0 引言

       女性乳腺癌近年来已超过肺癌成为全球最常见的癌症，越来越多的年轻患者发生乳腺癌，其中腋窝淋巴结转移（axillary lymph node metastasis, ALNM）是最常见的转移方式^[1]。腋窝淋巴结为乳腺癌的分期提供重要信息，ALNM的存在和程度反映了局部治疗后远处复发和死亡的风险^[2]。此外，淋巴结阳性患者的总体存活率比阴性患者低40%^[3]。因此，淋巴结状况对于治疗计划、外科手术和预后评估至关重要。目前，乳腺癌患者的腋窝分期是通过前哨淋巴结活检和腋窝淋巴结清扫来评估的。然而，两者都属于侵入性手术，并且并发症发生率很高^[4]。因此，研究非侵入性的ALNM状态为患者选择个性化的治疗方案是至关重要的。影像组学是一种新的非侵入性方法，它通过高通量计算，从传统的生物医学图像中快速提取出许多肉眼无法察觉的定量特征，通过分析图像特征与临床数据之间的相关性来提供有价值的诊断和预后信息，被广泛应用于肿瘤分级、治疗反应和预后评估^[5]。在乳腺癌中，影像组学通过从超声（ultrasound, US）、计算机断层扫描（computed tomography, CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、乳腺X线摄影（mammography, MMG）以及正电子发射计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）中提取特征来构建ALNM包括前哨淋巴结转移（sentinel lymph node metastasis, SLNM）的预测模型，具有良好的潜力^[6]。然而，由于研究方法和影像方式的不同，研究之间可能会出现异质性。此外，目前缺乏影像组学在预测乳腺癌患者ALNM包括SLNM方面的表现及其影响因素的系统研究。因此，本研究运用Meta分析进行系统性综述的目的是评估影像组学模型在预测乳腺癌患者ALNM包括SLNM方面的诊断性能，对未来在临床工作中使用影像组学预测乳腺癌ALNM包括SLNM有重要意义。

1 材料与方法

1.1 纳入与排除标准

       纳入标准：（1）原始研究；（2）根据病理学标准，对乳腺癌和ALNM或SLNM患者进行研究；（3）影像组学研究，包括用于ALNM或SLNM分类的US、MRI、MMG或PET-CT检查；（4）数据能提取出2×2列联表以评估诊断的敏感度和特异度；（5）英文和中文出版物。排除标准：（1）个案、综述、社论、专家意见、动物研究和会议报告；（2）病例数小于10的研究；（3）涉及重叠人群的研究（作者和研究单位以及研究目的、对象、和结局有重叠）；（4）无法获得完整的数据或全文，排除撤稿、预警期刊名单内的文章。

1.2 文献检索

       两名具有8年和5年丰富乳腺影像诊断经验的放射科主治医生分别独立搜索各电子数据库:PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library、知网和万方数据，以确定2018年01月01日至2024年02月23日之间发表的符合条件的研究。中文检索词为“乳腺癌”“腋窝淋巴结转移”“前哨淋巴结转移”“影像组学”。英文主题词为“breast cancer”，自由检索词为“breast carcinoma”“axillary”“LMN”“lymphatic metastasis”“ALNM”“SLNM”“radiomic”“radiomics”。使用EndNote X6软件进行参考文献管理。如果观察员之间有任何分歧，则通过与第三名观察员（具有20年丰富乳腺影像诊断经验的副主任医师）讨论达成共识。

1.3 数据提取

       在纳入的研究中需要提取相关数据：第一作者、发表年份、研究类型、国家、样本量、乳腺癌中ALNM和非ALNM的数量、参考标准、影像方法、建模方法和临床因素。从数据中提取真阳性（true positive, TP）、假阳性（false positive, FP）、假阴性（false negative, FN）和真阴性（true negative, TN），生成2×2列联表。当研究使用多个模型时，选择诊断准确率最高的模型进行Meta分析，如有分歧则讨论解决。

1.4 数据质量评估

       所选研究的偏倚风险使用诊断准确性研究质量评估-2（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2, QUADAS-2）工具（2011版）的4个方面进行评估：病例选择，待评价试验，参考标准，以及针对特定研究问题定制的流程和进展，制作文献质量评价表。

1.5 统计学分析

       使用Stata软件（18.0版）、Review Manager（5.3版）、Meta-disc（1.40版）软件进行Meta 分析。结合敏感度、特异度、诊断比值比（diagnostic odds ratio, DOR）、阳性和阴性似然比（likelihood ratio, LR）以及相应的95%置信区间（confidence interval, CI）来预测诊断准确性。还使用随机效应模型构建了总受试者工作特征（summary receiver operating characteristic, SROC）曲线和曲线下面积（area under the curve, AUC），以评估联合研究的诊断价值，AUC取值范围在0.5和1之间，AUC值代表的诊断能力如下：低，0.50<AUC≤0.70；中度，0.70<AUC≤0.90；和高，AUC>0.90^[7]。采用Cochran Q检验和I²统计评估纳入研究之间的异质性。当P<0.05时，差异具有统计学意义，I²≥50%表明研究中度至高度异质性，用阈值效应、Meta回归及亚组分析估计异质性的原因。计算Spearman相关系数以评估阈值异质性，P<0.05意味着存在阈值效应。使用Deek's漏斗图检测发表偏倚，其中P<0.10表示显著的发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索

       通过数据库检索共获得相关文献756篇，删除重复文献141篇，通过阅读文章题目及摘要排除不相关文献535篇，在纳入全文筛选的80篇文献中，根据纳入和排除标准排除58篇文献。最后纳入Meta分析的有22篇文献。图1显示了文献检索及纳入排除的流程图。

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图1  文献检索及纳入排除流程图。
Fig. 1  Flow chart of literature retrieval and selection.

2.2 数据质量评估

       总体而言，这些研究在偏倚风险评估中，病例的选择和金标准方面没有研究存在偏倚风险，在待评价试验中有5例风险较高，病例流程和进展情况中有3例风险不明，大部分研究被认为偏倚风险低；临床适用性在病例的选择和金标准方面各有1例高风险，病例的选择和待评价试验分别有2例和1例风险不明，大部分研究没有临床适用性问题，这表明数据质量很高。所纳入研究的偏差风险和适用性问题的详细信息如图2所示。

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图2  方法学质量评价诊断准确性研究质量评估-2量表的叠柱状图。2A为单项研究；2B为总结。对于每个质量领域，分别以绿色、红色和黄色表示低、高或不明确的偏倚风险和适用性问题纳入研究的比例。
Fig. 2  Stacked bar charts of the Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies-2 scale of methodological quality assessment. 2A: Individual studies; 2B: Summary. For each quality domain, the proportions of included studies that suggest low, high, or unclear risk of bias and applicability concerns are displayed in green, red and yellow, respectively.

2.3 纳入研究的特点

       表1显示了纳入Meta分析中的22项研究的基本特征。这些研究共纳入患者4230例，其中乳腺癌ALNM包括SLNM的患者有1688例，2542例患者没有淋巴结转移，均使用影像组学方法进行评估。7项研究^{[2, 8, 9, 10, 11, 12, 13]}报道了基于放射学特征和临床因素的诊断效果。只有一项研究^[14]使用前瞻性方法来收集数据。研究基于不同的影像方法：MRI，15篇^{[2, 8, 11, 12, 13,15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24]}；超声，4篇^{[9, 25, 26, 27]}；PET-CT，2篇^{[14, 28]}和MMG，1篇^[10]。此外，3项研究^{[2, 26, 27]}使用深度学习建模方法。

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表1  纳入22项研究的特征
Tab. 1  Basic characteristics of the 22 included studies

2.4 数据分析

       初步分析显示，所有研究在术前预测乳腺癌ALNM包括SLNM放射学特征的汇总估计值：敏感度为87%（95% CI：85%~89%）；特异度为76%（95% CI：75%~78%）；阳性LR为5.30（95% CI：3.70~7.60）；阴性LR为0.17（95% CI：0.13~0.22）；DOR为34（95% CI：21~54）。生成SROC曲线，SROC曲线的AUC为0.92，Q^*为0.86，Q指数是指SROC曲线与直线（敏感度=特异度）相交处的敏感度，Q指数、AUC越大，表示诊断试验准确性越高，说明具有较高的整体诊断价值。敏感度和特异度的森林图如图3所示，SROC曲线如图4所示。

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图3  每项研究基于影像组学在预测乳腺癌腋窝淋巴结转移性能估计（敏感度和特异度）的森林图。森林图中的垂直线表示敏感度和特异度的综合估计。I²>50% 表明各研究的诊断参数存在显著异质性。
Fig. 3  Forest plots show the performance estimates (sensitivity and specificity) of each study based on the estimated performance of radiomics in predicting axillary lymph node metastasis in breast cancer. Vertical lines in the forest plots show the pooled estimates of sensitivity and specificity. I²>50% indicates substantial heterogeneity in the diagnostic parameters across studies.

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图4  影像组学预测乳腺癌腋窝淋巴结转移的总受试者工作特征（SROC）图。每个圆圈表示一项纳入的研究。AUC：曲线下面积。
Fig. 4  Summary receiver operating characteristic (SROC) plots of radiomics in predicting axillary lymph node metastasis of breast cancer. Each circle indicates one included study. AUC: area under the curve.

2.5 异质性评价

       影像组学对乳腺癌ALNM包括SLNM诊断价值的研究合并敏感度、合并特异度，其I²值分别为：84.61%（95% CI：79.03%~90.19%）、96.26%（95% CI：95.38%~97.15%），均存在高度异质性。Spearman相关系数r=0.102（P=0.652），表明阈值效应不存在。接下来，进行Meta回归和亚组分析，以确定异质性的来源。Meta回归分析（表2）结果表明研究类型、临床因素（包括患者年龄、ALN触诊、生育史及临床T分期、肿瘤位置、大小、形态、边缘、有无毛刺、信号及强化特征、有无脉管受侵等因素）、参考标准、国家和影像方法与异质性没有很强的相关性，（P=0.574、0.433、0.264、0.147、0.747），而建模方法对异质性来源有显著的贡献（P=0.002，P<0.05），随后进行亚组分析，结果表明，建模方法使用深度学习时合并敏感度、特异度比使用影像组学或机器学习，显示出更高的诊断性能（表2）。

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表2  单变量Meta回归和亚组分析
Tab. 2  Univariable meta-regression and subgroup analyses

2.6 发表偏倚

       Deek's漏斗图显示分布比较对称（P=0.730）（图5），表明研究之间不存在发表偏倚。

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图5  Deek's漏斗图对发表偏倚的不对称性检验。Deek's漏斗图显示可能存在发表偏倚。圈中的数字表示研究编号。ESS：有效样本量。
Fig. 5  Deek's funnel plot asymmetry test for publication bias.Deek's funnel plot shows that there may be publishing bias. Numbers in circles refer to the study ID. ESS: effective sample size.

3 讨论

       本研究运用Meta分析的方法对使用影像组学模型预测乳腺癌患者ALNM包括SLNM的文献进行系统性综述。在我们的Meta分析中，确定了敏感度为87%、特异度为76%的合并值，为国内首次提出。这表明影像组学是预测乳腺癌ALNM包括SLNM的有效和准确的工具，可以在术前使用影像组学方法来分析乳腺癌ALNM包括SLNM，从单个或多个医学影像方式中获得多个定量特征，突出肉眼不可见的图像特征，从而显著提高医学影像的预测潜力，有助于临床医生为患者选择安全有效的治疗方法，减少术后并发症。但是不同观察者的主观性会使得到的结果具有差异性，且目前还没有机器自动识别病灶的纹理分析软件，来克服人为的差异，因此只能尽可能规范勾画感兴趣区（region of interest, ROI）的流程。

3.1 与以往研究的不同之处

       本研究的Meta分析结果显示，使用影像组学结合临床因素的模型与单纯依赖影像组学相比，具有更高的诊断效能，同时得出在中国进行的研究比国外进行的研究具有更好的诊断性能，这与GONG等^[29]的研究结果一致，然而，GONG等只纳入了4项来自中国以外的研究，这表明需要更多国外的研究来证实上述结论。且GONG等的Meta分析得出使用影像组学算法与机器、深度学习的建模方法具有相似的诊断性能，这一结果与本研究不同，虽然本研究仅仅纳入了3篇深度学习的研究，但深度学习的建模方法仍然表现出良好的诊断性能。最后，本研究得出，虽然使用不同影像方法的影像组学诊断性能的亚组分析统计学差异不显著。但超声具有最高的诊断性能，而在4项超声研究中，有3项与临床因素或深度学习算法相结合。因此，综合结果并不能完全证明超声具有最高的诊断性能。此外，超声容易受到操作者主观性的影响。本研究得出PET-CT研究的综合敏感度最低，综合特异度高于MRI和MMG。只有1项研究将影像组学与MMG相结合。因此，需要更多的研究来验证这些影像方法的诊断性能。基于术前MRI影像特征提取的影像组学模型也具有较高的预测性能。该结果与先前的一项研究^[30]相似，该研究使用动态对比增强MRI（dynamic contrast-enhanced MRI, DCE-MRI）影像特征来预测乳腺癌患者的ALNM，结果令人满意。

3.2 Meta回归研究结果的分析

       本研究观察到纳入的研究之间有显著的异质性，这可能是由阈值效应、研究设计，或者是影像方法引起的。Spearman的相关系数值不显著，说明阈值效应不是异质性的来源。因此，还需要Meta回归和亚组分析来确定异质性的来源，Meta回归分析结果表明建模方法对异质性来源有显著的贡献，而研究类型、临床因素、参考标准、国家和影像方法与异质性没有很强的相关性。随后对建模方法进行亚组分析，结果表明，使用深度学习比影像组学或机器学习在合并敏感性或特异性方面显示出更高的诊断性能。这些证据表明，深度学习在预测乳腺癌ALNM包括SLNM方面优于传统的影像组学算法^{[31, 32, 33, 34]}，可能是由于传统手工提取的放射学特征是基于参数的变化而变化，包括像素大小、ROI和信噪比。研究表明^[2]，深度学习可能成为克服这些问题的一种更强大的工具；此外，深度学习能够直接从多个层次提取特征，而不需要明确的定义，并且可以提供更高层次的特征，因此未来需要更多专注于深度学习方法的研究。尽管这项Meta分析涉及异质性的各种来源，但研究之间未提及的差异也可能是异质性的原因之一，包括ROI的选取方式，二维或者三维感兴趣区，是否包括出血、坏死、囊变以及采用不同类型的影像设备等。

3.3 研究的优势与局限性

       这项研究有几个优点，首先，这是全面评估影像组学模型在预测乳腺癌ALNM包括SLNM诊断试验准确性的Meta分析。在此之前，基于机器学习的DCE-MRI的Meta分析^{[35, 36, 37, 38]}也有很好的诊断性能，AUC为0.89，但它只是影像组学的一部分。其次，本研究考虑了不同的影像方法和建模方法，为后续的影像组学研究提供了新的思路。

       这项Meta分析有一定的局限性。本研究纳入的主要是回顾性研究，只有1项前瞻性研究，这使得研究容易出现患者选择偏差和数据丢失。因此，需要更多的前瞻性研究来验证本研究结论。虽然影像组学模型有助于预测乳腺癌淋巴结转移的诊断，但它们涉及许多分析方法，因此，影像方法和建模方法的选择可能会影响影像组学分析的预测结果，从而导致异质性。此外，在数据提取过程中，我们在多个模型中选择了诊断性能最高的模型，这可能高估了影像组学对乳腺癌淋巴结转移的综合敏感性和特异性。最后，大多数纳入的研究都是在中国进行的，这可能影响了结果在临床实践中的普遍适用性。

4 结论

       综上所述，本研究表明，基于术前影像特征的影像组学模型在预测乳腺癌患者的ALNM包括SLNM方面具有良好的诊断性能。影像组学是一种很有前途的非侵入性方法，有望为临床提供新的定量诊断技术。未来需要设计良好的影像组学实验来验证其有效性和诊断性能，降低其异质性，使其能够广泛应用于临床。