0 引言

       抑郁症（major depressive disorder, MDD）作为一种常见的心境障碍，核心症状包括持续的情绪低落和兴趣、快感的显著减退。该病的病理机制较为复杂，涉及遗传、环境因素以及神经生物学等多个层面，目前仍未完全阐明，但广泛研究已经达成共识：MDD患者大脑的结构和功能表现出异常变化。近几十年来，随着神经影像技术的飞速发展，磁共振成像技术已成为探究MDD神经生物学特征的主要非侵入性检查手段。结构MRI技术（structural MRI, sMRI）通过生成高分辨率的图像，能够可视化地分析大脑的解剖结构和病理变化，其主要的解剖成像分析方法有基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）和基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM)）两种，两种方法都于20世纪90年代左右被引入，VBM为当前更为主流的分析方法，然而虽然VBM可以更加自动客观地提供灰质表观密度或体积的综合测量值，但由于分辨率低及不能区分皮层的几何变化，难以反映皮层表面积和褶皱等精细结构特征，而SBM对于估计皮质形态的指标恰好能够弥补这些缺陷。近十多年来，随着计算能力的提升和算法的改进，SBM技术得到了快速进步，为探索MDD的脑结构异质性提供了新视角，然而，现有研究在年龄、性别、创伤史等混杂因素下的结论仍不一致，且缺乏对SBM技术优势与局限的系统性探讨。本文聚焦SBM在MDD神经影像研究中的应用，旨在厘清皮层形态指标与临床症状、治疗反应的关联，并进一步解析其在不同年龄、性别等亚群中的潜在生物学意义，为MDD的精准分型与干预策略提供理论依据。

1 MDD的大脑结构改变

       和正常对照相比，MDD患者的大脑结构存在异常的情绪调节与认知控制相关网络。解剖MRI研究表明，MDD患者的额叶、顶叶、边缘系统与非MDD患者不同^[1]。不同区域中大脑神经元相互连接形成复杂的神经网络，RAYNER等提出自传体记忆网络（autobiographic memory network, AMN）和认知控制网络（cognitive control network, CCN）是MDD症状学的核心^[2]，AMN与默认模式网络（default mode network, DMN）有显著重叠，主要脑区包括内侧前额叶、前喙扣带回、膝前扣带回、压后皮质和楔前叶，CCN的核心结构包括：前额叶皮质、前扣带回、背侧前运动皮质、前岛叶皮质、额下交界处和后顶叶皮质，这些结构改变与认知功能障碍、情绪调节障碍和记忆功能受损都密切相关。

2 基于皮层表面分析的脑结构MRI研究方法

       SBM通常采用T1加权图像，其处理流程大致包括：数据获取、数据格式转换、除去颅骨等非脑灰白质结构、脑灰白质分割、校正、空间标准化、高斯平滑、重建以及进行统计分析。通过这一流程，可以计算出包括灰质厚度、表面积、体积和曲率在内的多种脑组织形态学参数。

2.1 SBM与VBM的对比

       VBM更多关注于灰质的体积与密度，其方法为先将灰质图像进行分割，然后获取每个被分割体素的大小和信号强度并计算其概率密度值，接着进行统计分析，尽管VBM在自动化与计算效率上占优，但其分析也存在一些固有局限。

       （1）解析几何特征。与VBM相比，SBM的核心优势在于能够解析皮层几何特征的独立贡献：皮质体积（cortical volume, CV）在VBM是通过分割后的灰质图像逐体素计算的，而SBM将其解构为皮质厚度（cortical thickness, CT）与皮层表面积（surface area, SA）的乘积（CV=CT×SA），从而区分CV变化由SA变化还是CT变化驱动^[3]。在SBM中，FreeSurfer的算法为基于白质表面和脑脊液表面的最短垂直距离，因此对深沟区域可能存在低估，因为垂直路径可能穿过相邻脑回。CIVET的算法为基于Laplace方程求解等势面间的距离，能确保曲面的几何对称性和平滑性，也能支持更高分辨率的输入^[4]。

       （2）对皮层折叠的敏感性。SBM的局部脑回指数（local gyrification index, lGI）等指标可捕捉神经发育相关的折叠异常，而VBM对此类特征则完全没有描述。

       （3）准确性差异。VBM采用3D空间标准化，而SBM使用了2D曲面配准并基于皮层拓扑结构进行标准化，有研究认为SBM的配准精度要比VBM更高^[5]。另外，VBM通常采用较小的平滑核（FWHM：4~12 mm），SBM使用较大的平滑核（FWHM：10~25 mm），但由于VBM在三维空间中进行高斯平滑，容易跨越脑区边界，而SBM在二维表面进行各向异性平滑，遵循皮层几何结构，所以可以使用更大的平滑核而不损失细节。VBM的较小平滑核可能噪声抑制不够，统计效力低，但空间分辨率较高；而SBM的较大平滑核能提高统计效力，但也可能掩盖局部变化，因此，应当根据适当目标指标调整FWHM参数。

       SBM弥补了VBM对几何特征不敏感的缺陷，二者因算法差异在结果解读与临床应用上形成了互补。未来研究若构建整合SBM与VBM的多模态分析框架，通过协同皮层拓扑与体素密度信息，可显著提升MDD等疾病中脑结构异质性检测的精准度。

2.2 软件工具及其参数设置的异质性

       当前，基于表面形态学分析方法的处理工具众多，其中最为广泛应用的是FreeSurfer。FreeSurfer是一个免费且开源的神经影像数据处理软件包，支持Linux和Mac OS操作系统，由Martinos生物医学成像中心的计算神经成像实验室开发。另外几个处理工具分别是由加拿大蒙特利尔麦康奈尔脑成像中心（McConnell Brain Imaging Centre）开发的CIVET^[6]、由德国耶拿大学的结构脑成像小组（Structural Brain Mapping Group）开发的SPM12的扩展工具箱Computational Anatomy Toolbox version 12（CAT12）^[7]，还有荷兰马斯特里赫特脑创新公司开发的BrainVoyager等。这些常用工具在处理流程中的参数设置会显著影响结果的敏感性和可重复性。例如，在参数优化方面，高斯平滑核半高全宽（full-width half-maximum, FWHM）的尺寸需与目标效应尺度匹配：研究显示，10 mm的平滑核可显著提升CIVET对局部病变的检测敏感性，而FreeSurfer在20 mm平滑核下达到峰值敏感性。同时，软件版本迭代对结果一致性具有重要影响：FreeSurfer 6.0较5.3版本通过改进表面配准算法，在模拟病变检测中表现出更高的敏感性和特异性；CIVET 2.1.1则通过优化Laplacian映射的几何精度，减小了额顶叶区域的测量误差。默认的体素分辨率方面，FreeSurfer的默认的体素分辨率（1.0 mm）可能导致皮层厚度低估。相比之下，CIVET采用基于Laplacian的曲面扩张方法，支持更高分辨率（0.5 mm）的输入数据，但其对拓扑校正的依赖性可能引入局部误差^[8]。此外，质量控制（quality control, QC）步骤的选择也直接影响结果稳定性：CIVET的自动QC（如随机最大最小删除算法）可减小人工偏差并提升机器学习模型的预测性能，而FreeSurfer严格的手动QC可能可能导致样本量缩减^[6]。在临床应用方面，两者在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）诊断中的表现各有优劣：FreeSurfer更适合纵向追踪，而CIVET在早期病变检测（如颞叶和顶叶区域）中更具敏感性^[4]，CAT12的处理流程为基于体素和表面分析的结合，处理速度更快并且更便于多模态分析，因此适合结合体素与表面分析的研究与需要快速处理大批量数据的研究。

       综上所述，当前主流SBM工具在算法设计和参数设置上存在显著差异，导致结果敏感性与可重复性上的波动，参数异质性进一步削弱了跨研究的可比性。未来可以通过机器学习驱动的参数自适应优化，联合多中心数据构建标准化分析协议，以提升皮层形态学研究的可泛化性。

3 基于皮层表面分析的脑结构MRI在MDD异质性中的研究进展

       目前，关于SBM在MDD患者大脑皮层形态学中的研究结论尚未达成一致。这可能与MDD的脑结构异质性有关。因此，为了更准确地探讨SBM指标与MDD的关联，我们根据MDD患者的年龄、性别、治疗情况、童年创伤和认知等不同因素的SBM研究进行讨论。

3.1 年龄异质性

       不同年龄阶段的MDD患者表现出显著差异的皮层形态学特征。近期的一项纵向研究探讨了极早产儿童和足月产儿童的脑发育变化的区别，与足月产儿童相比，极早产儿童通常在0岁时就已确定皮层面积减小和体积的减小，特别是在0至7岁之间，在颞侧和顶叶区域，体积过小主要是由于皮层厚度持续降低所驱动的，在下眶额区域，体积过小是由于皮层面积持续减小所驱动的^[9]，这说明即使是同样发生体积的减小，背后所驱动的具体原因也有所不同。另一方面，皮层面积在生命早期减小后就一直持续较低，可能提示皮层表面积是一个更能体现遗传及极早期环境暴露的影响因素，而早产儿在青春期和成年后更易出现抑郁等情绪问题和认知功能障碍^[10]，也可能与大脑结构改变存在一定的因果关系。

       ENIGMA MDD联盟的研究中显示了成人（n=1902）与青少年（n=213）皮层厚度和表面积的不同，提示了这些指标可能具有年龄异质性，在成年MDD患者中未发现SA有变化，而青少年MDD患者总SA更小。成年MDD患者在双侧内侧眶额皮质、扣带皮质、岛叶和颞叶区域表现出CT的降低，然而，在青少年MDD患者与对照组之间，并未观察到CT的显著差异^[3]。因此可以推测，SA减小与遗传及神经发育异常相关性更强，可能代表MDD的一种早期发展亚型，而随着衰老的进行，精神疾病对CT有更大的影响。事实上，皮层厚度已被证明是一个比表面积或体积更敏感的老化指标^[3]，而体积的变化可能在不同的阶段由不同的原因所驱动。

3.1.1 青少年MDD

       儿童青少年MDD主要表现为以SA减小为特征的皮层发育异常。ENIGMA联盟的大样本研究显示青少年患者在双侧舌回和距状裂周围皮层、左侧外侧枕叶皮层、左侧内侧眶额皮层、左侧中央前回、右侧顶下小叶皮层、右侧额上回和右侧中央后回的SA显著小于健康对照组。在受遗传和早期环境暴露影响的儿童，SA在早期一直持续较低，一项对46名学龄前儿童的研究提示总SA和眶额皮质SA的减小与抑郁症状评分升高有关，皮质CT与抑郁症状无关^[3]。另一些青少年MDD的研究也是以皮层不同程度的萎缩为主，但是也有一些区域发生扩张。一项同时结合VBM和SBM的青少年MDD研究结果显示，患者在多个区域表现出CV萎缩，包括左岛叶、左前扣带皮层、左壳核、左额中回，而左半球多个区域的CT增加^[11]，这侧面提示了患者SA的减小。总体儿童青少年相关的SBM研究数量不多，将SA值纳入考虑的研究则更少，但目前已有的研究仍然能够看出，SA在早期MDD中可能具有重要的生物学意义，SA值的改变可能是青少年MDD更敏感的形态学标志。

3.1.2 老年MDD

       老年MDD患者的研究中常伴有其他疾病，因此不能排除共病、治疗、目前状态等因素的影响。以往的大量VBM研究表明，老年MDD患者的皮层CV和CT值下降^[12]，SBM研究中也发现了类似的改变，提示老年患者存在广泛的额叶（包括背外侧前额叶）、顶叶、颞叶及前、后扣带回区域CT值降低^[13]。一项针对有自杀企图的MDD患者的综述表明：老年患者皮质厚度和左角回体积减小^[14]，说明老年MDD患者的大脑脑结构异常主要表现为与老化相关的CT的减小，并由此驱动CV的下降。但一些合并其他疾病的研究中出现了不同的结果，在一项研究中皮下缺血性抑郁的老年患者对比非抑郁脑小血管病患者在楔前叶、顶上回和右侧中央后回区域CT增加，在楔前叶和颞下回区域GI值和分形维数（fractal dimension, FD）值增加^[15]，这可能与血管性损伤导致的代偿性神经重塑有关。

       总体而言，目前的多数研究都支持MDD患者的SBM形态分析存在年龄异质性，与遗传与发育更为相关的SA或许是研究青少年MDD的潜在有力指标，CT的异常更多与老化有关，在成年及老年MDD患者中能够更多被观察到。这种异质性为MDD的精准分型提供了依据。

3.2 性别异质性

       MDD患者在发病率、症状及脑结构等方面存在显著的性别差异，女性MDD患者普遍表现出更广泛的皮层表面积减小。近期的一项研究发现未用药MDD患者中SA显著减小的亚组女性比例更高，焦虑症状也更严重，这有力地说明了皮层表面积在性别中存在差异，且皮层表面积的增加或减小代表了不同的疾病异质性^[16]。另一项针对性别差异的研究表明，与性别匹配的健康对照（n=51）相比，女性MDD患者（n=78）的左腹外侧前额叶皮层的SA显著更低，右吻内侧前额叶皮层的CV更低，而左视觉皮层的LGI更高，更有趣的是在男性组中观察到了刚好相反的显著效应模式^[17]，这充分展示了MDD的神经影像生物学机制具有性别差异性。此外还发现左视觉皮层LGI的增强与MDD女性患者较高的焦虑/躯体化评分相关^[17]，且在女性患者中，右颞上、颞中和枕外侧回的SA被发现与病程呈正相关^[18]。这些研究提示MDD中的神经影像学性别差异可能与男女患者的临床症状差异有关，尤其是焦虑的情况与病程长短，这也提示了之前的混合性别的MDD研究可能会受到性别差异的干扰。

       而在关于产后抑郁的女性患者研究中，大部分研究却呈现出CT、SA与曲率的增加，如有研究显示患者左侧上额叶回、楔叶以及右侧舌回和梭状回的CT显著增加^[19]，左侧上额叶回、尾状中额叶回、中颞叶回、岛叶和右侧缘上回的SA增加，左顶上小叶和右顶下小叶的平均曲率更高^[20]。同时，还发现这些CT的增加与左岛叶皮层SA的增加同产后抑郁评分呈正相关关系^[19]，左顶上小叶平均曲率的增加与产后抑郁评分呈负相关关系^[20]。与上述研究有所不同，这提示产后抑郁女性与其他MDD女性之间可能存在不同的发病机制，可能与是否首次发病、激素分泌、母性行为和认知变化等相关。

       相较女性而言，男性MDD患者常表现出SA值的增加与CV的增加。男性MDD组右侧中央前回CT和左侧颞中回SA与病程呈负相关，右侧额中回喙部及梭状回SA与汉密尔顿抑郁量表评分呈负相关^[18]，此外，性别差异还可能对纹状体^[21]、苍白球^[19]等区域也会产生一定的影响。

       SBM研究发现，不同性别的皮层差异主要集中于表面积的改变，女性MDD患者SA减小更显著且与焦虑症状密切相关，然而，当前结论尚不明确这些差异是否源于临床症状本身，或受激素波动、社会文化因素的独立/交互影响，未来的研究可以进一步对其进行区分。

3.3 治疗异质性与治疗反应预测

3.3.1 未治疗患者

       成人MDD研究中，未治疗的研究与未区分用药的研究存在一定差异，未经过治疗的患者常出现部分皮质的指标反常增加，在用药后的大部分研究则以皮质的萎缩为主。针对首发未用药的患者，一项纳入529例患者和586名健康对照的荟萃分析显示MDD患者后扣带皮层、腹内侧前额叶皮层和前扣带回皮层CT增加，而直回、上额叶回眶部和颞中回CT减小^[22]。另一项研究（n=137）提示患者左侧中央后回和右楔前叶的CT增加^[23]。皮质折叠方面，一项纳入79名MDD患者和94名对照的研究发现在152个LGI中有108个为MDD<HC^[24]。另一个小样本研究显示患者左中央后回LGI增加，左角回、左舌回、左颞上回和左岛叶皮质LGI降低，额上回FD增加，左颞上回和左额上回FD降低^[25]。上述研究出现多个区域皮层厚度增加与脑回指数增加，可能由于未用药MDD患者多数处于疾病早期，表现出免疫-炎症反应系统和代偿性免疫调节反射系统^[26]的激活，出现局部炎症反应、星形胶质细胞肥大与异常细胞增殖等，从而导致局部组织的膨胀。

3.3.2 药物治疗患者

       在一些未区分用药的研究中显示，与健康对照相比，患者组右侧中央旁小叶和右中央前皮质的CT变薄^{[27, 28]}，同时右侧中央前/后回皮质CT与抑郁症状呈非线性负相关^[28]。另外有较多研究聚焦于皮层折叠模式，近期的一项研究表明，与健康对照组（n=215）相比，MDD患者（n=234）在包括双侧腹外侧前额叶皮层和背外侧前额叶皮层、内侧和外侧眶额皮层、岛叶、右侧前喙扣带回以及多个颞叶和顶叶区域表现出明显的LGI降低，其中左侧三角部的效应量最高^[29]，与先前的大部分研究一致^{[30, 31]}，除此还有双侧中后扣带回、左舌状回、梭状回的LGI降低也有报道^[30]，但也有研究的结论指出MDD患者LGI更高，如左颞顶交界处和右外侧枕回^[32]等区域。上述研究多涉及额叶、颞叶和扣带回，也有部分顶叶和枕叶区域，这些区域与DMN存在较多重合，这与情绪调节、社会认知、情景记忆^[33]等功能有关。各项研究中皮层厚度出现较为一致的降低，表现出MDD对大脑皮质结构较为一致的影响，这可能与进行药物治疗的患者通常病程较长、病情较重有关。LGI的研究多展现出皮质复杂性的降低，但也有少部分研究展现出不一样的结果，皮质折叠被认为是神经发育的标志，并据称是表面复杂性的稳定指标，因此有研究认为LGI降低可能是早期白质或皮质结构成熟受干扰的结果^[29]，但也有研究认为较高的LGI反映了较远大脑区域间的连接性降低^[32]，因此后续还需要更多的验证。

3.3.3 SBM在治疗中的预测作用

       以往的研究表明，MDD患者在接受抗抑郁药物或者物理治疗后，在影像学中会出现一些大脑形态的改变，这些改变有可能成为评价治疗效果的生物标志物。目前文献已报道过多个与治疗相关的解剖学预测因素，前扣带回和海马一直被认为是预测治疗选择和治疗反应的重要生物标志物，此外白质高信号、额叶体积减小，更薄的皮层厚度，也有报道可能预测治疗后疗效不佳，症状缓解减小^{[34, 35]}。

       在使用药物治疗的研究中，近期一项针对老年MDD患者的纵向研究显示：经过了16周的治疗，额叶、扣带回峡部和枕叶部分区域皮质厚度增加与缓解率提高相关，其中基线时额中回较厚最一致地预测了更高的缓解可能性和更快的缓解速度。对于海马区域，存在一种非显著趋势，即总海马体积越大，16周后缓解的机会越大^[35]，MDD患者海马体和杏仁核部分子区域的萎缩程度在接受抗抑郁药物治疗后形态都有逐渐接近正常被试者的趋势^[36]，另一项影像组学前后对照研究也发现海马体、内侧眶额皮层、前扣带回、胼胝体体部等区域可以预测药物治疗的改善^[37]。由此可见，在SBM研究中，海马、扣带回和额叶区域在抗抑郁药物治疗中同样有预测作用，且厚度可能是预测预后的重要指标。

       在使用重复经颅磁刺激（transcranial magnetic stimulation, rTMS）治疗结合SBM的研究中，针对成人首次发作MDD患者的研究显示，rTMS治疗后双侧丘脑灰质体积显著增加^[38]。另一项针对治疗抵抗性MDD的分析表明，女性、双相抑郁患者及抗药性较低者对rTMS反应更优，且左侧上额叶和尾中额叶体积减小与疗效正相关。提示这些区域可能作为预测治疗反应的神经影像标志物^[39]，但由于这些研究都没有控制药物影响，因此降低了解释效力。

3.4 童年创伤的异质性

       童年创伤对大脑结构的影响存在年龄异质性与性别异质性。ENIGMA MDD联盟的研究发现，儿童时期遭受虐待越多，颞上沟和缘上回两侧CT越低，整个大脑和颞中回的SA越低。童年创伤的严重程度与年龄相互作用，创伤严重程度越深，年龄越大，颞上沟、缘上回、前喙扣带回、眶额皮质、前扣带回、后扣带皮层、岛叶、楔前叶、额叶和颞叶区域的皮层厚度越低。在不同的性别中也观察到差异：在女性中，虐待程度越严重，总体CT越低，尾状核体积越小；而男性在童年虐待后表现出前喙扣带回代偿性增厚^[3]，与忽视或虐待相关的尾侧前扣带回SA减小^[40]。

       不同亚组童年创伤对大脑结构的影响也存在差异：（1）在忽视方面，情感和躯体忽视分数升高都与女性尾状核CV显著减小相关性更强，这种影响独立于MDD诊断，提示忽视本身可能导致基底节结构的改变^[41]。忽视类型创伤更广泛影响DMN（如后扣带皮层、楔前叶），导致社会认知缺陷^[41]。（2）在虐待方面，身体虐待和性虐待都与海马体积减小相关，尤其是在反复发作的MDD患者中^{[34, 42]}，这表明海马体积的减小可能与病程的持续时间和发作频率相关^[3]，一项75∶97的病例对照研究显示，MDD患者遭受儿童性虐待与右侧枕中回CV显著减小有关^[43]。杏仁核的大小可能和压力水平有关，有研究表明创伤评分与MDD患者杏仁核体积呈负相关^[44]，特别是在基底区域内。在各种类型的童年创伤中，性虐待和身体虐待对杏仁核亚区域的影响最大^[45]。另一项病例对照研究（65∶66）显示与未遭受儿童性虐待相比，暴露于儿童性虐待与左侧吻侧额中回、左右梭状回和右侧缘上回的皮层变薄显著相关^[16]。因此，虐待类型创伤与边缘系统相关性较强，表现为情绪调节缺陷和认知功能受损。（3）另外，同时伴有忽视和虐待的情况表现出更广泛的皮层异常，其颞上沟和缘上回的皮质厚度降低幅度更大^[40]，内嗅皮层厚度减小^[42]且与自杀风险升高相关，此类患者对常规抗抑郁药的反应也较差^[40]。

       最近的研究成果表明，童年逆境会部分地通过影响DNA甲基化特征，从而影响青春期的抑郁症状^[46]，这为童年创伤如何影响抑郁症状提供了有力的支持。社会环境因素可能通过影响神经发育并改变皮层的形态结构，忽视主要导致DMN相关脑区改变，而虐待更显著损害边缘系统结构，这些差异为我们深入理解儿童虐待对大脑结构的长期影响提供了更多的见解。

3.5 认知功能的异质性

       认知功能与多种皮层形态学指标有关，尤其是皮层表面积。以往的研究证明，大脑总表面积与一般认知功能和受教育程度都有双向因果关系^[47]。另一项研究也表明脑表面积与认知偏差得分之间存在最为显著的关联，同时发现皮质厚度与认知能力存在微弱的负相关，即皮质越厚，认知能力越好^[48]。脑容量与一般认知能力之间的总体遗传和表型关联主要由脑表面积而非皮质厚度来解释，表明表面积在精神病理学领域对于检测大脑成熟偏差具有重要的地位。近期的研究证实，前运动皮层折叠程度的提高可以可靠地预测个体长期学习收益，而较高的皮层折叠归因于较大的皮层表面积^[49]，再次说明皮层表面积与学习认知之间存在重要的关联。一项纳入了青少年大脑和认知发展研究数据集中11 875名青少年的研究表明，较好的认知能力与扣带回-岛盖部、显著性网络和扣带回-顶叶网络相关，这些网络被证实与注意力、工作记忆、决策制定和行为执行等高级认知功能有关，此外额叶区域较高的灰质/白质对比度（较低的皮质内髓鞘水平）也与较好的认知能力相关^[50]。还有研究指出认知障碍与脑沟深度和lGI也有关联^[51]。

       综上所述，皮层表面积是认知能力的核心形态学标志，但由于现有研究多基于横断面设计，难以区分皮层形态改变是认知障碍的原因或结果，未来还需结合纵向追踪来验证皮层形态与认知功能的关系。

4 小结与展望

       基于皮层的表面分析（surface-based morphometry, SBM）的MRI技术通过解构不同形态学指标，为MDD的异质性研究开辟了新维度。现有证据表明，MDD的脑结构异常具有显著的群体特征，受到如年龄、性别、用药、创伤等多种因素影响，这些发现为MDD的精准分型、治疗靶点优化及预后评估提供了重要的影像学生物标志。

       尽管目前的研究已有一定的成效，但仍然受到方法学异质性、样本混杂及回顾性设计的固有局限制约，导致结论可重复性不足。未来可以从以下三方面进行突破：（1）建立涵盖软件版本、参数阈值及质控标准等的跨研究标准化流程，通过机器学习实现参数自适应优化，同时确定适当的协变量^[52]，确保跨研究结果更具有可比性。（2）优化研究设计，控制混杂因素，如区分病程阶段、采用更单一的治疗方案等，也可以在统计学上考虑这些异质性的影响，设立适当的协变量。（3）在分析皮质形态变化时，VBM可以作为一种补充方法与SBM联合使用，通过结合这两种方法，我们能够更全面地检测皮质形态的变化，从而提高分析的准确性和可靠性。除此以外，还能结合功能磁共振成像和弥散张量成像等技术，以全面评估MDD患者的脑结构和功能变化，这种多模态分析策略有助于揭示MDD患者大脑结构变化的复杂性，同时利用机器学习挖掘跨模态生物标志物，推动个体化诊疗策略的临床转化。