0 引言

       子宫内膜癌（endometrial carcinoma, EC）是最常见的生殖系统恶性肿瘤之一，近几年来其发病率、死亡率不断上升^{[1, 2, 3]}，严重影响患者的身体健康。根据肌层浸润深度，可将EC分为浅肌层浸润和深肌层浸润，肌层浸润深度<50%或无肌层浸润为浅肌层浸润，肌层浸润深度≥50%为深肌层浸润^[4]。目前EC患者主要的治疗方案仍为手术切除辅以术后放化疗，肌层浸润深度对EC患者手术方式的选择及预后具有重要意义，浅肌层浸润通常不需要进行淋巴结清扫，且具有良好的预后，而深肌层浸润通常需要进行盆腔淋巴结清扫，且预后效果差，易复发^{[5, 6, 7]}。因此，术前评估EC患者的肌层浸润深度对指导临床制订治疗方案具有重要的意义。

       MRI具有较高的软组织对比度及空间分辨力，是EC的常规检查手段之一，但常规MRI依赖于医师的经验水平，存在较大的主观差异^{[8, 9, 10]}。扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）能够反映组织中细胞外水分子的扩散运动和分布状态，通过表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）值来定量显示^{[11, 12, 13]}。已有研究表明，ADC值与EC肌层浸润深度有关^{[14, 15, 16]}，ADC值联合常规MRI可以提高EC肌层浸润预测的准确度^[17]，但ADC值难以全面反映肿瘤组织内部的空间异质性，因此需要一种更加客观、准确且全面的技术来评估肌层浸润深度。影像组学是一种无创、客观、定量的预测方法，它通过大量提取影像特征，构建与验证模型，从而反映肿瘤异质性与微观生物学特征^{[18, 19, 20]}，但基于ADC影像组学模型预测EC肌层浸润深度的研究较少，且既往研究多使用逻辑回归（logistic regression, LR）和随机森林（random forest, RF）算法构建模型^{[21, 22, 23]}，梯度提升机（gradient boosting machine, GBM）算法未曾被应用，GBM是一种强大的基于决策树的集成学习方法，可以有效提高模型的整体性能。因此本研究旨在探讨基于ADC影像组学特征构建的不同机器学习模型对EC肌层浸润深度的预测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经首都医科大学附属北京潞河医院医学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024-LHKY-101-01。回顾性分析首都医科大学附属北京潞河医院2016年1月至2023年12月期间在术前接受盆腔MRI检查并经术后病理证实的EC患者的临床及MRI资料。纳入标准：（1）经术后病理证实为EC患者；（2）术前行盆腔MR扫描，且间隔时间小于4周，扫描序列包括常规平扫、DWI、增强扫描等；（3）术前及MRI扫描前未行放化疗等治疗；（4）临床资料完整。排除标准：（1）影像资料不完整或图像质量差无法进行评估；（2）病变直径<1 cm或肿瘤出血明显，影响ROI勾画。

1.2 扫描设备及方法

       MRI扫描采用联影uMR 780 3.0 T和西门子Magnetom Skyra 3.0 T MR扫描仪，患者取仰卧位，适度充盈膀胱，采用腹部相控阵线圈，自动生成ADC图。扫描序列及参数详见表1。

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表1  MRI扫描序列及参数
Tab. 1  MRI scan sequence and parameters

1.3 图像分割、特征提取与模型建立

       所有图像在分割前，都进行N4ITK偏差校正进行图像预处理并被重采样成1 mm×1 mm×1 mm，以消除不同扫描设备、参数带来的误差。将所有图像导出至个人电脑，由一名具有3年工作经验的放射科医师使用ITK-SNAP 3.8.0软件（http://www.itksnap.org/pmwiki/pmwiki.php），在ADC图上，参照横断面及矢状面T2WI、增强T1WI及DWI图像，沿肿瘤边缘手动逐层勾画整体肿瘤组织，软件将自动生成一个三维体积感兴趣区（volume of interest, VOI）（图1），然后由一位具有10年工作经验的放射科医师进行复核，进行勾画时无需避开囊变、坏死区。采用Python软件的pyradiomics包（https：//pypi.org/project/pyradiomics/）进行特征提取，提取的影像组学特征包括以下7类：一阶统计量（first order statistics）、形状（shape）、灰度共生矩阵（grey level cooccurrence matrix, GLCM）、灰度游程长度矩阵（grey level run length matrix, GLRLM）、灰度区域大小矩阵（grey level size zone matrix, GLSZM）、邻域灰度差分矩阵（neighbouring gray tone difference matrix, NGTDM）及灰度依赖矩阵（gray level dependence matrix, GLDM）。按照4∶1的比例随机将155例EC患者分为训练集和验证集。

       采用Z-score对提取的每个ADC影像组学特征值进行归一化处理，方法如下：Z=（x-μ）/σ，其中μ为所有特征值的均值，σ为所有特征值的标准差。随后采用Pearson相关系数（Pearson correlation coefficients, PCC）对特征进行降维，遍历所有特征，两两计算Pearson相关系数，当相关系数r>0.8时，随机去除其中一个，该方法可减少具有高度相似性的特征。最后采用最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法经五折交叉验证的方法得到调优参数λ，根据λ筛选系数非零的组学特征，并按权重系数对筛选后的特征进行重要性排序，选择排名前10的影像组学特征，使用LR、RF及GBM算法构建影像组学模型。在模型训练阶段，我们使用五折交叉验证结果评价预测模型的准确性。

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图1  女，60岁，深肌层浸润EC患者。1A：增强T1WI显示子宫腔内肿瘤，强化程度低于正常肌层；1B：DWI图病变呈高信号；1C：ADC图病变呈低信号；1D：ADC图上EC病变区域ROI勾画；1E：逐层勾画EC病变区域后重建获得的三维体积ROI。EC：子宫内膜癌；DWI：扩散加权成像；ADC：表观扩散系数；ROI：感兴趣区。
Fig. 1  A 60-year-old female EC patient with deep myometrial invasion. 1A: T1WI enhanced image shows a tumor in the uterine cavity, and the degree of EC enhancement is lower than that of the normal myometrium; 1B: DWI shows hyperintensity; 1C: ADC map shows hypointensity; 1D: ROI delineation of endometrial carcinoma on ADC map; 1E: The 3D image of endometrial carcinoma is obtained after delineating the outline of all slices of the tumor. EC: endometrial carcinoma; DWI: diffusion-weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient; ROI: region of interest.

1.4 统计学分析

       统计学分析采用SPSS 25.0软件。对计量资料进行正态分布检验，符合正态分布采用独立样本t检验，以均值±标准差表示，计数资料采用χ2检验比较组间差异。使用受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线进行分析，计算曲线下面积（area under the curve, AUC），评估不同模型预测EC肌层浸润深度的敏感度、特异度及准确度。使用DeLong检验比较不同模型间AUC差异。通过校准曲线和Hosmer-Lemeshow拟合优度检验分析各个模型的校准性能。采用决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）评估各个模型的临床应用价值。P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

       本研究共纳入155例EC患者病例，其中浅肌层浸润病例114例，深肌层浸润病例41例，按照4∶1随机分组后，训练集124例（浅肌层浸润91例，深肌层浸润33例），验证集31例（浅肌层浸润23例，深肌层浸润8例）。患者的年龄、病理类型及组织学分级在训练集和验证集差异均无统计学意义。具体结果详见表2。

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表2  训练集和验证集患者间一般资料比较
Tab. 2  Comparison of general data between patients in the training and validation sets

2.2 影像组学特征筛选

       从每位患者ADC图像中共提取出1595个影像组学特征，应用PCC分析及LASSO算法对所有特征进行筛选降维，并按权重系数对筛选后的影像组学特征进行重要性排序，排名前10位的特征依次为：

       wavelet-LHL_gldm_DependenceNonUniformity、log-sigma-3-mm-3D_gldm_GrayLevelNonUniformity、log-sigma-3-mm-3D_firstorder_TotalEnergy、log-sigma-5-mm-3D_gldm_GrayLevelNonUniformity、wavelet-LLH_gldm_DependenceNonUniformity、square_firstorder_Energy、original_shape_SurfaceArea、squareroot_gldm_GrayLevelNonUniformity、log-sigma-3-mm-3D_gldm_LargeDependenceHighGrayLevelEmphasis、original_gldm_DependenceNonUniformity，包括7个灰度相关矩阵特征（gray level dependence matrix, GLDM），2个一阶特征（first order），1个形状特征（shape）（图2）。

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图2  LASSO算法影像组学特征筛选。2A：五折交叉验证后的正则化参数alpha值，在均值（黑色虚线）的最低点处选定最优正则化参数alpha值为0.012 5；2B：LASSO降维后排名前10位的影像组学特征名称及其权重系数。图3　三种模型预测EC肌层浸润深度的ROC曲线。LASSO：最小绝对收缩和选择算子；EC：子宫内膜癌；ROC：受试者工作特征；RF：随机森林；GBM：梯度提升机；LR：逻辑回归。
Fig. 2  LASSO algorithm for image omics feature screening. 2A: After 5-fold cross validation, select the optimal regularization parameter alpha value of 0.012 5 at the lowest point of the mean (black dashed line); 2B: The names and weight coefficients of the top 10 radiomics features after LASSO dimensionality reduction. Fig. 3　ROC curves of three models for predicting the myometrial invasion depth of EC. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator; ROC: receiver operating characteristic; EC: endometrial carcinoma; RF: random forest; GBM: gradient boosting machine; LR: logistic regression.

2.3 模型建立及效能评价

       采用LR、RF及GBM算法对所选择出的10个最佳特征构建EC肌层浸润深度的预测模型。ROC曲线分析结果显示，LR、RF及GBM模型在测试集中的AUC值分别为0.780（95% CI：0.762~0.804），0.860（95% CI：0.846~0.879），0.860（95% CI：0.843~0.877）（表3，图3）。DeLong检验显示，LR与RF、GBM模型AUC值差异均有统计学意义（P=0.017、0.023），RF与GBM模型AUC值差异无统计学意义（P=3.310）。校准曲线显示3种模型预测结果与实际观测值之间具有良好的一致性（图4A）。DCA结果显示3种模型均具有较好的临床实用性（图4B）。

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图4  各模型校准曲线（4A）和DCA图（4B）。DCA：决策曲线分析；AUC：曲线下面积。
Fig. 4  The calibration curve (4A) and DCA diagram of each model. DCA: decision curve analysis; AUC: area under the curve.

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表3  三种影像组学模型预测EC肌层浸润深度的效能比较
Tab. 3  Comparison of the efficacy of three radiomics models in predicting the invasion depth of endometrial carcinoma

3 讨论

       EC手术方式的选择及预后与肌层浸润深度关系密切，深肌层浸润需要进行盆腔淋巴结清扫，并且随着浸润深度的增加，盆腔淋巴结的转移率随之增加，患者5年生存率降低^{[24, 25, 26]}。常规MRI是EC患者最主要的影像检查手段，但其具有较大的主观性，且易受EC合并子宫肌瘤、子宫腺肌症，及肿瘤位于宫角等因素而误诊、漏诊^[27]。本研究基于ADC影像组学特征值，使用LR、RF和GBM三种算法分别构建影像组学模型，预测EC肌层浸润的AUC值分别是0.780，0.860，0.860，其中RF和GBM模型的AUC值最高且相等，三者均具有较高的拟合度和临床实用性，表明基于ADC图所构建的影像组学模型具备术前无创评估EC肌层浸润深度的潜力，能够为临床医师制订治疗方案提供可靠依据。

3.1 影像组学特征的筛选、分析及应用

       近年来影像组学成为研究的热门，影像组学可大量提取肉眼所无法观察到的影像特征，从而客观反映肿瘤的异质性及微观生物学特征^{[28, 29, 30]}。UENO等^[31]的研究表明，基于MRI纹理特征可以预测EC肌层浸润深度，且与人眼识别具有高度的一致性，但此研究仅提取出180种特征，提取特征种类和数量较少。YTRE-HAUGE等^[32]的研究表明，基于ADC图的高熵可以预测EC肌层浸润深度，但此研究仅利用了ROI的二维纹理参数，无法反映肿瘤的空间异质性信息。本研究基于影像组学方法对全肿瘤进行特征提取，所提取的特征种类和数量更多，能提供更多的信息，此外，本研究基于原始图像及经过8种滤波器（小波变换、高斯、指数、梯度、局部二值模式、对数、平方、平方根）变换生成派生图像，共提取出1595个影像组学特征。这些处理手段有助于减少图像的噪声及伪影，以及对图像进行多维度特征提取，从而深度分析病变，进一步提高影像组学模型的预测效能。

       本研究共纳入114例浅肌层浸润EC患者，31例深肌层浸润EC患者，通过手动逐层勾画肿瘤整体区域，提取影像组学特征，经过特征筛选后，排名前10位的影像组学特征中有7个灰度相关矩阵特征，2个一阶特征，1个形状特征，这些特征是分别基于原始图像、高斯滤波器、平方、平方根滤波器、小波变换后提取出来的，具体包含依赖非均匀性、灰度非均匀性、大依赖分布的度量、总能量、能量、表面积，其中权重系数排名最高的特征为依赖非均匀性、其次为灰度非均匀性，均属于GLDM特征。依赖非均匀性可量化整个图像中依赖关系的相似性，值越高表示异质性越高，灰度非均匀性可量化图像中灰度级强度值的相似性^{[33, 34]}，表明在ADC图像中，浅肌层浸润和深肌层浸润EC患者图像纹理异质性和灰度差异与EC肌层浸润深度有关。

3.2 机器学习算法的选择及价值

       不同的机器学习算法构建的模型具有不同的预测结果，因此选择合适的机器学习算法对构建影像组学模型具有重要意义。既往关于预测EC肌层浸润深度的研究多使用LR和RF算法来构建影像组学模型^[35]，而本研究增加了GBM算法。GBM是一种强大的基于决策树的集成学习方法，通过迭代构建并组合多个弱学习器，逐步减小预测残差，从而提升模型的整体性能。本研究构建的LR、RF及GBM影像组学模型均显示出良好的预测效能，RF及GBM模型的AUC值要高于LR模型，但RF和GBM模型AUC差异无统计学意义。校准曲线显示三种模型的预测曲线均贴近实际曲线，表明三种模型的拟合度均较好。DCA结果显示三种模型均可临床获益。

3.3 本研究的局限性

       （1）本研究为单中心回顾性研究，研究的样本量小，特别是深肌层浸润患者，未来需要进一步扩大样本量来验证模型。（2）本研究采用的是人工分割方法，可能存在偏差，未来将探索使用半自动或深度学习的方法来进行分割。（3）本研究数据来自两台磁共振机器，可能会降低研究的准确性，未来尽可能采用一台机器进行研究。

4 结论

       基于ADC图所构建的影像组学模型在EC肌层浸润深度的预测中具有良好的价值。