0 引言

       根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版，个体至少在过去6个月的大多数时间内都伴有难以控制的担忧和过度的忧虑是诊断广泛性焦虑障碍（generalized anxiety disorder, GAD）的重要标准。同时，这种担心和忧虑会伴有失眠、躯体化、情绪调节不佳等症状^{[1, 2]}，给患者带来心理和生理的双重伤害。严重时，GAD患者会产生轻生念头甚至出现自伤行为，对家庭和社会造成压力和负担。根据流行病学研究，我国成人焦虑障碍的终生患病率为7.6%，其中GAD的终生患病率为0.3%^[3]。迄今为止，GAD的发病机制尚不明确，仍需进一步探索。磁共振成像技术不仅能够观察大脑结构的变化，还能分析患者脑区功能的异常^[4]。该技术的出现为揭示GAD的神经机制提供了新的视角，为深入理解其神经生物学基础提供了重要线索。因此，本文将现有的研究成果及相关信息进行整合，探讨磁共振成像技术在GAD神经机制中的应用价值，旨在为未来的研究提供方法论指导，为GAD精准治疗提供理论依据。

1 血氧水平依赖功能磁共振成像技术

       血氧水平依赖功能磁共振成像（blood oxygen level-dependent functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI）基于血氧水平依赖效应。该技术可以采用超快速成像获取某个体素单位上的血流变化和血氧信息，从而映射脑区的活动^[5]。BOLD-fMRI的三种主要技术包括任务态fMRI（task-based fMRI）、静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和实时fMRI（real-time, rt-fMRI）^[6]。由于rs-fMRI相较于task-based fMRI具有操作简单^[7]、适应性广^[8]、信噪比高^[9]等优点，目前大多数针对GAD的fMRI分析都是基于rs-fMRI展开的。

       一部分研究利用rs-fMRI，分析了GAD患者的区域自发脑活性，即静息状态下大脑区域的神经元活性。常用的量化指标有低频振幅（amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF）和局部一致性（regional homogeneity, ReHo）。ALFF主要反映单个体素活动的强度^[10]，ReHo描述相邻体素之间活动的一致性^[11]。CUI等^[12]将ALFF与滑窗技术相结合，探讨了GAD患者动态ALFF的变化。研究表明，GAD患者在海马、丘脑、前额叶和顶叶皮层、纹状体、梭状回中均表现出动态ALFF变异性增加，这些区域大多与情绪调节^[13]、认知控制^[14]以及执行功能^[14]相关，其中纹状体动态ALFF的增加与焦虑严重程度呈正相关。XIA等^[15]的研究表明，GAD患者运动皮层和情绪区域的ReHo值发生变化，其中左颞中回的ReHo值与汉密尔顿焦虑量表评分呈正相关。上述研究表明，单个体素活动发生变化以及相邻体素之间活动不一致都可能与GAD的病理生理学相关。

       更多研究表明，GAD患者的默认模式网络（default mode network, DMN）、显著网络（salience network, SN）等多种静息态脑网络^[16]出现异常。DMN由多个交织网络组成，包括后双侧内侧前额叶皮层、楔前叶、后扣带回、角回、颞顶交界处、海马体等^{[17, 18]}。之所以称其为DMN，是因为其在个体不处理外在任务时最为活跃^[19]，而在实验任务期间该网络表现出活动减少^[20]。SN主要由前扣带回、前岛叶和杏仁核等组成^[18]，参与识别并响应高强度的刺激^[18]，和注意网络关系密切。研究发现，GAD患者的DMN和SN均存在功能连接（functional connectivity, FC）异常，通常表现为减少^{[16, 18, 21]}。ZHANG等^[22]发现，高担忧倾向的个体同样表现出这种现象。这些网络的功能连接异常可能导致认知和情绪控制的缺陷，影响个体对焦虑情绪的调节能力^[23]。STEINHÄUSER等^[21]利用贝叶斯确认研究，一种统计确认框架证实了GAD患者腹内侧前额叶皮层和后中岛叶之间的FC降低，这种降低与焦虑敏感性相关。具体表现为个体在处理来自岛叶这一内感受中心^{[24, 25]}的自下而上的信号时存在困难，导致难以调节情绪，进而更容易诱发焦虑。由于FC具有动态变化的特性，为了研究GAD患者FC随时间变化的改变，YAO等^[26]发现患有GAD的青少年DMN和小脑网络区域的动态FC存在异常，其动态FC的时间特征还可用来区分局部脑功能是否正常，从而作为诊断青少年GAD的一项生物标志物。这一发现与小脑参与恐惧学习并与表达恐惧和处理恐惧记忆有关^{[27, 28]}的结论不谋而合。LI等^[29]通过让GAD患者在进行rs-fMRI扫描的过程中睁眼与闭眼的方式进行试验，发现患者左侧杏仁核与颞极和颞中回之间的FC增加，这可能是导致GAD患者对同一刺激表现出更强焦虑反应的原因。同时，患者背外侧前额叶皮层与DMN的FC降低，解释了患者情绪不易控制的表现。通过特殊的试验设计，LI等还发现GAD患者的视觉网络也存在FC的异常。WANG等^[30]收集了30名GAD患者和30名健康对照的rs-fMRI数据，首次采用体素镜像同位连接（voxel-mirrored homotopic connectivity, VMHC）评估患者双侧大脑半球之间的功能连接强度。结果显示，GAD 患者的中央前回、岛叶和邻近壳核以及中扣带回的VMHC显著降低。

       上述fMRI的研究方法均有各自的优势和局限性。ALFF能够有效计算局部脑区活动强度的异常，但其对跨脑区功能交互的敏感性较低。ReHo能够揭示脑区内部的功能整合，为研究脑区内神经元活动的一致性提供帮助，但同样无法反映跨脑区以及全局网络的异常。这种局限限制了二者在整体网络分析中的应用。相较而言，FC能够揭示DMN与SN之间以及各脑区之间的连接异常，但其结果高度依赖于种子点的选择，一旦所选的种子点不准确，就可能会得到阴性结果甚至错误结论。每种方法侧重点不同，使得研究人员们能够从中提取到更加全面的结论。然而，不同方法得出的结果也存在一定矛盾。例如，ALFF研究发现，GAD杏仁核活动明显增强，FC研究则发现其与前额叶的连接减弱。这种局部活动亢进与全局连接减弱的矛盾现象说明，单一方法只能捕捉到部分信息，而多方法结合则能够更全面地刻画GAD的复杂神经机制。使fMRI在研究GAD神经机制中发挥更加重要的作用。

       未来可以开展更多基于任务态和时间序的fMRI研究，包括情绪感知任务、感觉任务和大脑激活的动态变化等，为更进一步探索GAD提供证据。

2 扩散张量成像技术

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）基于水分子的布朗运动进行成像。水分子向各个方向的扩散程度和运动速度会因所处介质密度不同而产生差异，称为水分子运动的各向异性。各向异性越大，水分子的扩散就越定向、越线性^[31]。在脑脊液中，水分子的运动表现为各向同性，即向各个方向扩散的概率和速度保持一致；而在大脑白质（white matter, WM）中，水分子沿神经纤维长轴方向扩展的概率和速度尤为突出。通过测量水分子在不同方向上的扩散程度，我们可以推断出组织的结构特性和神经纤维束的走向。常见的测量参数主要有各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、平均扩散系数（mean diffusivity, MD）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）、轴向扩散系数（radical diffusivity, AD）^[32]等，其中最常用的是FA值。FA值表示扩散过程的各向异性程度，其值越接近1越表明水分子沿某一固定方向扩散的趋势大^[33]，这与神经纤维的致密性、平行性以及髓鞘的完整性呈正相关^{[34, 35]}。也就是说，当白质的完整性遭到破坏时，FA值会降低。WM由神经纤维构成，是中枢神经系统的重要组成部分。主要负责在不同脑区及大脑与身体之间传递信息、协调神经功能、参与大脑神经网络的形成等。

       研究者们使用DTI技术观察GAD患者WM纤维束的改变，结果发现其存在异常。LIAO等^[36]对25个患有GAD的青少年进行DTI扫描，通过分析得出青少年GAD患者双侧钩状束、额枕下束、下纵束和放射冠和内囊的FA显著降低。其中钩状束在连接前额叶皮层与前扣带皮层及杏仁核与其他边缘区域方面起着重要作用^{[37, 38]}。研究表明，杏仁核过度激活可能是GAD的一种神经机制^{[39, 40]}。我们认为钩状束的完整性降低会使前额叶皮层与杏仁核之间的连接性下降，进而减弱前额叶皮层对杏仁核的抑制作用，导致杏仁核活性增加，继而个体出现情绪调节功能障碍和焦虑。额枕下束是连接额叶、顶叶、颞叶和枕叶皮层的重要WM纤维束^[41]。研究表明，额枕下束与负面情绪的分化、识别^[42]密切相关，额枕下束FA的减低会使上述脑区之间的连接减少，从而干扰个体的刺激感觉和情绪感受。WANG等^[30]发现，GAD患者中央前回、岛叶和邻近壳核以及中扣带回的VMHC降低。他们还发现，GAD患者胼胝体（corpus callosum, CC）第二区域（即胼胝体中部）的FA值显著降低，并且中扣带回的VMHC与CC2的FA值呈正相关，CC2的FA值与焦虑严重程度呈负相关，这一发现进一步说明双侧中扣带回的VMHC减弱可能部分介导CC2亚区域白质完整性与焦虑严重程度之间的关系。滕诗宇等^[43]采集了50例年龄在61至72岁之间GAD患者的DTI数据，结果发现，与临床资料无显著性差异的正常对照组相比，GAD患者的胼胝体束、下纵束、钩状束、额枕下束FA值减少。这与上述针对青少年和壮年GAD患者进行研究得出的结果一致。以上研究表明，虽然不同年龄段的WM纤维束有所差异^{[44, 45]}，但年龄对GAD患者WM纤维束异常的影响较为有限。

       DTI技术在GAD中的应用，有助于研究者们进一步探索该疾病的病理生理基础。但目前的研究均存在样本量小和随访时间短等局限性，未来的研究可以扩大样本量并延长随访时间，以便更全面地探讨GAD特有的神经机制，为该疾病的精准诊断和治疗提供更坚实的理论依据。

3 磁共振波谱技术

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种能够分析组织代谢和生化变化的磁共振成像技术，通过检测活体组织内特定原子核在强磁场中共振频率的变化，MRS可以识别和定量不同的化学物质。在大脑MRS中，常见的代谢产物有N-乙酰天门冬氨酸（N-acetyl-aspartate, NAA）、肌酸（creatine, Cr）、胆碱（choline, Cho）、肌醇（inositol, ml）、乳酸（lactate, Lac）、γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid, GABA）和谷氨酸（glutamate, Glu）^[46]。每一种代谢产物均有特定的含义，能够提供关于大脑代谢状态的详细信息，我们可以根据其代谢浓度的变化来辅助诊断个体所患疾病并评价临床治疗效果。因此，MRS为某些疾病的诊断和治疗提供了新的视角，对推动医疗事业的发展意义重大。

       MOHAMMADI等^[47]的研究纳入了16例GAD患者，并随机将其分为两组，分别接受8周的舍曲林治疗和认知行为治疗。在治疗前后进行MRS扫描并评估焦虑水平，治疗结束后发现，两组患者左右背外侧前额叶皮层的Cho浓度均有所增加，Cr的浓度几乎恒定不变，Cho/Cr 比率升高，且焦虑水平显著降低。由此可知，未接受过治疗的GAD患者背外侧前额叶皮层中Cho水平是降低的，并且这一变化与焦虑的严重程度呈负相关，这与KYIAR等^[48]的研究结果一致。Cho是乙酰胆碱的前体^[49]，由此推断，GAD患者体内乙酰胆碱水平降低，胆碱酯酶抑制剂类药物有望成为其治疗策略。然而，WU等^[50]发现胆碱酯酶抑制剂可以通过腹侧海马体的M1受体加重焦虑，胆碱酯酶抑制剂和M1受体阻滞剂联合应用则能同时改善小鼠的焦虑情绪和认知障碍。这表明胆碱能系统对焦虑程度的影响机制比较复杂，日后仍需深入研究。GABA在中枢神经系统中主要作为抑制性神经递质发挥作用，可以降低神经元的兴奋性，而Glu是大脑中最主要的兴奋性神经递质。两者与其他神经递质共同参与维持大脑抑制与兴奋的平衡，影响着情绪、睡眠、认知等功能。当任意一方浓度或活性发生变化时，都会使该平衡状态失稳，导致焦虑发生^[51]。CHEN等^[52]和ARORA等^[53]的研究表明，GABA的水平和活性均与焦虑水平呈负相关，即GABA水平越低，活性越低，焦虑水平越高。STRAWN等^[54]分析了10名未接受过治疗的青少年GAD患者的MRS数据，发现前扣带皮层中的Glu/Cr比值与汉密尔顿焦虑量表的评分呈正相关，能够预测焦虑严重程度。他们强调，神经生理过程中的代谢产物之间存在复杂的相互关系，因此研究代谢物之间的比率关系而非单纯的浓度变化可能具有更大的潜在价值。MATHEW等^[55]证实了GAD患者右侧背外侧前额叶皮层NAA/Cr比值较对照组升高16.5%，但在左侧背外侧前额叶皮层中则未发现类似变化。他们认为GAD可能与前额叶皮层中NAA/Cr比率不对称增加有关，这与骆雄飞等^[56]的发现NAA/Cr比率在左右侧海马体中分布不同的结果相似。即与对照组相比，GAD组大鼠左侧海马中NAA/Cr显著升高（P<0.01），而右侧海马中两组NAA/Cr比值差异无统计学意义。NAA被视为神经元生存能力的标志物，基于上述研究，我们认为GAD可能与大脑特定区域两侧神经元活性不对称有关。

       目前关于GAD的代谢产物异常的研究主要集中在额叶皮层、海马体、扣带回，未来还需要研究其他部位的神经递质是否同样发生变化，比如杏仁核、岛叶、颞顶叶等，从而更进一步了解神经递质与GAD的关系。

4 结构磁共振成像技术

       结构性磁共振成像（structure magnetic resonance imaging, sMRI）是一种无创的三维成像方法。该技术具有较高的组织分辨率，可以提供精确的软组织结构信息，清晰显示脑灰质、白质、脑室、脑沟脑回的位置及形态^[57]，并量化灰质及皮层体积^[58]。sMRI可用来观察GAD患者脑组织结构较正常人发生何种变化，有助于探索该病的发生机制。

       MOIENT等^[59]采集了31名GAD患者和31名健康对照的sMRI图像，观察到GAD患者右侧额中回尾部的皮层厚度（cortical thickness, CT）显著减低，右侧上顶叶区域有减低趋势，而皮层表面积和灰质体积没有明显变化。他们还发现，GAD患者双侧半球额叶、颞叶和顶叶的皮层皱褶相较于健康对照显著增加。上述这些改变都反映出GAD患者的大脑结构在应对焦虑和情绪负荷时发生变化。我们认为，皮层褶皱的增加可能是CT减低的代偿机制，即通过增加褶皱增加皮层表面积进而弥补CT减低带来的损失。NIXON等^[60]认为皮层褶皱的改变与功能网络的异常连接相关。因此，我们认为，GAD患者皮层结构的改变及其对大脑功能网络的影响，将为深入了解GAD的神经生物学机制提供新视角。BASHFORD-LARGO等^[61]对81名患有GAD的青少年和112名正常青少年进行磁共振扫描，收集了3D-T1加权成像数据。结果显示，其DMN（特别是前额叶、颞叶）和海马的平均皮质体积（cortical volume, CV）显著降低。但该研究没有进一步分析究竟是皮层厚度的降低还是皮层表面积的降低影响了CV。前额叶皮层和颞叶与参与情绪调节的皮层下区域有许多连接^[62]，而海马体是恐惧处理神经回路的关键节点之一，与情绪反应关系密切^[63]。这一发现有助于解释青少年GAD患者持续的情绪障碍和恐惧心理，为有效治疗提供了新的思路。HARREWIJN等^[64]整合了全球28个试验点的数据，纳入1020名GAD患者和2999名健康对照，结果发现，GAD患者的CT、CV以及皮层表面积与健康对照相比均无显著差异，且不受年龄、性别等因素影响。该整合研究表明，GAD对大脑结构的影响有限。

       该整合研究的样本量是上述两项研究的十余倍，单从这一方面来看，整合研究的代表性和可信度要比上述研究高。但是，GAD作为一种临床表现具有异质性的疾病，在进行整合研究时，我们认为，病情严重程度和病程应该作为必要的分组条件。在充分分组的情况下，也许会发现轻度焦虑和重度焦虑患者、2年病程和10年病程患者的大脑结构存在更多差异。

5 总结与展望

       当前，磁共振成像技术的研究成果已为GAD的神经生物学基础提供了初步阐释。通过总结fMRI、DTI、MRS、sMRI 等不同成像序列得出的独特信息，我们将 GAD 患者的大脑结构和功能信息进行整合，从而更全面地理解该群体大脑的变化以及该疾病的神经机制。甚至，我们可以利用磁共振技术去寻找更多的生物标志物，正如YAO等^[26]的研究所示。根据《精神疾病诊断和统计手册》第五版，GAD的诊断标准具有一定的主观性，而这些可靠的生物标志物未来可能为GAD的诊断和治疗效果提供客观证据。这对该领域的研究者们来说无疑是一个巨大挑战，尤其是在不同实验室的研究结果一致性较低的情况下。针对这一现象，我们分析了其可能的原因。首先，我们认为可能与样本基础信息有关，包括年龄、性别、病程、严重程度，以及是否服药、是否共病等，这些都会导致最终研究结果的差异；其次，一些研究涉及时间因素，但研究者们在分析时选择的时间节点各不相同，这可能导致最终结果不同；再者，磁共振数据的采集和分析方法存在多样性，这可能表现为采集数据所用的设备不同，数据采集时患者所处的状态不同，数据分析时的纳排标准和流程不同，这些因素均会影响试验结果；最后，由于样本量的限制，所得出的结论可能代表性不强，说服力不足。因此，在招募患者、采集磁共振数据、分析数据等方面制订统一的标准，是解决上述问题的必要条件。未来，在统一标准的基础上，纳入更多患者进行进一步分析，将有助于深入挖掘GAD的神经机制。