0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是老年人最常见的神经退行性疾病之一，发病率仅次于阿尔茨海默病。近期研究发现性别与多种复杂疾病的发病率和临床严重程度密切相关，尤其是在神经退行性疾病中^{[1, 2]}。研究表明，男性PD的发病率明显高于女性^[3]，并且在临床表现、疾病进展、治疗反应和病理特征方面，性别差异尤为明显^{[4, 5]}。因此，深入理解PD患者中性别特异性的神经病理学机制对于制订个体化的诊疗策略具有重要意义。

       快速眼动睡眠行为障碍（rapid eye movement sleep behavior disorder, RBD）是PD最常见的非运动症状之一，其严重影响患者的生活质量^[6]。先前的研究发现，有RBD的PD患者通常疾病表现更严重，疾病进展更快^{[6, 7]}。BJØRNARA等^[8]的研究指出，PD患者中RBD的总体患病率男性为43%，女性为31%，提示男性PD患者更易发生RBD。此外，不同性别的PD伴RBD（PD-pRBD）患者在症状表现和认知能力方面存在显著差异，女性PD-pRBD患者表现出更多的睡眠不安症状，而男性PD-pRBD患者则表现出更多的暴力行为^{[9, 10]}。研究还指出男性PD-pRBD患者的认知能力显著低于女性患者^[3]，但这种性别差异在不伴随RBD的PD患者（PDnonRBD）中并不明显^{[11, 12]}。这些发现表明，RBD可能在PD患者的性别特异性脑结构变化中起到关键作用。

       临床症状通常与中枢神经系统的结构和功能变化密切相关，不同性别的患者可能存在特异性的脑结构改变模式。MRI可以无创地分析人脑的结构和功能，在探索PD中枢机制方面具有巨大潜力^{[13, 14]}。基于MR的形态学研究已经证实，PD患者存在性别相关大脑结构差异。与女性相比，男性在额叶、顶叶及颞叶等多个皮质区域表现广泛的结构异常^[15]。且研究发现伴随RBD的PD患者男性较女性在皮质下结构萎缩更严重，并且这种性别导致的皮质萎缩差异在PDnonRBD患者并不显著^[3]。然而，目前关于PD患者，特别是PD-pRBD患者的皮层形态学和其网络水平变化的性别差异研究仍然有限。

       随着神经科学与网络科学发展，研究者发现脑形态学在不同疾病阶段会表现出多样化的协同变化模式^{[16, 17, 18]}，这些模式与患者的临床症状密切相关。然而。大多数关于PD-pRBD患者的研究主要集中在灰质体积的变化，对皮层形态学和网络层面区域之间的交互关联缺乏系统的分析。因此，亟需整合先前的研究结果，深入探讨患有或不患有RBD的男性和女性PD患者在结构和网络水平上的性别特异性变化。

       鉴于此，我们计划通过脑皮层形态学研究，探讨PD患者中伴随或不伴随RBD的性别特异性协变模式。我们的目标是深入理解RBD与性别特异性脑变化之间的联系，这将有助于更全面地阐明帕金森病的病理生理机制，增强研究的合理性，并为解释患者行为变化和制订个体化诊疗策略提供新的视角。

1 材料与方法

1.1 一般材料

       从帕金森病进展标记计划（Parkinson's Disease Progression Marker Initiative, PPMI,http://www.ppmi-info.org）^[19]中收集了2010年9月至2023年3月期间的207名PD患者及71名健康对照的T1加权图像、临床信息和神经心理学数据。根据RBD筛查问卷的5分为截止点建立^[20]，大于等于5分为PD-pRBD患者，小于5分为PDnonRBD患者。最终样本包括6组：60例PD-pRBD男性、33例PD-pRBD女性、68例PDnonRBD男性、46例PDnonRBD女性，44例对照男性和27例对照女性。

       PD患者的纳入标准：（1）患有不对称静息性震颤或不对称运动迟缓或两种运动迟缓、静息性震颤和强直，并在两年内得到诊断；（2）神经影像学证据显示的多巴胺转运蛋白缺陷与PD的临床诊断一致；（3）接受了运动症状、非运动症状评估；（4）没有可能影响神经系统评估的全身性疾病；（5）参与者获得T1加权图像。排除标准：（1）帕金森叠加综合征以及其他原因导致的帕金森综合征；（2）颅脑器质性病变或以往进行过颅脑手术者；（3）类似PD的病症，例如药物引起的和血管性PD或原发性震颤；（4）MRI图像质量不符合要求（存在运动伪影、金属伪影或其他结构性脑损伤）。HC的纳入标准：收集与PD组年龄和受教育程度相匹配人群，且获得T1加权图像。排除标准：（1）无运动障碍、神经系统和精神疾病史等相关疾病；（2）MRI图像质量不符合要求（存在运动伪影、金属伪影或其他结构性脑损伤）。

       所有参与中心的机构审查委员会都批准了PPMI研究，全体受试者均签署了知情同意书，并且可以从中心研究者处获得参与者的书面知情同意书。

1.2 临床和神经心理评估

       对患者进行了详细的临床评估。这包括通过运动障碍协会统一帕金森病评定量表（Unified Parkinson's Disease Rating Scale, UPDRS）测量PD症状、通过UPDRS运动部分（第Ⅲ部分）测量PD运动症状、UPDRS-Ⅲ项目15~18获得震颤（Tremor）分数；强直（Rigidity）的分数等于UPDRS-Ⅲ项目3，通过Hoehn和Yahr量表（H&Y）测量疾病严重程度，整体认知水平通过蒙特利尔认知评估（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评估，使用15项老年抑郁量表（Geriatric Depression Scale-15, GDS-15）评估抑郁症状，通过RBDSQ评估可能的RBD状态和症状。状态—特质焦虑问卷（State-Trait Anxiety Inventory-State, STAI-S）被认为是评估早期PD个体焦虑症状的有效工具。所有受试者还接受了神经心理学测试，包括用于评估执行功能和工作记忆的字母数字排序（Letter-Number Sequencing, LNS）、评估视觉空间功能的本顿线方向判断简式（Benton Judgement of Line Orientation, BJLOT）、评估记忆的霍普金斯言语学习测试修订版（Hopkins Verbal Learning Test-Revised, HVLT-R）；评估患者的冲动控制障碍程度的PD冲动强迫症问卷（Questionnaire for Impulsive-Compulsive, QUIP）。

1.3 图像采集和预处理

       T1加权MRI扫描是使用3.0 T扫描仪（Trio™或Verio™系统，Siemens Healthcare），采用磁化准备快速梯度回波成像序列获取。MRI参数如下：TR 1.9~3.0 ms；TE 2300 ms；切片厚度1.0~1.2 mm；体素大小1 mm×1 mm×（1.0~1.2）mm；层面矩阵240×256。详细信息见网址http://www.ppmi-info.org/wp-content/uploads/2010/07/Imaging-Manual.pdf。

       本研究采用了基于SPM的计算解剖学工具箱12（computational anatomy toolbox, CAT12）扩展包进行基于体素的形态计量学（voxel-based morphometry, VBM）和基于表面的形态计量学（surface-based morphometry, SBM）的数据处理和分析，使用了2018a版本的MATLAB软件（MathWorks, Natick, Massachusetts, USA）。首先，对每位参与者的3D-T1WI图像进行了严格的质量检查，排除了头部移动过大的个体及可能影响图像分割和标准化步骤的伪影。影像进行了偏置场校正、去颅骨处理，并分割为灰质、白质和脑脊液。总颅内体积（total intracranial volume, TIV）是通过在原生空间中的组织类影像内计算灰质、白质和脑脊液体积的总和得到的。接着，使用DARTEL算法将图像转换到蒙特利尔神经学研究所（Montreal Neurological Institute, MNI）标准空间，并进行1.5 mm×1.5 mm×1.5 mm的图像重采样。根据图像的质量（CAT图像质量评级<75%）^[21]，共计排除了62例（PD-pRBD组中男25例，女5例；PDnonRBD组中男13例，女8例；在HC组中男10例，女1例）质量较差的受试者。最后，对图像施加了8 mm FWHM的高斯滤波器进行平滑处理。在CAT12的标准流程中，提取了四种皮层形态学指标，包括分形维度（fractal dimension, FD）、折叠指数（gyrification index, GI）、沟深（sulcal depth, SD）、皮层厚度（cortical thickness, CT）。根据CAT12官方手册的建议，计算CT时使用了12 mm FWHM高斯平滑核，而FD、GI和SD指标则使用了20 mm FWHM高斯平滑核^[22]。

       为了构建个体水平的形态学相似性网络，本研究以Desikan-Killiany（DK40）模板^[23]（a2005s模板）为基础，将全脑皮层分成了双侧68个脑区，并使用核密度估计方法获得了每个脑区的皮层指标概率密度函数。通过计算KL散度（Kullback-Leibler divergence, KLD）评估了不同脑区之间的统计学相似性，并进一步转换得到基于KLD的相似性指标（KLD-based similarity, KLDs）。这个指标反映了脑区间的形态学相似性关系，形成形态学相似性网络。

       使用GRETNA软件（https://www.nitrc.org/projects/gretna/）^[24]进行网络图论分析，计算每个网络的拓扑学属性。对矩阵在一系列稀疏化阈值=0.063~0.400、步长=0.01上进行二值化处理，并计算了每个属性跨稀疏阈值的AUC值作为其综合表征。随后分别计算了全局属性：（1）反映网络整合的全局效率（global efficiency, Eg）、特征路径长度（characteristic path length, Lp）、标准化特征路径长度（λ）；（2）反映网络分离的局部效率（local efficiency, Eloc）、聚类系数（clustering efficiency, Cp）、标准化聚类系数（γ）；（3）小世界性属性σ以及计算节点属性节点效率（nodal efficiency, Ne）、度中心度（degree centrality, Dc）、介数中心度（betweenness centrality, Bc）。

1.4 统计学分析

       使用SPSS 26.0版软件（IBM，Armonk，NY，美国）对人口学资料进行统计分析。分类变量用比例进行描述，并利用卡方检验进行评估。此外，正态分布的连续变量以均值±标准差表示，并使用双样本t检验。此外，偏态分布的连续变量以中位数和四分位数表示，并使用Mann-Whitney U检验进行比较；P<0.05被认为差异有统计学意义。

       本研究通过CAT12/SPM12统计模块对成像数据进行统计分析，将双样本t检验应用于每一项形态测量，其中年龄、受教育程度及左旋多巴等效日剂量（levodopa equivalent daily dose, LEDD）被视为协变量。对于VBM分析，还额外增加TIV作为协变量^{[25, 26]}。VBM与SBM均使用FWE方法进行多重比较校正，体素/顶点水平P<0.001，团块水平P<0.05。图论指标的组内差异采用非参数置换检验（10 000次置换）对节点指标进行FDR校正。年龄和受教育程度被视为协变量。此外，使用Pearson相关分析对存在组内差异脑区的平均形态学指标、拓扑属性与临床变量进行相关性分析，以探索他们之间的潜在关系。相关性分析使用SPSS 26.0软件完成，P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 人口统计学和临床特征

       所有参与者的人口统计学和临床信息详见表1。PD-pRBD、PDnonRBD和HC三组中，男性和女性之间在年龄以及受教育年限均未显示出显著差异。在PD-pRBD组中，我们发现在整体认知方面存在差异有统计学意义（P<0.05）。特别是在HVLT-R的延迟记忆评分中，女性患者的得分显著高于男性患者（P<0.001）。在PDnonRBD组和HC组中，女性在BJLOT得分方面均低于男性患者（P<0.05）。

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表1  HC、PDnonRBD和PD-pRBD组的人口统计学和临床特征
Tab. 1  Demographic and clinical characteristics of HC, PDnonRBD, and PD-pRBD group

2.2 灰质体积分析

       PD-pRBD组中，男性患者较女性患者在右侧颞上回和颞中回以及左侧的额上回、额中回、额下回三角部灰质体积（gray matter volume, GMV）更小（FWE校正，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05）。而在PDnonRBD组，男性与女性在GMV上并无明显差异。HC组中，男性较女性在左侧丘脑的GMV更小（FWE校正，体素水平P<0.001，团块水平P<0.05）。具体见表2及图1。

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图1  灰质体积组内差异结果。1A是健康对照组，1B和1C是帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍组。红色区域表示女性的灰质体积高于男性。
Fig. 1  Intra-group differences in gray matter volume. 1A is the healthy control group and 1B and 1C are the Parkinson's disease with rapid eye movement sleep behavior disorder groups. The red area represents the higher gray matter volume in females than in males.

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表2  伴随或不伴随RBD的PD患者灰质体积存在差异的脑区
Tab. 2  The brain regions with gray matter volume differences between PD patients with and without RBD

2.3 皮层形态学分析

       在得到的形态学指标中，顶点水平的SBM分析显示，HC组中男性较女性在右侧眶额叶皮层表现出更高的SD指数，而在双侧喙部中额区表现为较低的GI指数（FWE校正，顶点水平P<0.001，团块水平P<0.05，图2A）。PDnonRBD组的变化趋势与HC组相似。受累程度增加。具体来说男性在右侧眶额区皮层表现出较高的SD值，而在双侧的额上回和右侧喙部中额区的GI指数低于女性（FWE校正，顶点水平P<0.001，团块水平P<0.05，图2B）。在PD-pRBD组中，女性较男性在双侧的梭状回表现出更高的SD指数，而在右侧额上回和左侧喙部中额区表现出较低的GI指数，且女性在右侧梭状回的FD指数上高于男性（FWE校正，顶点水平P<0.001，团块水平P<0.05，图2C）。具体脑区见表3。

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图2  皮层形态学组内差异结果。2A表示健康对照组中性别差异皮质形态指标的差异，2B表示PDnonRBD组的性别差异，2C表示PD-pRBD组的性别差异。负值表示男性高于女性，正值表示男性低于女性（FWE校正，顶点P<0.001，体素P<0.05）。PDnonRBD：帕金森病不伴快速眼动睡眠行为障碍；PD-pRBD：帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍；GI：折叠指数；SD：沟深；FD：分形维度；L：左；R：右。
Fig. 2  Intra-group differences in cortical morphology. 2A indicates differences in cortical morphometric indices between males and females in healthy controls, 2B indicates sex differences in PDnonRBD, and 2C indicates sex differences in PD-pRBD. Negative values indicate that males are higher than females, and positive values indicate that males are lower than females (FWE corrected, P < 0.001 for vertex, P < 0.05 for cluster). PDnonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep; PD-pRBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep; GI: gyrification index; SD: sulcal depth; FD: fractal dimension; L: left; R: right.

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表3  伴随或不伴随RBD的PD患者的皮层形态学存在差异的脑区
Tab. 3  The brain regions with cortical morphological differences between PD patients with and without RBD

2.4 个体形态学网络分析

       在依据不同指标构建的形态学相似性网络中，PDnonRBD和PD-pRBD的全局指标变化相似。在PD-pRBD组的FD形态学网络中，男性的Eg（P=0.015、0.001）和γ（P=0.002）低于女性，而Lp（P=0.005）高于女性（图3A）。这在PDnonRBD组的CT和GI网络中得到验证，表明了结果的稳健性（图3B~3C）。此外，在PD-pRBD组中男性的Eloc（P=0.003）和Cp（P=0.007）要低于女性（图3A）。HC组男性与女性的全局拓扑结构未发现明显差异。

       对节点部属性进行研究，我们发现在PD-pRBD组可以看到男性较女性在GI网络中左侧内嗅皮层表现出更低的Dc（P=0.020），而在左侧颞极表现出更高的Bc（图3D）。但是PDnonRBD组和HC组的男性的节点属性均高于女性，表现为PDnonRBD组在CT网络的右侧额叶中喙区的Ne（P=0.048）（图3E），HC组在FD网络中右侧距状裂周围区域的Dc（P=0.041）（图3F）。

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图3  个体形态学网络组内差异结果。3A、3B和3C表示全局属性特性。3A属于PD-pRBD组的FD网络，3B和3C属于PDnonRBD组的CT和GI网络。3D、3E和3F代表节点属性特性。3D属于PD-pRBD组的GI网络，3E属于PDnonRBD组的CT网络，3F属于HC组的FD网络。PD-pRBD：帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍；PDnonRBD：帕金森病不伴快速眼动睡眠行为障碍；CT：皮层厚度（cortical thickness）；GI：折叠指数；SD：沟深；FD：分形维度；M：男；F：女；temporal pole：颞极；entorhinal：内嗅皮层；rostral middle frontal：喙侧中额叶；pericalcarine：距状裂周围区域；L：左；R：右。
Fig. 3  Intra-group differences in individual morphological networks. 3A, 3B, and 3C represent global property characteristics. Specifically, 3A corresponds to the FD network in the PD-pRBD group, while 3B and 3C correspond to the CT and GI networks in the PD-nonRBD group. 3D, 3E, and 3F represent nodal property characteristics. Specifically, 3D corresponds to the GI network in the PD-pRBD group, 3E corresponds to the CT network in the PD-nonRBD group, and 3F corresponds to the FD network in the HC group. PDnonRBD: Parkinson's disease without rapid eye movement sleep; PD-pRBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep; CT: cortical thickness; GI: gyrification index; SD: sulcal depth; FD: fractal dimension; M: male; F: female; L: left; R: right.

2.5 相关性分析

       Pearson相关性分析发现PD-pRBD组中，男性患者在MoCA评分与Bc（r=0.289，P=0.025）成正相关，以HVLT-R的延迟记忆评分与Eloc（r=0.408，P=0.001）、Cp（r=0.360，P=0.005）、Eg（r=0.336，P=0.009）、γ（r=0.280，P=0.030）及σ（r=0.264，P=0.042）成正相关，而HVLT-R的延迟记忆评分与Lp（r=-0.381，P=0.005）成负相关。在PDnonRBD及HC组中个体形态学网络与相应临床指标之间无明显相关性（图4）。

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图4  MoCA评分与PD-pRBD患者HVLT-R延迟记忆评分（Delayed Recall of HVLT-R）与整体脑网络特性之间的相关性图。它显示了MoCA评分和Bc之间的正相关关系。HVLT-R的延迟记忆评分与Eloc、Cp、Eg、γ和σ呈正相关，与Lp呈负相关。MoCA：蒙特利尔认知评估量表；PD-pRBD：帕金森病伴快速眼动睡眠行为障碍；HVLT-R：霍普金斯
Fig. 4  Relationships between network properties and clinical variables. The correlation between MoCA score and the Delayed Recall of HVLT-R score with global brain network properties in PD-pRBD patients is illustrated in the figure. It shows a positive correlation between MoCA score and Bc. The Delayed Recall of HVLT-R score is positively correlated with Eloc, Cp, Eg, γ, and σ, and negatively correlated with the Lp. MoCA: Montreal Cognitive Assessment; PD-pRBD: Parkinson's disease with rapid eye movement sleep; HVLT-R: Hopkins Verbal Learning Test-Revised; Bc: betweenness centrality; Eloc: local efficiency; Eg: global efficiency; Lp: characteristic path length; Cp: clustering efficiency; γ: standardized characteristic path length; σ: small-world attribute.

3 讨论

       本研究结合VBM、SBM以及个体形态学网络分析探讨不同亚型的PD患者性别特异性协变模式。结果显示，我们观察到男女性别的差异从HC到PDnonRBD到PD-pRBD大脑结构和个体形态学网络测量值存在渐进性改变，在大脑结构方面从HC到PDnonRBD男女的性别差异变化趋势一致，PD-pRBD表现出与另外两组截然不同的改变。此外，在个体形态学网络中，不管是否伴随RBD，PD患者中男性的脑内信息传输效率始终低于女性患者，并且PD-pRBD组男性网络拓扑学的改变与认知能力显著相关。

3.1 VBM与SBM的形态学异常

       我们首先采用VBM和SBM方法系统地研究了性别与GMV和皮层形态学之间的关系。研究发现男性PD-pRBD患者在额颞叶GMV低于女性患者。额叶和颞叶已被证明与认知能力密切相关^[27]，与之对应，我们的研究也发现在PD-pRBD组中男性的认知能力低于女性，这些发现也与既往的研究结果一致^[3]。相反，PDnonRBD组中没有发现GMV的显著性别差异。此前的研究结果表明，男性可能有更显著的神经退行性过程，而女性可能具有更强的神经保护机制，这些也许与基因表达失调、性激素、多巴胺能系统的脆弱性、神经炎症细胞和氧化应激有关^{[28, 29, 30]}。结合本研究的发现，pRBD在灰质体积方面的性别差异可能构成患者认知能力差异的潜在结构基础之一。

       在皮层形态学指标上，本研究发现无论是在HC还是在PDnonRBD组内均发现男性在右喙中额区的GI值低于女性，这些变化可能是生物学因素所引起的差异，即HC组男性与女性在GI存在的差异进一步延续到了PDnonRBD组。但是PDnonRBD组中还存在男性患者在双侧额上回和外侧枕叶的GI值低于女性，这可能是随着PD疾病进展，双侧额上回和外侧枕叶进一步受累。相反，在PD-pRBD组中却得出了完全相反的结果，即PD-pRBD组中男性在额上回、外侧枕叶以及右喙中额区以及的GI值高于女性。这种趋势的反转不仅仅存在于GI中，在SD中也有类似的表现。GI衡量皮质复杂性，反映大脑结构的变化^[31]，SD计算大脑表面的形状特征。这种在皮层复杂性上PD-pRBD与PDnoRBD、HC完全相反的组间差异模式提示，从nonRBD到pRBD的过程中，男性在GI和SD上可能发生了转变，可能提示皮层复杂度对退行性疾病的过程更加敏感，有助于捕捉神经变性过程的变化趋势^[32]。值得注意的是，PD-pRBD组中女性在额上回和额中回区域的GMV高于男性，而GI却低于男性，这种相反的变化趋势可能源于VBM是灰质形态的综合表征，其中混合了皮层面积和皮层厚度等^[33]。本研究还发现FD值的改变仅在PD-pRBD组中存在。FD对皮层复杂性的度量，它将所有皮层指标浓缩为一个数值^[34]。与单一的形态学指标相比，其可靠性更强。这可能反映了FD在对表征性别特异性结构差异方面更加敏感^{[35, 36]}。综上，与PDnonRBD和HC组相比，PD-pRBD男性患者在皮质复杂性方面较女性患者表现了更广泛的差异，进一步强调不同性别伴随或不伴随RBD的PD患者可能存在完全不同的发展趋势。

3.2 网络的拓扑属性异常

       既往研究证实个体形态学网络也是研究性别差异的重要手段^[37]。因此，在本研究中我们进一步探讨了伴随或不伴随RBD的PD患者中网络拓扑属性的性别差异。在全局属性中，HC组没有发现明显的性别差异。但在PDnonRBD及PD-pRBD组中，男性患者Eloc、σ和γ均低于女性患者，而Lp高于女性患者。PDnonRBD的差异网络涉及了CT和GI网络，而PD-pRBD组中差异主要集中在FD网络。Eloc是衡量网络从故障和中断中恢复能力的指标^[38]，γ描述网络中节点之间平均距离的一个重要指标，Lp表示网络中所有节点对之间的平均最短路径长度^[39]，上述全局网络的差异提示不管是否伴随RBD，男性患者的脑内信息传输效率低于女性患者。此外，与nonRBD患者相比，pRBD患者的全局属性差异更加广泛，即男性患者在FD网络中的Eg和Cp低于女性，而男性易受较高的Lp影响，这导致整个大脑的信息整合更加困难，因此这可能表明男性较女性在整个大脑的信息整合方面更加困难^{[40, 41]}。既往研究发现，全局拓扑学属性异常与认知表现密切相关，考虑到pRBD患者在认知能力方面较nonRBD患者表现了更多的差异，研究结果中男性较低的Eg和Cp可能构成其认知能力低于女性的网络基础。与之一致的是，相关性分析的结果也发现，PD-pRBD组中男性患者的全局网络的变化与临床量表的结果显著相关。整合上述结果，PD-pRBD和PDnonRBD患者在单纯形态学的基础上还存在着广泛的网络属性差异，可能是形态学差异的进一步网络映射。

       此外，我们还发现节点的Dc、Ne以及Bc在不同PD亚型表现出明显的性别间差异。这些图论分析指标不仅反映了节点在网络中的核心性和信息交流的效率，而且还揭示了大脑如何处理信息、制订决策和执行任务的能力^{[42, 43]}。HC的男性与女性受试者尽管没显示全局属性的显著区别，但是在节点属性展现了差异。具体来说，女性FD网络内右侧距状裂周围区域，其属于大脑视觉皮层区域的Dc值较男性更低，其属于大脑视觉皮层区域。此外，在PDnonRBD组中，我们观察到女性在CT网络内，右侧额叶中喙区的Ne低于男性。有研究表明，额中回一般与工作记忆有关，但其也可能与视觉空间能力相关^{[44, 45]}。这可能对应了HC和PDnonRBD组中女性在视觉空间评估中较男性更差的认知表现。PD-pRBD组中，男性患者较女性患者在GI网络内左侧内嗅皮层Dc值减低，内嗅皮层是大脑记忆网络的主要枢纽^{[46, 47]}，该部位的信息处理能力受损可能进一步导致认知能力的减低^[48]。因此，该节点的差异可能与前文的Eg、Cp保持一致。此外，在GI网络内左侧颞极，PD-pRBD男性的Bc较女性高，并与MoCA评分存在正相关，这可能与性别差异引起的代偿和病理模式有关，但这种代偿可能难以完全抵消其他形态学网络对认知功能的影响，也可能反映了男女的认知能力的敏感区域不同^{[11, 12]}。综上所述，在伴随或不伴随RBD的PD患者中，性别特异性差异可能贯穿了形态学到网络属性的各个方面。

3.3 不足与展望

       本项研究具有一定局限性。首先，本研究旨在进一步探讨男性和女性之间的差异，未对不同亚组进行组间比较，未来将对组间进行进一步的分析。其次，研究中发现男女性别患者的数量不是完全匹配，但是样本量相对较大，能够提升本研究检验效能。此外，该PPMI数据库包括来自世界各地多个中心和扫描仪的数据，虽然PPMI有严格的指南和协议来获取临床和影像数据以确保标准化，但仍然存在一定程度的异质性，这可能影响结果的一致性。最后，在本研究中纳入的PPMI的数据集中没有多导睡眠图数据，因此无法明确诊断RBD，但是用来识别RBD的RBD筛查问卷评分证明具有高的敏感性和特异性^[20]。并在多项研究和人群样本中得到验证^{[49, 50]}。

4 结论

       总的来说，我们的研究结果一方面提示，伴随和不伴随RBD的PD患者在单纯形态学和网络层面都具有显著性别特异性模式，另一方面，RBD患者的性别间差异较nonRBD患者更加广泛，并且进一步与认知相关。这些结果可能源于男女性在PD甚至RBD进展中的神经可塑性差异，也特别强调了在理解PD伴随RBD的神经病理学机制中考虑性别因素的重要性。