步和跨学科合作的加强，有望在PD的早期诊断、精准治疗和预后预测方面取得突破性进展，以改善PD患者的生活质量。