0 引言

       磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）凭借其非侵入性、无电离辐射风险以及较高的组织穿透深度，长期以来被临床广泛应用于肿瘤及多种疾病的诊断^[1]。其成像原理主要基于检测组织中水分子、脂质及蛋白质质子的自旋-晶格弛豫时间（T1弛豫时间）和自旋-自旋弛豫时间（T2弛豫时间）的变化。然而，由于某些正常组织和病变组织的弛豫时间可能存在部分重叠，影像对比度不足的问题仍然限制了诊断的准确性^[2]。为应对这一挑战，MRI对比剂的研发与应用得到了广泛关注。MRI对比剂通过调节组织局部的MR特性，增强信号对比度，从而显著提高图像分辨率和诊断精度^[3]。其中，带有磁性的金属离子[如铁（ferrum, Fe）、锰（manganese, Mn）和钆（gadolinium, Gd）]因具有较多未配对电子，能够显著影响周围质子所处的局部磁场环境。这种效应有效缩短了T1和T2弛豫时间，从而显著提升成像对比度和分辨率^{[4, 5, 6]}。值得注意的是，这些基于无机金属的MRI对比剂不仅可用于高效成像，其独特的物理化学性质还能够提升肿瘤治疗的效果，并为多样化的表面修饰提供了可能^{[7, 8, 9]}。例如，通过静电相互作用或共价键等分子相互作用，这些材料能够负载成像分子及靶向/治疗分子（如药物、抗体、肽和遗传物质）。因此，基于金属的MRI对比剂已成为集诊断与治疗功能于一体的热门材料载体，在肿瘤诊治一体化领域展现了巨大潜力。然而，目前国内外的综述大多集中在将Fe、Mn、Gd等金属作为材料载体应用于临床诊断或治疗方面^{[7, 8, 9]}，关于这些金属材料在诊治一体化探针中的应用，系统总结和归纳的文献较为有限。本综述系统地回顾了Fe、Mn和Gd基金属对比剂的成像与肿瘤治疗原理，并总结了基于这些金属的诊治一体化纳米材料在肿瘤研究领域的最新进展。最后，本文还探讨了金属基MRI对比剂在癌症诊断与治疗中亟待解决的主要挑战，为未来研究提供了潜在方向。

1 基于Fe的MRI对比剂

1.1 基于Fe的MRI对比剂在成像方面的原理及应用

1.1.1 基于Fe的MRI对比剂在成像方面的原理

       基于Fe的MRI对比剂主要包括磁铁矿（Fe₃O₄）和γ-氧化铁（γ-Fe₂O₃）为基础的纳米颗粒（nanoparticles, NPs）。根据其尺寸，氧化铁纳米颗粒（iron oxide nanoparticles, IONPs）可以进一步分类为超顺磁性铁氧化物纳米颗粒（fluorescently labeled superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs）、超小型超顺磁性铁氧化物纳米颗粒（superparamagnetic iron oxide nanoparticles, USPIONs）以及氧化铁微颗粒（microparticles of iron oxide, MPIOs）^{[10, 11]}。作为T2-MRI对比剂，IONPs通过显著缩短水质子的自旋-自旋弛豫时间，在影像中产生降低的信号强度，这种效果有助于增强病变区域的可视化^{[12, 13]}。

1.1.2 基于Fe的MRI对比剂在成像方面的应用

       得益于其卓越的理化特性，包括高化学稳定性、纳米级尺寸以及优异的磁性，SPIONs和USPIONs在检测肝脏肿瘤、脾脏病变和淋巴结的变化方面得到了广泛的应用。此外，SPIONs还具有较低的毒性和良好的生物相容^{[14, 15]}，尤其是在需要重复成像的患者中，Fe基对比剂的安全性优势显著。Fe基对比剂的尺寸和表面特性（如使用硅胶涂层或其他配体）使其能在特定组织中积累，大尺寸硅胶涂层的SPIONs（如Ferumoxsil）已被用于临床胃肠道成像，而其他SPIONs衍生物（如Ferumoxides和Ferucarbotran）已成功应用于肝脏和脾脏成像领域。同时，小尺寸的SPIONs（如Ferumoxtran-10）在淋巴结和脑部成像中也表现出卓越的能力，例如Clariscan用于脑成像的应用^[16]。这种分类和功能的多样性使IONPs在MRI成像中具有广泛的临床前景。

       Fe对比剂的主要缺点包括使用范围较窄，尚未像Gd对比剂那样广泛应用于临床，且市场上的可用产品较少。此外，尽管其不良反应较少，但部分患者可能会出现轻微的胃肠不适或低血压等短期反应。铁离子可能在某些患者中积累，尤其是铁负荷较重的患者，因此需谨慎使用。总体而言，Fe对比剂的临床研究和应用还在不断发展中。

1.2 基于Fe的MRI对比剂在治疗方面的原理及应用

       IONPs凭借其高弛豫性、强磁性以及良好的生物相容性，已成为肿瘤治疗中的重要材料，也是首批获批临床使用的纳米颗粒之一^[17]。

1.2.1 基于Fe的MRI对比剂在免疫治疗方面的原理及应用

       在肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中，IONPs通过释放Fe离子，能够诱导肿瘤细胞发生铁死亡，并启动Fenton反应生成羟基自由基（OH），直接杀伤肿瘤细胞。这一过程中，肿瘤细胞破裂并释放肿瘤相关抗原（tumor-associated antigens, TAAs），从而显著提升了肿瘤微环境的免疫原性，为免疫治疗提供了有利条件^[18]。在某些实体瘤中，存在H₂O₂含量不足以及抗原释放不精确等问题。为克服这些挑战，可利用IONPs的磁性和超顺磁性，通过外部磁场精确控制抗原释放。此外，这些平台还可加载免疫调节剂，将铁死亡和免疫治疗整合至同一治疗体系中，从而实现更高效的抗癌免疫反应^{[19, 20]}。例如，ZHANG等^[20]开发了一种仿生磁性纳米复合物，通过协同诱导铁死亡和免疫调节实现高效抗肿瘤治疗。该复合物以Fe₃O₄磁性纳米颗粒簇为核心，伪装白细胞膜以延长循环时间，加载转化生长因子-β（transforming growth factor-β, TGF-β）抑制剂，并在表面锚定程序性细胞死亡蛋白-1（programmed cell death protein 1, PD1）抗体。在MRI引导的磁靶向作用下，复合物聚集于肿瘤微环境中，TGF-β抑制剂和PD-1抗体协同增强免疫原性，极化M1型巨噬细胞以增加H₂O₂含量，进一步促进Fenton反应生成·OH，诱导铁死亡并释放TAAs。这一循环机制显著增强了免疫响应，取得了优异的抗肿瘤效果。

       IONPs在与免疫治疗结合应用中展现出显著的潜力，不仅能够通过铁死亡机制改善冷TME中免疫原性低的问题，还可以通过磁热治疗（magnetic hyperthermia therapy, MHT）与免疫疗法协同作用进一步增强治疗效果^[21]。MHT是一种具有优异组织穿透能力的新型肿瘤治疗方法。在交变磁场（alternating magnetic field, AMF）的作用下，IONPs能够产生适度热量（约41 °C），选择性杀死肿瘤细胞，同时避免对正常组织的损伤。轻度磁热作用能够诱导肿瘤细胞释放损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs），从而促进抗原递呈细胞（dendritic cells, DC）的成熟，并激活免疫系统的其他成分，如T淋巴细胞和自然杀伤细胞（natural killer cell, NK）^[22]。此外，轻度MHT与PD-L1抗体联合应用时，能够显著促进杀伤性T细胞（cytotoxic T lymphocyte, CTL）对肿瘤的浸润，有效抑制肿瘤转移。例如，QIAO等^[23]设计了一种基于单分散IONPs的磁热触发纳米复合物，通过加载免疫调节剂JQ1，实现了增强的抗肿瘤免疫效果，JQ1能够通过下调c-MYC直接抑制PD-L1的表达，从而进一步提高免疫反应效率。基于IONPs的磁热效应还可用于响应性药物释放。MA等^[24]设计了一种交变磁场操控的肿瘤归巢细菌，通过基因工程改造大肠杆菌并包覆Fe3O4@脂质纳米复合材料制成。在雌性小鼠的原位结肠肿瘤中，顺磁性Fe3O4纳米颗粒积累后，使改造细菌能够接收磁信号并转化为热量。热量激活热敏启动子，诱导裂解蛋白的表达，最终促使细菌裂解并释放其携带的抗CD47纳米抗体，从而实现精准药物释放。

       肿瘤相关巨噬细胞（tumor-associated macrophages, TAMs）在肿瘤免疫中扮演关键角色。在免疫抑制性TME中，TAMs受到抗炎性细胞因子的调控，主要呈现M2表型，进而促进肿瘤细胞的增殖与免疫逃逸。然而，通过诱导TAMs向M1型转变，可以在一定程度上逆转免疫抑制性TME，从而增强肿瘤抑制作用。M1型极化不仅能诱导肿瘤细胞凋亡，还可提升CTL的功能活性。研究表明，巨噬细胞内IONPs的代谢分解可导致细胞内Fe水平升高，这种高Fe状态能够直接刺激TAMs的M1型极化^[25]。例如，GONG等^[26]构建出一种以透明质酸（hyaluronic acid, HA）修饰的多柔比星（doxorubicin, DOX）载体纳米体系（Fe3O4-DOX-HA），通过Fe3O4纳米颗粒的特异性靶向功能，可将药物递送至CD44阳性的4T1肿瘤细胞和TAMs。在此体系中，Fe3O4纳米颗粒不仅通过耗竭TAMs起到抑制作用，还能诱导其向M1型极化。结合这一机制，Fe3O4-DOX-HA在4T1乳腺癌原位及转移小鼠模型中表现出显著的抗肿瘤与抗转移效果。尽管IONPs在肿瘤治疗中有巨大潜力，但仍面临靶向性、生物相容性、温控及免疫逃逸等问题。未来研究应优化IONPs设计，提升靶向性与治疗效果，结合磁热、免疫调节和铁死亡等手段，实现更高效的肿瘤治疗。

1.2.2 基于Fe的MRI对比剂在放疗增敏方面的原理及应用

       IONPs通过催化Fenton反应和Haber-Weiss反应生成OH，从而在放疗增敏方面发挥显著作用，尤其是SPIONs^{[27, 28]}。此外，尖晶石结构铁酸盐的组成通常表示为MFe₂O₄，M可为Fe、Zn、Co、Mn或Ni。在这些材料中，ZnFe₂O₄、MnFe₂O₄和CoFe₂O₄纳米颗粒因其独特的性能而受到广泛关注和深入研究。例如，MEIDANCHI等^[29]发现，ZnFe₂O₄纳米颗粒与γ射线相互作用时能够产生光电效应，从而显著提高放射抗性细胞中电子的释放水平。此外，SALUNKHE等^[30]通过研究指出，MnFe₂O₄和CoFe₂O₄纳米颗粒在多模式图像引导的联合治疗中能够显著提高癌症治疗的疗效。

       以上研究成果表明，尖晶石结构铁酸盐纳米颗粒在放射治疗及多模式治疗中的应用前景广阔。尖晶石结构铁酸盐纳米颗粒在放疗增敏和多模式治疗中具有潜力，但需提高稳定性、生物相容性及验证电子释放效应。未来研究应优化纳米颗粒性能，增强靶向性和治疗效果，并探索与其他治疗方法的协同作用。

2 基于Mn的MRI对比剂

2.1 基于Mn的MRI对比剂在成像方面的原理及应用

2.1.1 基于Mn的MRI对比剂在成像方面的原理

       Mn²⁺作为一种具有5个未成对电子和较高磁矩的顺磁性金属离子，能够显著缩短水质子自旋-晶格弛豫时间，从而在MRI中产生增强的T1对比信号。为避免游离Mn²⁺离子可能引发的毒性，研究者们开发了多种基于Mn²⁺的螯合物和纳米颗粒，用作T1-MRI对比剂^[31]。这些对比剂通过螯合Mn²⁺与配体[如磷酸二苯基异癸酯（diphenyl isodecyl phosphate, DPDP）和二乙烯三胺五乙酸（diethylenetriaminepentaacetic acid, DTPA）]，形成热力学稳定且化学惰性的复合物，不仅提高了T1弛豫效率，还表现出良好的生物相容性及可调的药代动力学特性。

2.1.2 基于Mn的MRI对比剂在成像方面的应用

       近年来的临床实践一步证明，基于Mn²⁺的对比剂在增强T1信号强度、提升敏感度以及改善生物安全性方面具有显著优势，展现了广阔的临床应用潜力^[32]。其中，Lumenhance®已成为首个基于MnCl₂的口服对比剂，通过临床试验验证后获批进入临床^[33]。此外，三钠锰佛达匹尔（Mn-DPDP，商品名Teslascan™）已获批用于肝脏成像，主要用于检测和定位肝脏病变^[34]。研究表明，Mn-DPDP在体内解离为Mn²⁺离子和DPDP螯合物，其中Mn²⁺离子被肝细胞选择性摄取，并最终通过胆汁排泄。另一种基于Mn²⁺的MR-T1对比剂——锰-N-吡啶-N,N',N'-反式-1,2-环己烷二胺三乙酸（Mn-PyC3A），同样展现出潜在的临床应用价值。GALE团队^[35]对Mn-PyC3A与传统Gd-DTPA的对比增强效果进行了系统比较，并深入评估了Mn-PyC3A的药代动力学及排泄特性。结果显示，Mn-PyC3A在体外的T1弛豫率达3.8 mmol/L，展现了较高的弛豫效率以及优异的生物安全性。这些研究成果进一步证实了基于Mn²⁺的MRI对比剂的在临床中重要的价值。

       基于Mn的MRI对比剂主要缺点包括：潜在的神经毒性，高剂量Mn²⁺可能导致神经系统损害；较慢的体内清除，Mn²⁺主要通过胆汁排泄，可能在体内累积，特别是在肝肾功能受损患者中；成像选择性受限，其T1增强效果不如某些Gd对比剂强，应用范围相对较窄；市场供应有限，部分Mn对比剂（如Teslascan™）已被撤市，临床使用受限。这些因素影响其广泛应用，需权衡安全性与成像效果。尽管Mn²⁺基MRI对比剂在临床上展现了潜力，但仍面临神经毒性、体内清除慢、成像效果不及部分Gd对比剂等问题。未来的研究应着重于提高生物安全性、加快清除速度及拓展应用范围。

2.1.3 基于Mn的MRI对比剂与基于Fe的MRI对比剂在成像方面对比

       基于Mn的MRI对比剂与基于Fe的MRI对比剂在成像机制、信号增强效果和应用领域上存在显著区别。Mn对比剂主要通过T1弛豫增强作用，提高成像亮度，增强软组织、肝脏和神经系统的可视化，代表性药物如Mn-DPDP（Teslascan™）和Lumenhance®，在肝脏成像和口服MR对比中应用广泛。相比之下，Fe对比剂主要利用T2/T2^*效应，降低信号强度，使目标组织在MR上呈低信号，适用于血管、肿瘤微环境和炎症病灶的检测，如SPIO和USPIO。此外，Mn对比剂可被活细胞摄取，有利于代谢相关研究，而Fe对比剂更适合检测血流动力学和组织灌注。总体而言，Mn对比剂适用于T1加权成像，提升信号强度，而Fe对比剂更适合T2/T2^*加权成像，增强病变与周围组织的对比度。

2.2 基于Mn的MRI对比剂在免疫治疗方面的原理及应用

       Mn²⁺能够激活环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cyclic GMP-AMP synthase, cGAS）-干扰素基因刺激因子（stimulator of interferon genes, STING）通路，从而显著促进I型干扰素的生成。推动了DC的成熟及其抗原呈递能力的增强，在提升肿瘤免疫反应方面发挥了关键作用。因此，Mn²⁺在肿瘤免疫治疗领域展现出巨大的应用潜力^[7]。此外，二氧化锰（manganese dioxide, MnO₂）因其独特的氧化还原活性，能够氧化多种还原剂[如谷胱甘肽（glutathione, GSH）]，这一特性使其在增强光动力治疗（photodynamic therapy, PDT）、光热治疗（photothermal therapy, PTT）和声动力治疗（sonodynamic therapy, SDT）方面具有重要应用价值。肿瘤组织中普遍存在高水平的GSH和乏氧环境，这两大因素显著限制了PDT、PTT以及SDT的疗效。MnO₂纳米颗粒能够通过氧化还原反应，与肿瘤细胞中过量表达的GSH发生反应，生成Mn²⁺和氧化型GSH。这一过程不仅显著降低了肿瘤细胞内的GSH含量，削弱了其抗氧化能力，还通过增强肿瘤细胞对ROS的敏感性，促进免疫原性细胞死亡（immunogenic cell death, ICD）。ICD的发生进一步释放TAAs，有效激活适应性免疫反应。此外，MnO₂还具有分解TME中内源性H₂O₂生成氧气的能力，从而缓解肿瘤的乏氧状态。这一功能能够抑制乏氧诱导因子-1α（Hypoxia-inducible factor-1α, HIF-1α）的过度表达，同时提高氧依赖性PDT和SDT的ROS生成效率，从而显著增强PDT和SDT的疗效。例如，JIAN等^[36]构建了一种基于脂质纳米颗粒的纳米平台，该平台共同包裹了MnO2纳米颗粒和标记肿瘤趋向肽LYP-1的唑来膦酸。通过MnO2纳米颗粒在肿瘤微环境中产生的氧气气泡，该纳米平台为PDT提供了充足的氧气供应，从而显著提升了治疗效果。MnO2异质结是由MnO₂与其他材料（如金属氧化物、金属硫化物或碳基材料）通过特定方式构建的界面结构。这种异质结合了不同材料的物理化学特性，形成了独特的电子转移路径和界面效应，从而显著提升了材料在光、电、催化等领域的性能。此外，通过构建MnO2异质结，还可以进一步优化其在治疗领域的应用效果。例如，ZHU等^[37]设计了一种新型异质结结构，通过在压电氧氯化铋（bismuth oxychloride, BiOCl）纳米片表面加载具有多种类酶活性的MnO2实现。在超声辐照条件下，BiOCl纳米片的压电效应显著促进了超声诱导的自由电荷的分离与转移，从而有效增强了SDT过程中ROS的生成。

       此外，利用MnO2在酸性环境中的可降解特性，可以将其设计为pH响应型纳米载体，用于负载易被体内酶降解的免疫调节剂。这种设计不仅能够有效保护生物活性成分免受水解，维持其活性，还能将药物精准递送至肿瘤部位，从而进一步促进抗肿瘤免疫循环^[38]。例如，WEN等^[39]构建了一种TME响应型药物递送系统，该系统以载有二甲双胍的壳聚糖反转蛋白核心为基础，并在其表面涂覆了一层MnO2涂层。MnO2涂层在递送过程中保护了二甲双胍，防止其过早释放。然而，当该系统到达肿瘤部位时，由于酸性TME环境中的MnO2降解，二甲双胍被快速释放。作为PD-1/PD-L1通路的抑制剂，释放的二甲双胍能够破坏PD-L1的膜定位，降低其稳定性，从而有效改善肿瘤免疫治疗。这一策略不仅提高了药物的递送效率，还显著增强了免疫治疗的效果。尽管MnO2在增强肿瘤免疫治疗中展现潜力，但仍面临药物递送精确性、TME响应性和安全性等问题。未来研究应优化MnO₂纳米颗粒的生物相容性，提升药物递送效率及靶向性，同时加强其在不同治疗模式中的协同作用。

3 基于Gd的MRI对比剂

3.1 基于Gd的MRI对比剂在成像方面的原理及应用

3.1.1 基于Gd的MRI对比剂在成像方面的原理

       在潜在的金属基MRI对比剂中，Gd³⁺凭借其卓越的顺磁性、显著的弛豫增强能力以及良好的体内热力学稳定性，在临床应用中取得了广泛成功。作为最稳定的顺磁性离子之一，Gd³⁺具有七个未成对电子和较高的磁矩，能够显著缩短水质子自旋-晶格弛豫时间，从而在T1加权成像中增强信号强度^[4]。这些特性使Gd³⁺复合物在病灶可视化、血管成像及体内MRI中展现出重要的应用价值。然而，游离的Gd³⁺离子由于其较高的毒性，限制了直接使用。研究表明，Gd³⁺离子易在肝脏、骨骼及脾脏中积累，同时因其离子半径与Ca³⁺相似，可能干扰体内与Ca²⁺相关的生物过程^[40]。这种毒性风险促使研究人员开发出将Gd³⁺与线性或大环有机配体螯合的方法，以形成热力学稳定的复合物，从而降低毒性并提高安全性。在临床MRI对比剂中，这些螯合物被统称为钆基对比剂（gadolinium-based xontrast agents, GBCAs）。根据配体的结构特点，GBCAs可以分为线性剂和大环剂。线性剂包括钆喷酸葡胺（gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid, Gd-DTPA）、钆贝酸葡胺（gadolinium benzyloxypropionic tetraacetate, Gd-BOPTA）及钆二胺[gadolinium diethylenetriaminepentaacetic acid bis (methylamide), Gd-DTPA-BMA]。这些对比剂以线性配体为基础，其中大多数采用DTPA配体进行合成。相较之下，大环剂如Gd-DOTA、钆特利醇[gadolinium 1,4,7,10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic Acid 10-(2-hydroxypropyl), Gd-HP-DO3A]及钆布醇[gadolinium 1, 4, 7, 10-tetraazacyclododecane-1,4,7-triacetic acid 10-(2,3-dihydroxypropyl), Gd-BT-DO3A]基于大环配体构建。其中，大多数大环GBCAs采用1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7,10-四乙酸（DOTA）作为配体。DOTA配体通过其四个乙酸侧臂中的氮和氧供体原子，与Gd³⁺离子形成高稳定性的螯合键。与线性GBCAs相比，大环GBCAs表现出更高的热力学稳定性和更低的解离常数（动力学惰性）^[41]。这些特性使大环GBCAs在安全性和长期稳定性方面具有显著优势，因此更适合用于需要高稳定性和低毒性的临床环境。通过这一稳定结构的改进，大环GBCAs已成为临床MRI中更为理想的选择。

3.1.2 基于Gd的MRI对比剂在成像方面的应用

       基于Gd的MRI对比剂在成像方面的应用主要依赖其T1弛豫增强作用，可显著提高软组织、血管和病变组织的对比度。Gd对比剂广泛用于神经系统、心血管系统、肿瘤检测和炎症病灶的MR成像。例如，在脑部成像中，Gd对比剂可用于检测脑肿瘤、血管病变（如动脉瘤）和多发性硬化病灶。在心血管成像中，可评估心肌梗死、纤维化及心肌灌注。在肿瘤成像中，Gd对比剂通过增强血管渗透性区域，提高肿瘤边界识别，有助于早期诊断和治疗监测。此外，Gd对比剂用于肝胆系统和泌尿系统，增强肿瘤、炎症和梗阻性疾病的识别。总体而言，Gd对比剂因其高T1弛豫率、生物相容性和成像灵敏度，成为临床MRI最常用的对比剂^[6]。但Gd对比剂也存在一些缺点。首先，Gd对比剂在肾功能不全的患者中可能产生毒性，尤其是对于有肾脏疾病的患者，可能引发肾源性系统性纤维化。其次，虽然过敏反应较为罕见，但一些患者在使用过程中可能会出现皮疹、呼吸急促等过敏症状。第三，Gd对比剂的价格相对较高，可能增加患者的医疗费用。再者，Gd对比剂在体内可能积累，尤其是在多次使用后，研究显示Gd在脑部和其他组织中可能会有长期积存，带来未知的健康风险。尽管基于Gd的MRI对比剂在临床应用中广泛使用，但存在肾毒性、过敏反应、价格高以及体内积累等问题。未来研究应聚焦于开发更安全、经济且具有更低积累风险的新型对比剂。

3.1.3 基于Mn的MRI对比剂与基于Fe，Gd的MRI对比剂在成像方面对比

       Fe对比剂与Gd对比剂在适应证、病变检出和不良反应上有所不同。Gd对比剂广泛应用于神经系统、心血管系统、肿瘤等的诊断，尤其在脑部、脊髓和肿瘤的成像中具有优势。其优点在于较好的软组织对比度，能清晰显示病变的边界。Fe对比剂则主要用于血管成像及与铁负荷相关的疾病，如铁过载症等，特别适合检测与铁代谢相关的病变。Fe对比剂有时能提供不同于Gd的成像特性，尤其在血管和肿瘤的显影中可能更具优势。两者的副作用均较少，但Gd对比剂可能引发过敏反应或与肾功能不全有关的并发症，而Fe对比剂则对于铁过载患者的使用上需谨慎。基于Mn的MRI对比剂，如三钠锰佛达匹尔的优势在于肝细胞特异性摄取，能增强肝脏成像，对肝病变（如肝癌、转移瘤）检测更具优势。此外，Mn²⁺可被细胞摄取，有助于细胞和代谢成像。但其T1增强效果较弱，且Mn²⁺可能在体内累积，存在神经毒性风险，导致其在市场上应用受限。而基于Gd的MRI对比剂，如普美显的优势在于更强的T1信号增强，成像清晰，适用于全身多种软组织病变的检测，生物排泄迅速，安全性较高。但Gd可能引发肾源性系统性纤维化，在肾功能不全患者中应用受限。

3.2 基于Gd的MRI对比剂在放疗增敏方面的原理及应用

       基于Gd的纳米颗粒具有许多显著优势，包括高弛豫率、高生物分布、对肿瘤的被动摄取以及高渗透性。同时，Gd能够与多种类型的电离辐射（如X射线、伽马射线、中子或电子）相互作用，在放疗增敏和中子俘获治疗中得到了广泛应用^{[42, 43]}。Gd原子的聚集和异质分布（在肿瘤部位，Gd可能以聚集的方式分布，这种异质性的分布能够提高辐射的局部效应，因为Gd的高序数特性可以更有效地吸收射线并放大局部辐射剂量）、低能电子的广泛分布（Gd与辐射相互作用时，会释放出大量低能电子，这些电子在局部范围内扩散，能够造成肿瘤细胞的破坏，同时降低对周围正常组织的影响），以及优化的X射线类型（通过选择合适类型的X射线，使其与Gd相互作用时产生更高的效能），能够使辐射集中于肿瘤靶点，从而有效杀死肿瘤细胞^[44]。利用这些纳米颗粒，可以使辐射剂量浓度在细胞核内低于细胞质或细胞膜。此外，根据多项研究报告，当暴露于X射线时，Gd放射增敏剂可能会激活自噬途径，从而有助于提高放射治疗的效果^[45]。基于Gd的纳米颗粒还表现出良好的生物相容性和化学稳定性。然而，其性能可能受到所使用辐射类型的影响^[46]。Motexafin Gadolinium（MGd）（商品名Xcytrin）是一种基于Gd的复合物，可作为PDT中的光敏剂，通过产生ROS抑制肿瘤生长。该化合物还能增强MRI信号，靶向癌细胞（如胶质母细胞瘤和脑转移癌），并在联合放疗时提高细胞毒性。目前，Motexafin Gadolinium正在作为放射增敏剂开展临床试验^[47]。SCHICK等^[48]开发了一种新型基于Gd的纳米颗粒，命名为AGuIX（由法国NH TherAguix公司研发），这种纳米颗粒粒径约为5 nm，通过肾脏迅速排泄，具有放射增敏和MRI对比剂的双重功能。AGuIX纳米颗粒通过增强渗透滞留效应富集于肿瘤部位，实现低健康组织损伤的图像引导治疗。HU等^[49]进一步研究了AGuIX在肿瘤诊断及肝细胞癌放射治疗中的应用。研究表明，AGuIX能够增加辐射剂量沉积，提高放射敏感性。在MRI和放疗中，AGuIX表现出良好的治疗效果，通过提高肝肿瘤对辐射的耐受性，进一步优化了传统放疗方案。在与X射线结合使用时，AGuIX显著降低了HepG2细胞的存活率。活体MRI显示，静脉注射1 h后，AGuIX在肿瘤/肝脏中的浓度比值达到峰值。该研究还表明，高剂量AGuIX介导的放疗产生了更强的抗肿瘤效果。研究结论认为，AGuIX在增强HCC的MRI和放射治疗敏感性方面具有重要潜力。WU等^[50]开发了透明质酸修饰的氧化钆纳米颗粒，用于MRI和肿瘤放射增敏。这些纳米颗粒在水中的分散性良好，具有低毒性和良好的生物相容性。它们可以通过透明质酸受体介导的胞吞作用进入癌细胞的细胞质中。氧化钆纳米颗粒通过促进细胞凋亡和阻滞细胞周期，显著提高了肿瘤细胞的放射增敏效果。

       尽管基于Gd的纳米颗粒在放射增敏和MRI中显示出潜力，但仍面临辐射类型影响、局部效果不均、肿瘤靶向性和安全性等问题。未来研究应关注优化纳米颗粒的靶向性、提高治疗精度和降低副作用。

4 小结与展望

       本综述重点介绍了近年来研究的几种含Fe、Mn和Gd元素的治疗-诊断一体化MRI对比剂。这些MRI对比剂经过多年的开发与研究，凭借其独特的特性（如光吸收、散射、辐射衰减、放射性和磁性），在癌症治疗和MRI领域展现出显著的应用潜力。然而，为进一步推动此类MRI对比剂的发展并实现更高的临床转化率，未来的研究需要克服多种限制和挑战。目前，许多金属基MRI对比剂存在低生物降解性的问题，需要深入研究其毒性、药代动力学和药效动力学特性。尤其是这些纳米颗粒在健康组织或非恶性组织中的积累可能引发系统性毒性，导致不良副作用，如氧化应激、代谢紊乱及大分子结构损伤。这些副作用可能在一定程度上抵消金属基MRI对比剂在癌症治疗-诊断领域的潜在优势。尽管已有大量金属基MRI对比剂用于体内实验，但注射进入体内的这些纳米颗粒中，大部分被巨噬细胞、细胞外基质或肿瘤相关成纤维细胞捕获或吸收。这种低效的靶向能力限制了其治疗效果。为提高金属基MRI对比剂在癌症治疗-诊断中的有效性，需从多个方面对其关键参数进行优化和评估，包括对比度增强效果、颗粒类型、物理化学特性（如尺寸、形态、电荷）以及功能特性（如表面涂层、药物装载及靶向基团修饰）。例如，优化对比剂的成分，以提高其在MR图像中的可视化效果。选择合适的金属元素（如镧系元素、钇等），并调整其浓度和颗粒大小，以达到更高的MR对比度。通过对金属基MRI对比剂进行聚合物涂层（如PEG化）可以显著减少免疫系统对其的快速清除，从而延长其血液循环时间，同时便于在颗粒表面连接成像剂、治疗剂及靶向分子（如小分子、蛋白质或核苷酸）。此外，设计刺激响应型金属基MRI对比剂（如对pH值、温度或辐射敏感的材料）可以实现肿瘤特异性的治疗和成像递送，提高治疗精准性。随着更多此类工程化的设计与开发，癌症诊断与治疗的精准性和全面性将得到进一步提升。