0 引言

       垂体神经内分泌肿瘤（pituitary neuroendocrine tumor, PitNETs），既往命名为垂体腺瘤，是发生在垂体前叶的一种相对常见的垂体疾病，约占所有颅内肿瘤的15%^[1]。虽然大多数表现为良性肿瘤，患者术后预后良好，但在多学科综合治疗后仍有频繁复发的趋势^[2]，且常因鞍区占位效应及激素分泌异常等症状影响患者的生活质量。目前，针对PitNETs的治疗仍以经鼻蝶入路手术为主^[3]。受鞍区解剖结构复杂性及肿瘤亚型异质性的影响，PitNETs的治疗反应和预后不尽相同。部分PitNETs常向鞍周延伸并破坏周围组织结构^[4]，表现为侵袭性生长；部分甚至可能发生蛛网膜下腔转移或全身转移（约0.2%）^[5]，针对这些肿瘤可额外辅以放、化疗以改善患者病情。因此，PitNETs的预后预测对患者的个性化治疗、远期治疗效果的评估、生存质量的改善及临床医生决策具有重要意义。机器学习作为人工智能的一个分支领域^[6]，近年来已成为医学领域中的热门议题。它凭借先进的算法和庞大的数据集，成功实现了众多复杂任务的自动化处理，展现了巨大潜力。因此，本文对机器学习的概念进行简单介绍，并就MRI机器学习在预测PitNETs化疗预后、术后复发/缓解、术后并发症及术后放疗预后方面的研究进展进行综述，并对未来发展进行展望，以期为PitNETs的个体化预后评估提供临床指导意义，为进一步研究指明方向。

1 MRI机器学习的概述

       除激素水平检测和组织病理活检外，PitNETs的诊断和治疗高度依赖于影像学检查，尤其是MRI。对于怀疑有PitNETs的患者，普遍认为应先行MRI扫描以确定肿瘤位置与大小。相较于其他影像学检查而言，MRI具有软组织分辨率高、无创、多方位成像的特点^[7]。它不仅能清晰显示肿瘤的位置、形状、大小、侵袭情况，准确判断肿瘤的质地，对微小病变也有更高检查率，对肿瘤的早期发现和治疗具有重要意义，有助于提高患者的生存质量和预后。

       近年来，人工智能技术成为研究热点并在广泛领域取得了突破性研究进展，其中机器学习（machine learning, ML）在医学领域取得的卓越成绩不容小觑。ML代表了统计学与计算机科学的融合，通过识别输入的数据来训练预测模型，然后使用该模型对未知数据做出预测^[8]。相较于其他方法而言，它能够识别标准统计方法无法识别的关系和模式^[9]，处理基于高级算法的大量数据。其算法类型丰富，常见的包括支持向量机（support vector machine, SVM）、K近邻、决策树、随机森林、最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）等。

       MRI机器学习是一个结合了MRI技术与ML算法的领域，具体步骤主要包括数据获取与处理、特征提取、模型构建与训练、预测与评估。不管是评估肿瘤术后结果或是预测治疗反应，MRI机器学习都展现出了巨大潜力^[10]。深度学习（deep learning, DL）是一种基于人工神经网络的ML概念^[11]，它通过构建包含多个层次的神经网络执行复杂任务。常用架构主要包括卷积神经网络（convolutional neural networks, CNNs）、深度神经网络（deep neural networks, DNNs）及循环神经网络（recurrent neural networks, RNNs）。影像组学是一种从标准化影像图像中提取大量影像特征的技术，它将这些特征转换为可量化分析的数据，利用ML或DL的算法构建疾病诊断或预后预测模型^[12]，对患者实施个体化治疗方案具有重要的临床意义。

2 MRI机器学习预测PitNETs化疗预后

       目前已经存在部分研究以确定PitNETs对化疗的敏感性，尤其是对功能性PitNETs。PARK等^[13]通过使用集成ML分类器结合T2WI纹理特征开发影像组学模型，以预测泌乳素瘤患者对多巴胺受体激动剂的治疗反应。在测试集中，最终模型的AUC为0.81，准确度为77.8%，敏感度为78.6%，特异度为77.3%，总体体现出较好的预测性能。但该研究为来自单一机构的回顾性研究，未来仍需更大的数据集或外部验证。KOCAK等^[14]的研究纳入了47例肢端肥大症患者，他们对患者的冠状位T2WI图像进行了定量结构分析（quantitative texture analysis, qTA）和定量相对信号强度（relative signal intensity, rSI）对比，通过应用K近邻及C4.5算法，研究得出结论：基于ML的T2WI定量结构分析是一种潜在的、无创的工具，可用于预测肢端肥大症患者对生长抑素受体配体的治疗反应。

       综上，由于功能性PitNETs可能会导致发病率和死亡率的显著增加，基于患者对特定药物的敏感性或并发临床症状对其进行多模式治疗和终身随访对改善其预后和生活质量至关重要，而化疗则是对其进行多模式治疗的重要组成部分。目前，MRI机器学习主要集中于对垂体生长激素瘤或泌乳素瘤化疗预后的预测，对于垂体促肾上腺皮质激素细胞瘤化疗预后预测的研究较少。促肾上腺皮质激素细胞瘤在所有PitNETs中的占比不到10%，然而，它几乎占据了导致库欣综合征所有病因的70%^[15]。因此，未来的研究可聚焦于探索库欣综合征患者对肾上腺类固醇生成抑制剂的治疗反应，再通过运用ML建模，实现对库欣综合征患者治疗敏感性的精准预测及个性化治疗方案的制订。

3 MRI机器学习预测PitNETs术后复发/缓解

3.1 MRI机器学习预测PitNETs术后复发

       经鼻蝶入路手术是大多数PitNETs患者的首选治疗方案，但侵入鞍上或鞍旁的肿瘤通常很难完全切除。据报道，次全切除术后的患者5年内复发率为25%~40%，10年内复发率超过50%^[16]。即使完全切除，10%~20%患者也仍会在5~10年内复发^[17]。既往报道^{[18, 19, 20, 21, 22]}影响术后复发的因素包括年龄、性别、肿瘤大小、肿瘤侵袭性（累及海绵窦或硬脑膜）及肿瘤组织病理学指标（包括增殖标志物的评估，例如Ki-67指数等）。

       不少学者对ML预测PitNETs复发做了一定研究。MACHADO等^[20]评估了MRI影像组学特征结合ML模型在无功能性PitNETs患者首次术后复发中的预后价值，指出使用3D特征训练的模型优于使用2D特征训练的模型，预测准确率高达96.3%，这表明3D特征总结像素分布及特征信息的能力更优越。杨洪安等^[23]将Ki-67、p53等病理特征纳入研究，选取6个与复发相关的组学特征构建ML模型及联合多序列MRI的影像组学评分（radiomics score, R-score）。随后将R-score、病理指标、影像学变量相结合，构建可视化的诺模图。结果表明，Ki-67和肿瘤最大直径是PitNETs复发的独立预测因子，线性SVM模型是性能最好的ML模型。而相较于单一模型而言，联合模型的预测性能最好，AUC为0.883，敏感度及特异度也更为出色，分别为73.3%、95.2%，该研究不仅为临床医生判断PitNETs术后复发、提前规划个性化辅助治疗提供了很大帮助，同时也体现出了MRI机器学习在预测PitNETs复发中的重要作用。HUSSEIN等^[24] 旨在开发高性能ML模型，以改善对术后15年无功能性PitNETs患者肿瘤复发预测，结果表明，包括K近邻、SVM和决策树在内的ML模型在预测肿瘤复发方面表现出更优越的性能，其中SVM表现最佳，预测准确率为82%。同时，该模型也展示了术后肿瘤复发与肿瘤切除完整性之间的强相关性，提示手术方式、切除程度对患者术后预后的重要性。

       综上所述，MRI机器学习建立的模型可以对PitNETs患者的图像信息及临床数据等进行非侵入性、无偏倚的快速分析，在预测PitNETs术后复发方面展现出了优秀的效能。然而，影响PitNETs术后复发的因素复杂多样，患者的生活习惯、环境因素等均在其中扮演重要角色。在未来的研究中，我们可将这些因素纳入考量范围并进行分析。此外，通过融合多模态MRI，运用多样化的算法构建ML模型，可以进一步提高预测效能。同时，还可以考虑采用集成学习方法，将多个模型的预测结果进行整合，以此增强预测的准确性，从而更好地实现对PitNETs术后复发的预测，为存在术后预后危险因素的患者进行术前辅助治疗、术后患者治疗方案的调整提供有力的理论支撑。

3.2 MRI机器学习预测PitNETs术后缓解

3.2.1 MRI机器学习预测PitNETs术后激素缓解

       垂体是一个重要的内分泌器官，分泌包括生长激素（growth hormone, GH）、促甲状腺激素、促肾上腺皮质激素、促性腺激素等在内的多种重要激素。而PitNETs的生长对垂体正常解剖结构产生压迫或侵犯，造成了部分患者激素分泌失调，引起肢端肥大、泌乳、面容变丑等症状。经鼻蝶入路手术可在一定程度上减轻患者内分泌失调的程度。

       周小玉^[25]收集了328名生长激素型PitNETs患者的临床资料、内分泌指标、MRI术前垂体平扫与增强图像、手术情况及术后病理资料，采用逐步回归法、LASSO回归及SVM筛选预测因子，构建了两个模型。模型A仅包括术前预测因子，而模型B包含了术前及术后即刻预测因子，分别为术后即刻GH水平、BMI、p53及Knosp分级。其中模型B显示出更好的预测性能，AUC为0.8625。该研究结果表明，结合多个因素的预测模型对术后长期疗效的预测性能良好，有助于临床医生指导患者的随访计划，并制订个性化的精准治疗方案。

       MRI机器学习对预测PitNETs术后激素缓解及长期疗效发挥了不可或缺的作用，但现阶段这方面的研究仍相对稀缺。这一领域蕴含着丰富的学术价值及实际应用潜力，是后续研究者值得深入探究的方向。在未来研究中可通过加入术中相关信息来提高预测效能，以期建立一个多学科、全方面的术后激素缓解预测模型。

3.2.2 MRI机器学习预测PitNETs术后视功能恢复

       垂体位于颅内鞍区，上方与视神经、视交叉相邻。部分PitNETs的生长可能会突破鞍隔向鞍上发展，进而压迫视神经与视交叉，导致视力下降、视野缺损或眼球运动障碍等症状。经鼻蝶入路手术可以解除肿瘤压迫，故患者视功能可得到一定恢复。

       ZHANG等^[26]进行了基于MRI的视交叉影像组学在使用ML技术预测术后视野恢复方面价值的研究，结果表明，基于SVM的模型预测性能最高，AUC达0.824。该研究是第一个用ML的影像组学预测PitNETs患者视功能相关的研究。Delta影像组学是一种分析影像组学参数相对净变化的方法，通常使用一组连续图像来提供潜在组织病理学变化的定量评估^[27]。因手术及术后恢复属于动态过程，使用Delta影像组学对术后视功能恢复或并发症进行研究，就更可能产生高价值的预测结果。随后ZHANG等^[28]进一步开发了基于MRI的Delta影像组学模型，用以预测PitNETs患者视力恢复情况。他们对患者术后三天的图像进行了分析，并采用LASSO和SVM进行ML建模。研究结果显示，术后视交叉的形态学变化并不能作为视功能恢复的独立预测因素，而Delta影像组学在预测PitNETs患者术后视功能恢复方面具有较高价值，AUC为0.811。结合视交叉形态学改变、患者年龄及Delta影像组学特征的组合模型显示出更高的优越性，AUC达0.840。

       上述研究结果主要对PitNETs术后视功能恢复预测进行了一定探索，但对于体积较大的肿瘤，MRI对视交叉的识别通常存在一定困难，这也在一定程度上限制了上述研究结果的准确度。有研究^[29]表明使用扩散张量成像技术（diffusion tensor imaging, DTI）在预测患者视力恢复方面具有一定价值，未来可通过某些定量参数或MRI新技术对此进行预测，进一步提高预测效能。

4 MRI机器学习预测PitNETs术后并发症

       相比传统开颅手术而言，经鼻蝶入路手术治疗PitNETs因其创伤小、住院时间短而具有明显优势，随着显微镜及神经内镜等技术的快速发展与成熟，PitNETs手术的疗效也得到了不断提高^[30]。但由于鞍区解剖结构的复杂性，术后并发症依然难以避免，诸如尿崩症、脑脊液漏、嗅觉减退、垂体功能减退^[31]等。

       徐钰^[32]筛选出了21个影像组学特征，结合包括术后垂体后叶素或术后24小时尿量在内的临床特征构建预测模型，用于PitNETs患者术后尿崩症的预测。研究表明临床特征结合影像组学特征建立的模型在预测术后尿崩症的发生方面具有出色性能，AUC达0.923。术后并发症的预测不仅可以为PitNETs患者的个性化管理提供有力依据，也有助于医生密切监测患者的病情变化，从而确保治疗效果并维护患者的生命安全。近期CHEN等^[33]也建立了多个ML模型用于预测PitNETs患者术后尿崩症的发生。经过交叉验证与参数优化后，随机森林模型的预测准确率为88.2%，AUC为0.96，为性能最优的模型。研究结果同时表明，手术前后垂体柄长度的差异是预测术后尿崩症发生的重要因子。该研究系统地应用多种ML技术，对ML预测PitNETs术后并发症的发生起到了推动作用。ZANIER等^[34]旨在开发并验证一个ML模型用于临床预测生化缓解（biochemical remission, BR）、肿瘤全切（gross total resection, GTR）及术中脑脊液漏。在外部验证集中，预测GTR的AUC为0.75，预测BR的AUC为0.63；预测术中脑脊液漏的AUC为0.77。其中，年龄及Hardy分级是预测术中脑脊液漏的重要指标。虽然GTR、BR及术中脑脊液漏在当下仍难以预测，但不可否认的是，MRI机器学习为患者个性化治疗提供了巨大帮助。

       上述研究对术后尿崩症及脑脊液漏的发生做了预测，虽然已有研究关注术后其他并发症如嗅觉减退^{[35, 36]}、水钠代谢紊乱^{[37, 38]}等的发生发展，但MRI机器学习预测术后并发症的研究仍较少，且缺乏系统性评估及预测工具。未来可加强MRI机器学习在PitNETs术后其他并发症方面的探究，建立全面、完善的评估预测系统，从而更准确地评估手术风险，制订更合理的治疗方案，提高治疗决策的科学性、有效性，优化术后护理，提高患者生存质量。

5 MRI机器学习预测PitNETs术后放疗预后

       放疗已被证明是治疗PitNETs的一种有效方式，主要适用于术后肿瘤残留、复发且无手术适应证、不耐受手术治疗或拒绝进行手术治疗的肿瘤患者^[39]。早期已有研究^{[16, 40, 41]}表明PitNETs患者术后接受放疗可降低肿瘤再生风险。不管放疗剂量及肿瘤亚型如何，对于这些患者，均可以在5~10年内为其提供良好的、长期的局部肿瘤控制率（>90%）^[42]。对于具有诸如高增殖指数或高侵袭性等不良预后可能的患者，也可考虑进行术前辅助放疗。

       基于影像组学特征建模可为脑肿瘤放疗方案的个性化决策^[43]提供一定价值。FAN等^[44]于2019年进行的一项研究中，纳入了57例术后接受放疗的肢端肥大症患者，根据临床特征及影像学特征构建了各种模型，用以非侵入性地预测放疗治疗反应。研究结果表明，仅基于临床特征建立的模型AUC为0.86，基于T1WI、T2WI及CE-T1WI提取的组学特征建立的模型AUC为0.92，结合临床特征及组学特征建立的模型进一步提高了预测性能，AUC为0.96。未来可纳入病理特征将模型多元化，形成一个更全面、更综合的系统以预测患者放疗预后。

       上述研究主要基于影像组学模型对PitNETs患者术后放疗结果的预测进行了一定探索，ML在预测患者术后放疗预后中的研究仍少见，有待进一步研究。但由于临床实践中的常规做法，部分亚型的PitNETs患者，例如泌乳素瘤患者，在术前通常会接受DAs的治疗，这一因素在一定程度上构成了研究的局限性。因此在进行相关研究时，需仔细评定并明确纳入与排除标准，以确保研究的准确性与有效性。尽管多年来放疗方案及给药技术的进步使得高剂量放疗在进入靶组织的同时可保留邻近的神经血管结构，但后期不可逆的副作用，包括但不限于垂体功能减退、神经认知及神经心理障碍、视神经病变、脑血管意外等，提示我们评估选择放疗方案及使用恰当放疗剂量的重要性。MRI机器学习对PitNETs放疗的进一步研究也可侧重于定量探究约束下丘脑-垂体内分泌轴的放疗剂量，实现影像学特征预测个体化放疗剂量，为患者及临床决策提供帮助。

6 总结与展望

       目前，MRI机器学习在预测PitNETs化疗预后、术后复发/缓解、术后并发症及术后放疗预后等方面已取得了一定成果。在这个过程中，MRI机器学习一直是全面评估PitNETs的重要辅助工具，对我们全面探究与深入了解PitNETs起到了不可或缺的作用，极大地促进了我们对PitNETs的综合认知与把握。然而大部分研究还有以下几点局限性：（1）多为单中心、回顾性研究，缺乏独立验证，未来可以开展多中心、大样本、前瞻性研究，建立开放的、安全的科学共享数据库^[12]，增加结果再现性；（2）缺乏标准化的数据分析及处理流程，未来需进行流程的标准化及规范化，寻找最佳算法，提高利用ML方法建立预测模型的稳健性、透明度和可解释性；（3）训练不足的模型容易过度拟合，可通过简化模型、增加数据量、交叉验证等方法有效降低ML模型过度拟合风险，增加模型泛化能力。虽然以上研究仍处于探索阶段，相信未来会有更多研究成果转化为临床应用，为临床决策提供高质量的证据支撑，实现以MRI机器学习辅助PitNETs的个性化精准医疗，并在该领域不断探索与创新，取得更为显著且卓越的进展。