0 引言

       高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）与脑转移瘤（brain metastasis, BM）为颅内最常见的两类恶性肿瘤。二者的治疗方式及预后存在差异。因此，术前准确诊断二者对于选择合适的治疗方案及准确评估预后具有重要意义。病理组织学检查是二者鉴别诊断的金标准，但手术或穿刺活检均属于有创操作，会增加患者感染的风险。并且，一些患者受高龄、心肺功能障碍、严重合并症等因素影响不具备穿刺或手术的条件。影像学检查，尤其MRI检查是治疗前发现并鉴别二者的重要手段。二者常规MRI表现相似，尤其当BM单发且缺乏原发肿瘤病史时鉴别两者更为困难。各种功能性MRI基于不同的成像原理多方面反映了组织的微观结构特性，提高了鉴别诊断HGG与BM的准确性。本文梳理了在常规MRI上对鉴别二者具有一定特异性的影像学征象，对多种功能性MRI在二者鉴别诊断方面的研究进行回顾，以期为临床上对二者的鉴别诊断及后续研究提供参考。

1 常规序列中具有鉴别意义的MRI特征

       HGG和BM是颅内常见的两种恶性肿瘤，常规MRI影像学表现多有重叠，都可表现为瘤周水肿、中心坏死和环形强化等。尤其当BM单发且缺乏原发肿瘤病史时鉴别两者更为困难。近年来，文献中报道的“池征”“邻近皮质信号改变”“边缘硬环征”等是鉴别二者比较有特异性的征象。CHERIAN等^[1]、KANDASAMY等^[2]报道的池征定义为：在T2WI上，肿瘤实性成分边缘与周围血管源性水肿带之间比水肿信号更高的区域。池征是由具有内分泌特性肿瘤的分泌物积聚而成，池征的出现提示颅内肿瘤是转移性病变尤其是转移性腺癌。钟桂棉等^[3]指出池征是BM比较有特异性的征象，在BM与HGG中的出现率分别为69.2%、18%；池征诊断BM的AUC值为0.765。ZHANG等^[4]通过整合人口统计学特征、MRI征象及影像组学特征来鉴别诊断胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）与BM，发现池征在两者中的出现率分别为43.88%、2.22%，池征可作为鉴别诊断BM的一种征象。池征出现应注意详查肺部、胃肠道、乳腺、卵巢等转移性腺癌发生率较高的部位，对原发病灶的检出具有高度提示意义。

       邻近皮质信号改变征象定义为：在T1WI增强上，邻近强化病灶的皮质在T2液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）序列上表现为高信号，而在T1WI增强上没有强化^[5]。这一征象对HGG具有高度提示意义，反映出HGG瘤周存在着肿瘤细胞的浸润。边缘硬环征定义为：肿瘤边缘完全或部分（覆盖>2/3的肿瘤边缘）的薄强化环，而且比肿瘤中央区域（非囊变/坏死/液化）强化的更明显^[5]。边缘硬环征的出现高度提示BM。MUCCIO等^[5]的研究中邻近皮质信号改变征象在HGG中的出现率为60.7%，在BM中的出现率为12.1%；边缘硬环征在HGG中的出现率为32.1%，在BM中的出现率为78.8%。两个征象在21.4%的HGG、3.0%的BM中同时存在，联合诊断的特异性及准确性分别为97.0%、62.3%。研究还发现当邻近皮质信号改变征象存在时，即使有边缘硬环征出现，颅内孤立性、实性、有强化的病变仍然高度提示HGG。当邻近皮质信号改变征象不存在时，边缘硬环征的存在是BM更常见、更特异的影像学标志。这是由于与HGG不同，BM瘤周是血管源性水肿，没有明显的肿瘤细胞浸润，因此病变边界看起来更加清晰。

       “池征”“邻近皮质信号改变”“边缘硬环征”通过常规MRI即可实现对HGG与BM的鉴别，相比各种功能性MRI能够节省扫描时间且无需大量的后处理工作，更简单更具有实用性，也更适合应用于临床。目前，对于“池征”“邻近皮质信号改变”“边缘硬环征”的研究，仅局限于对征象的识别。未来可以使用多种功能性MRI进一步深入探索这些征象的微观结构特点、发生机制等。若能将功能性MRI与具有鉴别诊断意义的MRI征象联合，或许可以进一步提高鉴别诊断的准确率。

2 对比增强FLAIR的价值

       对比增强FLAIR（contrast enhancement, CE-FLAIR）通过抑制自由水的高信号，有效避免了脑脊液信号对病变的掩盖，相对于CE-T1WI对低剂量对比剂更加敏感，能够更好地显示病变，提高低强化、微病灶、软脑膜转移的检出率^{[6, 7]}。卢立凤等^[6]、SUN等^[8]在比较CE-FLAIR与CE-T1WI对颅内肿瘤诊断价值的研究中发现，CE-FLAIR更有助于显示浅表结构和位于脑沟、侧脑室的病变，联合二者能够提高BM检出率。利用HGG与BM形成瘤周水肿的不同病理基础，刘金凯等^[9]基于CE-FLAIR发现HGG瘤周水肿区强化例数明显多于单发BM，且无论HGG还是单发BM，在CE-FLAIR上瘤周水肿区与灰白质、脑脊液的信号强度值均高于CE-T1WI。

       CE-FLAIR对低剂量对比剂的敏感性使得其在脑膜病变中具有更高的优势。但当血脑屏障破坏严重，对比剂浓度过高时，CE-FLAIR上脑膜强化的程度则不如在CE-T1WI上明显。除此之外，CE-FLAIR上的高信号并不仅仅是病灶强化所导致，也有可能是病灶本身呈高信号。当怀疑有脑膜相关病变时，CE-FLAIR经常作为重要的增强扫描补充序列。CE-FLAIR与CE-T1WI相辅相成能够提高病变的检出率。影像组学能够从影像图像中高通量地提取影像特征，当前研究多将CE-T1WI等常规MRI序列与其联合来分析肿瘤异质性或建立预测模型。未来可以考虑将影像组学与CE-FLAIR相联合，比较其与CE-T1WI等常规MRI模型鉴别诊断HGG与BM的价值。

3 扩散磁共振成像的价值

       扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）是最早出现的扩散成像技术，基于水分子在人体内扩散运动满足高斯分布。而人体内水分子自由扩散运动受细胞间隙、血管间隙等因素影响主要呈非高斯分布，因此DWI无法反映真实的水分子的扩散分布程度。除此之外，DWI唯一的参数表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）无法描述水分子扩散的各向异性及量化神经纤维的走行。因此，各种扩散成像衍生技术应用而生。

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）能够利用组织中水分子扩散的各向异性来反映组织的微观结构，可以定量评价白质纤维束完整性。其主要参数各向异性分数（fractional anisotropy, FA）量化了水分子扩散的各向异性程度。平均扩散率（mean duffusivity, MD）、轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）从不同维度反映水分子的扩散速率。NGUYEN等^[10]探讨DTI的FA及MD值鉴别诊断HGG与BM的研究中，在瘤周水肿区，HGG的FA值显著大于BM；在肿瘤实质区，HGG的FA、MD值以及标准化FA值也显著大于BM；联合肿瘤实质的FA、MD值获得最佳诊断效能。在一项基于多种扩散MRI模型鉴别诊断HGG与BM的研究中^[11]，BM与HGG肿瘤实质的各DTI参数值均差异无统计学意义；BM瘤周水肿的AD、RD和MD值较HGG瘤周水肿更高。WÜRTEMBERGER等^[12]在一项通过瘤周水肿比较多种扩散MRI模型鉴别诊断HGG与BM的研究中，也得出BM具有更高的MD值。以上结果证明了，BM瘤周水分子扩散速率较HGG更高，与BM瘤周为单纯血管源性水肿而无肿瘤细胞的浸润有关。但DTI也是基于水分子在人体内扩散运动满足高斯分布，同样无法反映真实的水分子扩散分布程度，且无法描述神经纤维走行的复杂方向性。

       扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）是DTI技术的延伸，利用组织内非高斯分布的水分子扩散特性，更准确、真实地揭示水分子的运动特点。通过采集多扩散方向，更细致地反映组织的微观结构特性。DKI在DTI基础上提出了新的度量标准－峰度，其核心参数平均峰度（mean kurtosis, MK）值代表扩散峰度在所有方向的平均值，组织结构越复杂MK值越大。GAO等^[13]基于DKI直方图鉴别GBM与BM并比较两个不同感兴趣区域诊断效能的研究中，GBM在肿瘤实质区域的FA10、FA25、FA75、FA90、FA平均值、FA中位数、FA最大值、MD最大值、MD偏度、MK偏度均显著高于BM，以FA25鉴别诊断的AUC值最高（0.815）；在全肿瘤区域，除上述参数外，GBM的FA标准差也显著高于BM，以FA中位数鉴别诊断的AUC值最高（0.805）。有研究表明^[14]，GBM呈浸润性生长，并产生大量细胞外基质用于细胞迁移。相比之下，BM呈膨胀性生长，在此过程中细胞外基质会降解^[15]。细胞外基质的结构和走向会导致水分子扩散的各向异性升高。GBM具有从Ⅱ级到Ⅳ级的组织学特征，高MK值反映了其高度异质性。除此之外，微囊结构仅存在于GBM中，并且GBM的毛细血管网密度高于BM^[16]。在微囊和毛细血管内，水分子扩散受到的限制较小，这可能是导致GBM的MD值更高的原因。GAO等^[17]在另一项基于DKI的影像组学鉴别诊断HGG与BM的研究中，多参数DKI 模型的鉴别诊断价值高于多序列常规MRI模型，单个DKI参数中，MK模型表现最好，体现了DKI反映组织微观结构的优异性能。

       DTI及DKI在空间分辨率和算法上均有所不足，无法解决神经纤维束走行存在交叉、缠绕等问题。扩散频谱成像（diffusion spectrum imaging, DSI）基于q空间数据采集策略，得到体素水平的概率密度函数。平均表观传播扩散MRI（mean apparent propagator-magnetic resonance imaging, MAP-MRI）是一种基于DSI的新型磁共振扩散模型，可利用多个定量参数精确描述复杂交叉走行的神经纤维束。MAP-MRI的主要定量参数包括回归原点概率（return to the origin probability, RTOP）描述水分子扩散后返回原点的概率。回归轴向概率（return to axis probability, RTAP）、回归平面概率（return to plane probability, RTPP）及均方位移（mean squared displacement, MSD）从不同维度量化质子扩散受限的程度。信号方差（q-space inverse variance, QIV）是信号中方差的度量，反映组织成分变化。在一项基于多种扩散MRI模型鉴别HGG与BM的研究中^[11]，在瘤周水肿区，HGG的MSD值低于BM，RTPP值高于BM。在肿瘤实质区各参数值差异无统计学意义。WANG等^[18]基于MAP-MRI的定量分析鉴别GBM与BM的研究中，GBM的肿瘤实质、瘤周水肿以及全肿瘤区域的MSD值显著降低，RTAP、RTOP和RTPP值在肿瘤实质及全肿瘤区域均较BM显著升高。其中，瘤周水肿模型具有最好的预测效能。两者之间MAP-MRI参数值的差异主要是因为二者的生长模式和组织微观结构不同。GBM具有高度异质性，并呈浸润性生长。肿瘤细胞破坏正常脑组织结构之后会重建出形态不规则、结构不完整的血脑屏障^[19]。相比之下，BM相对匀质，并呈膨胀性生长。周围的细胞外基质在肿瘤生长过程中会降解^[15]。并且，病变区域不会形成新的血脑屏障^[19]。同时，GBM更高的细胞、微血管密度和增殖速度也可能是导致GBM的RTOP、RTAP和RTPP值更高的原因。该研究还发现所有ROI的标准化MSD值均大于1。这可能是因为与正常脑组织相比，GBM和BM血脑屏障和白质纤维束完整性的破坏会导致水分子扩散位移较正常脑组织增加。MAP-MRI因其在挖掘微观结构组织的复杂性方面的优势在鉴别HGG与BM方面具有一定的价值。

       神经突方向离散度和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）是一种基于DWI的高级扩散技术，主要采用3个参数评估微观结构，包括：细胞内体积分数（intra cellular volume fraction, ICVF）评估神经突范围内的体积分数；自由水体积分数（isotropic volume fraction, ISOVF）反映自由水的扩散运动；方向离散度指数（orientation dispersion index, ODI）评估纤维走形方向的分散度。BAI等^[20]在多参数NODDI放射组学鉴别GBM和BM的研究中得出，单参数NODDI 模型的性能不如多参数联合NODDI 模型。联合NODDI模型中，肿瘤实质区的诊断性能高于坏死和水肿区。且NODDI模型明显优于DWI和DTI模型。MAO等^[21]比较5种不同的扩散加权MRI模型：DWI、DKI、DTI、MAP-MRI、NODDI鉴别HGG与BM的研究中，NODDI模型优于其他4种模型，与BAI等^[20]的研究结果相一致。一项基于NODDI的直方图鉴别GBM和BM并比较两种不同ROI放置方式诊断效能的研究中^[22]，ROI放置于全肿瘤区域比放置于瘤周水肿区域的诊断效能更高。在瘤周水肿区，GBM的ISOVF峰度、偏度和ICVF峰度明显高于BM。在全肿瘤区域，GBM 的ISOVF、ICVF、ODI的峰度和偏度均明显高于BM。出现此结果的原因可类比本文MAP-MRI模型鉴别诊断HGG与BM的研究。一项Meta分析表明^[23]，DWI和DTI表现出的个体敏感性和特异性差异较大，诊断准确性为中等。也有研究表明^[12]，DTI鉴别诊断GBM与BM的性能优于NODDI。与DWI、DTI、DKI相比，NODDI可用于量化与神经元形态直接相关的特定微观结构特征，提供更多神经元微观结构变化的具体数据^[24]。但目前关于MAP-MRI、NODDI等在HGG与BM鉴别诊断方面的研究较少且不够深入，未来还需要更多的研究来验证其鉴别诊断的准确性及效能。

       扩散磁共振成像各模型自身的特点决定了其在神经影像各研究领域具有其独特的优势。如DWI通过反映细胞毒性水肿和细胞密度，对急性期脑梗死和脑肿瘤的判断更敏感；DKI通过观察组织结构的复杂程度，可用于评估肿瘤异质性；DTI与MAP-MRI等通过观察白质纤维束的改变，对于研究认知障碍更有优势；NODDI通过观察白质神经突的密度，更适合应用于脱髓鞘疾病的研究。扩散磁共振成像的逐步发展，使得其能够提供的信息越来越多。

4 灌注加权成像的价值

       灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）分为动态磁化率对比（dynamic susceptibility contrast, DSC）、动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）及动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）。DSC使用T2^*加权，对微血管的敏感性更高，可以反映肿瘤内部微血管的密度及数量^[25]。DCE使用T1加权形成组织时间-强度信号曲线来获取多个灌注参数，能够评估组织灌注及毛细血管的通透性，但其定量参数获得较为复杂^[26]。JIN等^[26]利用DCE鉴别诊断中枢神经系统肿瘤的研究表明，肿瘤实质灌注参数可以将HGG和BM与其他富血供肿瘤区分开，但不能有效区分二者；BM瘤周容积转移常数（volume transfer constant, K^trans）和速率常数（rate constant, Kep）值均低于HGG，鉴别诊断的AUC值分别为0.941、0.929。K^trans反映血管通透性和组织血流；Kep反映对比剂从组织间隙返回血管的速度。此研究结果表明HGG瘤周的微血管密度及血管通透性更高。APARICI-ROBLES等^[27]在GBM与BM的瘤周水肿区域勾画三个环形ROI（分别为瘤周3 mm，瘤周3~6 mm，瘤周6~9 mm），分析其DSC及DCE相关参数，探索瘤周水肿灌注梯度对二者的鉴别诊断价值。研究结果表明，与BM相比，GBM瘤周水肿的大多数灌注参数如局部脑血流量（cerebral blood flow, CBF）、局部脑血容量（cerebral blood volume, CBV）、K^trans和血管外细胞外间隙容积（extravascular extracellular volume, Ve）值的梯度明显更大，且越靠近肿瘤强化区域梯度越大，与ROMANO等^[28]的研究结果一致。除此之外，GBM三个ROI的平均CBV、CBF、K^trans及Ve值均显著高于BM。GBM与BM瘤周水肿灌注梯度的差异可用于二者的鉴别诊断。与DSC及DCE不同，ASL是一种无需对比剂的灌注成像技术。ASL能够量化活体大脑中的局部脑血流量。SOLOZHENTSEVA等^[29]在基于ASL鉴别诊断GBM与BM的研究中得出，GBM瘤内及瘤周的CBF值均高于BM，且瘤周水肿的灌注参数比肿瘤实质具有更高的特异性和敏感性。HGG是高度血管化肿瘤，极具侵袭性，目前普遍认为其肿瘤微血管密度及血管增殖速度较BM更高^[30]。

       DSC因实用性高、图像分辨率高、成像速度快等特点，目前已成为MR灌注成像应用最广泛的技术之一。与DSC相比，DCE具有更高的空间分辨率，除了能够提供肿瘤的灌注信息，还能够反映肿瘤血管通透性。但DCE获得参数较复杂，且目前对该技术的研究相对不足，导致DCE不如DSC在临床上的使用率高。ASL作为一种非侵入性的灌注加权成像技术，不受血脑屏障完整性的影响，能够更真实地反映组织灌注情况，在检测脑肿瘤血流灌注方面较DSC与DCE更可靠。既往研究大多将肿瘤实质或瘤周水肿作为整体来分析其灌注特点，未来可考虑将其划分为不同亚区，例如：邻近皮质信号改变区，肿瘤强化与非强化过渡区等进一步探索。

5 磁共振波谱成像的价值

       磁共振波谱成像（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是利用氢原子在不同化合物中共振频率的化学位移现象，实现对肿瘤组织的代谢物进行定量检测。在脑肿瘤中，N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA）反映神经元完整性，NAA峰减低代表神经元的丧失或死亡。胆碱（Choline, Cho）反映脑内总胆碱量，Cho峰升高代表肿瘤细胞膜合成活跃。肌酸（creatine, Cr）是脑组织能量代谢的提示物，峰度相对稳定，常作为波谱分析时的参照物。索红娜等^[31]联合MRS与DTI鉴别诊断HGG与BM的研究中，肿瘤实质区HGG的Cho/NAA值低于BM，NAA/Cr值高于BM。在瘤周水肿区，HGG的Cho/NAA值与Cho/Cr值均高于BM。磷-31磁共振波谱（31-P MRS）通过对细胞能量代谢的无创性体内评估和对细胞膜磷脂组成、细胞内pH、Mg²⁺浓度的间接评估，能够反映出HGG和BM的细胞成分和pH值，达到鉴别诊断的目的。一项研究表明^[32]，HGG的磷酸单酯/磷酸肌酸值显著低于BM。与正常脑组织相比，HGG与BM肿瘤实质PH呈碱性，二者不能通过pH进行区分。不过，HGG瘤周水肿区pH呈碱性，BM瘤周水肿区呈酸性，差异存在统计学意义。OSTOJIC等^[33]通过MRS鉴别诊断HGG与BM的研究中，除了发现49例BM中44例有Cho峰升高、NAA峰减低、出现脂质峰等典型的脑转移瘤MRS光谱特征，还发现5例在大约2 ppm处出现了“类NAA”峰。虽无法确定与该峰值相关的具体代谢物，但出现“类NAA”峰的BM经组织学证实均含有黏液成分，研究者推测“类NAA”峰可能与黏蛋白成分有关。

       MRS是目前唯一能无创检测活体组织代谢产物的磁共振成像技术，以波形形式反映各种代谢物的浓度，代谢物比值能够反映病变区的代谢活动。MRS常作为重要的辅助手段应用于中枢神经系统疾病，如肿瘤复发与假性进展^[34]的鉴别、肿瘤分级^[35]、神经退行性疾病^[36]的诊断等方面。7.0 T MRS的出现提供了更高的图像信噪比和空间分辨率。相比3.0 T MRS，对低浓度化合物的识别更精准。目前，7.0 T MRS尚未应用于HGG与BM的鉴别诊断。7.0 T MRS通过获取更多的代谢物信息，在脑肿瘤领域具有很大的潜力。随着肿瘤的进展，其代谢方式或可发生一定的改变，肿瘤代谢物浓度或比值的动态观察性研究，可作为今后MRS鉴别诊断HGG与BM的研究方向之一。

6 酰胺质子转移成像的价值

       酰胺质子转移成像（amide proton transfer, APT）是一种基于化学交换饱和转移（chemical exchange saturation transfer, CEST）的MR分子成像技术，能够反映出肿瘤细胞中游离蛋白质及多肽浓度的变化。肿瘤的代谢水平越高，合成的蛋白质越多，APTw信号越高。YANG等^[37]的研究中，HGG肿瘤实质区及瘤周水肿区的APTw信号值高于BM，与SUGAWARA等 ^[38]和李双红等^[39]的研究结果相一致，APT能够实现对二者的术前诊断及预后评估。SUGAWARA 等^[38]分析GBM与BM的APTw信号特征的研究中，二者的APTw信号值以肿瘤实质最高，其次为瘤周水肿、同侧正常白质、对侧正常白质。胶质母细胞瘤各区域的APTw值均高于BM，但仅肿瘤实质差异有统计学意义，AUC值为0.885。也有研究表明^[40]，HGG瘤周APTw和CBF值较BM显著升高，但在肿瘤实质区无显著性差异。CHEN等^[40]的研究表明将APT与ASL相结合能够提高HGG与BM鉴别诊断的准确性。GBM实质区的高APTw值主要与肿瘤细胞的增殖速度、微血管密度和肿瘤灌注有关，水肿区的高APTw值则主要与其瘤周水肿形成机制有关。

       目前，APT主要应用于中枢神经系统疾病，在其他系统方面的应用价值还需进一步探索。且APT的扫描时间较长，图像后处理过程较烦琐，尚需进一步优化以更好地应用于临床。以往有关APT的研究，肿瘤ROI的勾画多为二维层面，缺乏三维层面的ROI来反映肿瘤整体的异质性。通过三维层面的ROI来反映肿瘤整体的APTw信号值，或许能为鉴别诊断HGG与BM提供更客观的组织微观结构信息。

7 总结与展望

       综上所述，从常规MRI到功能性MRI，MRI从形态学到细胞分子学水平为鉴别诊断HGG与BM提供了越来越丰富的信息，提高了鉴别诊断的准确率。但现有功能MRI技术尚存在各自不足之处，未来需要更全面的研究对相关技术进一步完善。近年来出现的集成MRI技术通过一次扫描就能够获得一组空间位置完全一致的T1、T2、R2^*、质子密度等多对比度定量值图像，多种定量参数能够提供脑组织细微改变的全面信息，与常规MRI的逐个序列扫描相比更加简便且节省时间。目前，集成MRI逐渐应用于各种中枢神经疾病的研究，但在HGG与BM的鉴别诊断方面尚未得到开发。相信在不久的未来，集成MRI依靠一站式检查得到的多对比度定量参数值能够更好且全面地反映肿瘤异质性，在脑肿瘤鉴别诊断领域拥有广阔的应用空间。