0 引言

       子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）是全球第6大最常见癌症，同时也是美国第二大常见癌症，预计到2023年，美国将有66 200例新发病例^[1]。在中国，2022年约有新发病例77 700例，死亡病例13 500例^[2]。近年来，随着肥胖率的上升和人口老龄化的加剧，女性EC的发病率与死亡率逐渐增加^{[3, 4]}。淋巴脉管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI）是影响预后的独立危险因素之一，研究表明，LVSI阳性患者5年无病生存率及总生存率显著降低^[5]，同时也是复发的独立危险因素^{[6, 7]}。此外，LVSI也是早期EC患者发生淋巴结转移的独立危险因素，淋巴结的状态影响EC患者的预后^{[5, 8]}。LVSI在癌症分期中具有重要意义，国际妇产科联盟（International Federation of Obstetrics and Gynecology, FIGO）2023分期系统将其作为分期的关键因素^[9]。因此，术前准确评估LVSI有助于妇产科医师制订合适的治疗方案，评估预后。然而，LVSI的确诊目前依赖于子宫切除术后的组织病理学检查，术前无法通过子宫内膜活检明确。因此，探索一种准确的术前无创评估LVSI的方法显得尤为重要。

       MRI作为EC分期的重要影像学方法，在评估EC的LVSI方面价值有限^[10]。此外，传统影像学方法多依赖于医生的经验判读，主观性强，进一步影响诊断的准确性。因此，探索一种非侵入性、高效且准确的LVSI预测方法至关重要。随着人工智能技术的飞速发展，2012年LAMBIN等^[11]首次提出了影像组学概念，其通过自动化算法高通量从医学影像图像中提取大量特征信息，辅助医生进行疾病诊断与预后预测等。目前，已有众多研究致力于探索基于MRI影像组学方法预测EC的LVSI^{[12, 13, 14]}，但这些研究大多为手工提取特征。深度学习作为人工智能的一个分支，可自动从图像中提取特征，且文献表明深度学习提取特征优于手工提取特征^[15]。然而深度学习模型的成功往往依赖于大量人工标注的数据集^[16]，而在医疗领域，医务人员的有限规模、数据收集困难和手工分割数据的高成本是一些主要挑战。因此，许多研究试图通过深度迁移学习（deep transfer learning, DTL）来克服这一问题^{[17, 18, 19]}。具体而言，DTL将一个已经在大型自然图像分类数据集（如ImageNet数据集）上训练好的模型作为基础，利用其已经学习到的特征来帮助解决医学图像分类这一新的目标任务。通过迁移这些预训练模型的卷积层参数，可显著减少对新任务所需训练数据量的依赖，同时加快模型在新数据集上的收敛速度，并提高最终的分类性能^{[16, 20]}。目前尚未见有研究探索DTL在诊断EC患者LVSI中的潜在价值。本研究旨在基于术前多参数MRI建立DTL模型，并联合DTL特征及临床特征建立联合模型，旨在进一步评估EC患者LVSI的诊断效能，以期为EC的精准诊断与个体化治疗方案的制订提供重要辅助。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2023-LHKY-086-01。回顾性收集2016年2月至2023年7月本院187例经手术病理诊断的EC患者的临床病历资料及术前MRI图像。纳入标准：（1）通过外科手术切除且病理诊断为EC；（2）有明确显示LVSI状态的组织病理学报告；（3）在术前4周内完成了MRI平扫及增强扫描；（4）检查之前未接受过放化疗等其他治疗方式。排除标准：（1）MRI显示病灶最大径小于10 mm；（2）宫腔内存在明显的积液或积血；（3）图像存在伪影，难以精确勾画感兴趣区（region of interest, ROI）及后续特征提取。通过病案系统收集患者年龄、高血压、糖尿病及高脂血症等临床特征。将患者分为LVSI阴性组和LVSI阳性组（局灶性或广泛性）。

1.2 MRI图像采集

       采用西门子（Simens Magnetom Skyra）和联影（uMR780）3.0 T磁共振扫描仪。扫描轴位T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）、扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI；b值为0和1000 s/mm²）、轴位T1WI对比增强（contrast enhanced T1weighted imaging, CE-T1WI）序列。根据DWI自动生成表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图。增强扫描对比剂使用钆布醇注射液，剂量0.2 mL/kg，注射速率2.0 mL/s。MRI扫描参数详见表1。

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表1  MRI扫描参数
Tab. 1  MRI scanning parameters

1.3 图像分析

       采用ITK-SNAP（版本3.8.0，http://www.itksnap.org/）软件对轴位T2WI、DWI、ADC及CE-T1WI图像手动分割病灶ROI。由一位具有7年工作经验的主治医师沿病灶边缘逐层勾画ROI，ROI包括囊变坏死区域，但应尽量避开周围肌层区域，最后得到肿瘤的三维容积ROI。勾画完成后由另一位具有20年工作经验的副主任医师进行核实，两位医师意见不一致时，再由另一位具有30年工作经验的主任医师审核并提出最终意见。本研究的流程图如图1所示。

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图1  模型的工作流程图。
Fig. 1  Workflow of model development.

1.4 数据预处理

       选取病灶最大层面的ROI作为代表图像进行特征提取。在算法模型中，为了简化图像复杂度和减少背景干扰，只保留ROI的最小外接矩形并将其扩大10个像素。为了确保RGB通道中的均匀强度分布，对图像进行Z-score归一化，然后使用归一化图像作为模型的输入。在训练过程中采用了随机裁剪、水平或垂直翻转等实时数据增强技术。然而，对于测试图像，仅进行归一化。

1.5 深度学习模型开发

       我们的研究评估了3种卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）：ResNet50、ResNet101和DenseNet121，以提高传统CNN模型的性能。同时对这些模型进行了比较分析，以确定最适合预测EC患者LVSI的算法。EC患者群体具有显著的异质性，为了更好适应不同患者群体，以提高模型的适用性和性能，我们采用了迁移学习，即使用ImageNet数据库中预先训练的权重来初始化模型，从而提高其对不同数据集的适应性。我们方法中的一个关键策略是仔细校准学习率以促进更好地泛化。为此，我们采用了余弦学习率衰减方法，描述（公式1）如下：

       ηmini=0代表最小学习率；ηmaxi=0.01代表最大学习率；Ti=30代表训练过程中的迭代次数。其他关键超参数设置包括使用随机梯度下降作为优化器，使用Softmax交叉熵作为损失函数。将CNN模型的预测概率指定为深度学习特征。利用从四个图像（T2WI、DWI、ADC、CE-T1WI）中获得的DTL特征分别建立相应的模型。随后采用最大值、最小值和平均值3种决策级融合方法对模型结果综合分析，探索多模态数据融合诊断效能。

1.6 临床和联合模型建立

       采用单因素及多因素logistic回归（前进法）方法分析EC患者LVSI的独立危险因素，随后将P<0.05的临床特征建立临床模型。采用logistic回归分析将P<0.05的临床特征与DTL相结合建立DTL-临床联合模型，并绘制列线图进行可视化。

1.7 统计学分析

       统计学分析采用Python（版本3.7.12）和statsmodels（版本0.13.2）软件进行。数值变量先进行Shapiro-Wilk正态性检验，符合正态分布的连续变量数据采用均值±标准差表示，采用独立样本t检验进行统计分析；分类变量采用频数（百分比）表示，并进行卡方检验。采用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）、准确率、敏感度、特异度评价模型的诊断效能。DeLong检验比较模型AUC值的差异。校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验分析联合模型的拟合优度。决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）进一步探讨模型在临床实践中的应用价值。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者资料

       本研究最终纳入187例患者，按照7∶3比例随机分为训练组（131例）和测试组（56例）。训练集和测试集的年龄、高血压、糖尿病及高脂血症之间差异无统计学意义（均P>0.05），证实了无偏数据划分，患者一般资料见表2。

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表2  患者一般资料
Tab. 2  General information of patients

2.2 DTL模型建立与效能评估

       在训练集中，12个DTL模型在预测EC患者LVSI方面都显示出令人满意的诊断效能，AUC范围从0.754（95% CI：0.651~0.858）至0.930（95% CI：0.887~0.973）。测试集中基于DWI图像建立模型诊断效能一般，其余9个模型AUC范围从0.680（95% CI：0.526~0.834）至0.850（95% CI：0.736~0.963）（表3、图2）。其中，基于ADC图像建立的ResNet101模型AUC最高，训练集中为0.930（95% CI：0.887~0.973），测试集中AUC为0.850（95% CI：0.736~0.963），其次为DenseNet121模型，训练集AUC为0.852（95% CI：0.773~0.930），测试集AUC为0.843（95% CI：0.715~0.971）。基于CE-T1WI建立模型中，同样也是ResNet101模型AUC最高，训练集中为0.871（95% CI：0.800~0.942），测试集中AUC为0.830（95% CI：0.716~0.944）。而在T2WI和DWI图像中，DenseNet121模型测试集中的最高AUC值分别为0.822（95% CI：0.692~0.952）和0.691（95% CI：0.500~0.883）。ADC图像在所有测试集中表现出最稳定的模型性能。

       由于DWI图像在测试集上性能不理想，我们将DWI图像从融合过程中排除。随后，采用平均值、最大值和最小值三种决策级（后期）融合方法，将其余9个DTL模型结果进行融合，结果表明平均值融合方法建立融合模型AUC最高，训练集中AUC为0.984（95% CI：0.969~1.000），测试集中AUC为0.932（95% CI：0.868~0.996），其为最佳DTL模型。（表4、图3）。

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图2  不同DTL模型在训练集和测试集的受试者工作特征（ROC）曲线。DTL：深度迁移学习；ROC：受试者工作特征；ADC：表观扩散系数；CE：对比增强；DWI：扩散加权成像；LVSI：淋巴脉管间隙浸润；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 2  ROC curves of the DTL models with different images in the training and test cohort. ROC: receiver operating characteristic; DTL: deep transfer learning; ADC: apparent diffusion coefficient; CE: contrast enhanced; DWI: diffusion weighted imaging; LVSI: lymphovascular space invasion; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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图3  不同融合模型在训练集（3A）和测试集（3B）的受试者工作特征曲线。AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 3  Receiver operating characteristic (ROC) curves of the fusion models in the training (3A) and test cohort (3B). AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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表3  DTL模型诊断EC患者LVSI的效能比较
Tab. 3  Diagnostic performances of deep transfer learning models for LVSI in EC

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表4  DTL融合模型诊断EC患者LVSI的效能比较
Tab. 4  Diagnostic performances of deep transfer learning fusion models for LVSI in EC

2.3 临床模型及DTL-临床联合模型效能评估

       单因素logistic回归分析显示年龄、高血压、糖尿病与LVSI显著相关，多因素logistic回归分析表明年龄是LVSI的独立危险因素（表5）。采用logistic回归建立临床模型诊断LVSI的AUC为0.554（95% CI：0.436~0.671）。本研究基于DTL及年龄建立DTL-临床联合模型，并绘制列线图（图4）。在训练集中联合模型诊断EC患者LVSI的AUC达到0.985（95% CI：0.970~0.999），在测试集中AUC为0.934（95% CI：0.871~0.997）（表6、图5）。训练集及测试集中联合模型和DTL模型诊断LVSI的AUC均明显优于临床模型（均P<0.001），联合模型与DTL模型两者间AUC差异无统计学意义（P=0.770训练集和0.909测试集）。校准曲线提示联合模型具有良好的拟合度，在训练集和测试集中Hosmer-Lemeshow拟合优度检验的P值分别为0.814和0.402（图6）。测试集DCA显示联合模型的净收益大于DTL模型（图7）。

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图4  DTL-临床联合模型的列线图。DTL：深度迁移学习。
Fig. 4  The nomogram of DTL-clinical combined model. DTL: deep transfer learning.

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图5  各模型诊断EC患者LVSI在训练集（5A）和测试集（5B）的ROC曲线。EC：子宫内膜癌；LVSI：淋巴脉管间隙浸润；Age：年龄；DTL：深度迁移学习；Combined：DTL-临床特征融合；AUC：曲线下面积；CI：置信区间。
Fig. 5  ROC curves of the each models for predicting LVSI in EC in the training (5A) and test set (5B), respectively. EC: endometrial carcinoma; LVSI: lymphovascular space invasion; DTL: deep transfer learning; Combined: fusion of DTL features and clinical feature; AUC: area under the curve; CI: confidence interval.

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图6  各模型在训练集（6A）和测试集（6B）的校准曲线。Age：年龄；DTL：深度迁移学习；Combined：DTL-临床特征融合。
Fig. 6  The calibration curve of each models in the training (6A) and test set (6B), respectively. DTL: deep transfer learning; Combined: fusion of DTL features and clinical feature.

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图7  联合模型和DTL模型在训练集（7A）和测试集（7B）的决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）图。DTL：深度迁移学习；Combined：DTL-临床特征融合。
Fig.7  Decision curve analysis (DCA) plots of the combined and DTL models in the training (7A) and test set (7B), respectively. DTL: deep transfer learning; Combined: fusion of DTL features and clinical feature.

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表5  单因素及多因素logistic回归分析结果
Tab. 5  Univariate and multivariate logistic regression analyses of clinical features

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表6  临床模型、DTL模型和联合模型诊断EC患者LVSI的效能比较
Tab. 6  Diagnostic performances of clinical, deep transfer learning and combined models for LVSI in EC

3 讨论

       本研究首次基于术前多参数MRI的DTL特征建立多个单参数模型、融合模型及联合模型，旨在精准诊断EC患者LVSI，其中联合模型的AUC值最高，提示术前多参数MRI的DTL特征有望成为指导EC患者制订个性化治疗方案的有力工具。

3.1 LVSI对EC患者预后的影响

       根据FIGO 2023新分期系统，LVSI阳性进一步细分为局灶性和广泛性LVSI两类。一项国外研究显示，在Ⅰ/Ⅱ期EC患者中，广泛LVSI是总体复发、盆腔/主动脉旁淋巴结复发和远处淋巴结复发的重要危险因素，局灶性LVSI不是复发的显著危险因素^[21]。此外，研究还指出无论Ⅰ/Ⅱ还是Ⅲ/Ⅳ期EC，广泛LVSI均是导致5年无病生存率和总生存率降低的独立危险因素。相比之下，局灶性LVSI并不是显著危险因素。然而，值得注意的是，在RESTAINO等^[7]的多中心回顾性研究中发现局灶性和广泛性LVSI均是EC淋巴结转移及远处转移的独立危险因素。尽管如此，这项研究同样指出，广泛性LVSI与5年无病生存率和总生存率的降低显著相关，而局灶性LVSI则与生存率的降低无显著相关性。在最近一项为期15年、针对中国人群进行的大型回顾性研究中，分析了LVSI对早期低分化EC预后的影响，将LVSI分为LVSI阴性和LVSI阳性（包括局灶性和广泛LVSI），其研究结果表明LVSI阳性更可能伴有广泛的肌层浸润和肿瘤大小的增加，且随访期间复发的可能性也更高，是5年无病生存率和5年总生存率降低的独立危险因素^[5]。以上研究结果的不同也可能是种族差异的原因。因此，把LVSI分为LVSI阴性组和LVSI阳性组对于指导临床治疗方案的选择可能也具有一定的参考价值。

3.2 基于多参数MRI的CNN模型对EC患者LVSI诊断效能分析

       影像组学通过对数据的深入挖掘和分析，可提供比传统影像诊断更丰富的信息，从而提高诊断的准确性。目前已有多项研究采用影像组学模型术前诊断LVSI。有荟萃分析结果表明基于MRI建立影像组学模型诊断LVSI的AUC约为0.82^[22]。LUO等^[23]、LEFEBVRE等^[24]、UENO等^[25]及彭永佳等^[26]的研究中建立的影像组学模型，测试集中AUC为0.800~0.810。然而上述研究均聚焦于影像组学，诊断性能约中等水平。深度学习可自动从影像数据中提取高层次的特征，建立模型可能具有更高的准确性和鲁棒性^[17]。但遗憾的是，临床实践中获取大量高质量标记数据非常困难，因此限制了其临床广泛应用。近年来微调预训练CNN的DTL减轻了对大量标记数据的依赖，并已成功应用于医疗领域。本研究采用了DTL方法，利用ImageNet这一包含数以千万计标注图像的数据库作为预训练模型^[27]，训练出具有强大泛化能力的模型。通过迁移学习，这些预训练模型可以被微调以适应诊断EC的LVSI，从而大幅减少训练时间和资源消耗^[17]。同时在数据预处理阶段也采用了数据增强技术，如旋转、缩放、翻转等，可以在不增加额外数据的情况下，扩充数据集的大小和多样性。这有助于模型学习到更多的特征，提高模型的泛化能力。

       MRI图像中不同的序列具有不同的特性，因此本研究对多个图像（T2WI、DWI、ADC及CE-T1WI）均建立了DTL模型，以探索最适合预测LVSI的深度学习模型，结果表明基于ADC图像建立的DTL模型AUC最高，训练集和测试集中AUC值分别为0.930和0.850，ADC在三个CNN架构的训练集和测试集中结果表现最为稳定。这与近期WANG等^[28]的荟萃分析结果相一致，该研究对影像组学模型预测乳腺癌Ki-67表达指数进行了荟萃分析，同样表明基于ADC图像建立的影像组学模型AUC最大。图像分类过程使用迁移学习预训练的3种CNN架构，即ResNet50、ResNet101和DenseNet121，在LVSI检测中作为分类器进行预测分析。结果表明ResNet101在ADC及CE-T1WI图像的训练和测试数据集上均具有更优的AUC。虽然这一发现强调了针对具体临床问题灵活调整网络架构以获得最佳模型性能的重要性。然而KIM等^[16]和ATASEVER等^[20]的研究中着重指出在探索模型与迁移学习配置的最优匹配时，深度CNN模型，尤其是ResNet网络架构，应作为特征提取的基础框架。我们的研究也证实了这一点，显示ResNet101在多个图像均展现出了良好诊断性能。

3.3 DTL融合模型、DTL-临床特征联合模型对EC患者LVSI诊断效能分析

       最近的研究表明，融合模型的诊断效能优于单个模型，其中决策级融合（也称为后期融合），即将不同模型的预测结果进行融合，其诊断效能优于特征融合（即前期融合）^[29]。本研究采用了最大值、最小值和平均值三种融合方法，将多模态的结果在决策层进行融合，模型性能得到了进一步的提升，平均值融合模型AUC最大，训练组和测试组分别为0.984和0.932。鉴于DWI模型在测试集上的性能不理想，我们在融合过程中排除了DWI模型，这或许也是多数研究未纳入DWI序列的原因。这一发现与UENO等^[25]的研究是一致的，他们同样指出多个序列纹理特征的组合比单个序列纹理特征具有更好的预测效能。本研究对术前容易获得的几个临床特征进行了单因素及多因素logistic回归，年龄是LVSI的独立危险因素。将DTL和年龄结合建立联合模型，结果显示联合模型在训练集和测试集中的AUC值均大于临床模型。然而结合临床特征的联合模型与DTL模型AUC差异无统计学意义，表明多模态融合DTL特征是预测LVSI的潜在生物学标志物。LI等^[30]的研究表明联合瘤内瘤周影像组学特征相较于单纯利用瘤内的影像组学特征可更好地诊断LVSI，AUC达到了0.864。LIU等^[31]基于多参数MRI图像开发了一种列线图模型来预测早期EC的LVSI，训练和验证集的AUC分别为0.89和0.85，低于本研究联合模型的AUC值（0.934）。LONG等^[12]报道基于组织学分级、FIGO分期、影像组学评分和计算机视觉特征建立的列线图模型，训练集和测试集预测EC患者LVSI的AUC值分别为0.98和0.92，测试集略低于本研究联合模型AUC值（0.934），然而组织学分级、FIGO分期术前难以准确评估，如果排除FIGO分期和肿瘤分级，他们的模型诊断LVSI的AUC值在训练组和测试组分别为0.93和0.81，低于我们的联合模型结果。最近的一项研究中结合年龄、糖类抗原125、T2WI矢状位肿瘤最大直径、肿瘤面积比和影像组学评分建立了列线图模型，AUC达到了0.962和0.965^[32]，具有卓越的预测性能，这项研究在实施过程中依赖于对肿瘤直径的精确测量，易受误差影响，增加了操作复杂度。相比之下，该研究中利用影像组学评分来诊断LVSI的AUC值训练集和测试分别为0.919和0.902，这一表现虽可圈可点，但仍略低于本研究中采用的DTL与联合模型。本研究中联合模型是结合DTL特征和年龄建立的，年龄在术前非常容易准确获得。本研究的DTL模型在诊断EC患者LVSI方面展现出了卓越的性能。

3.4 本研究的局限性

       第一，本研究是单中心回顾性研究，可能导致选择偏移，影响结果的普适性，且单中心研究导致样本量相对较小，可能对结果的稳定性和泛化能力有影响，但我们研究采用迁移学习、实时数据增强技术及模型融合策略来弥补样本量少的问题，减少过拟合；第二，将LVSI简单地分为无和有（包括局灶性和广泛性LVSI）两组，可能会降低模型的预测效能；第三，仅关注瘤内特征可能限制了预测LVSI准确性的提升，未来研究需要结合瘤内和瘤周特征建立模型，以进一步提升模型的准确性；第四，在勾画ROI时未做一致性分析，但本研究勾画过程中采用了三级审核机制确保勾画的准确性，尽管如此，未来研究中增加重复性检验仍是有必要的，以进一步提高结果的可靠性和一致性。

4 结论

       基于术前多参数MRI建立的DTL模型，以及将DTL特征与临床特征相结合建立的联合模型，能有效预测EC患者LVSI状态，诊断效能优于临床模型，DTL在小样本EC的MRI数据中表现优异，为LVSI术前预测提供重要临床辅助工具。