0 引言

       在全世界范围内，肝细胞癌（hepatocellular carcinoma, HCC）已经严重威胁到人类的生命和健康，是最常见的消化系统恶性肿瘤之一，约占原发性肝癌75%~85%^{[1, 2]}。研究显示HCC为全球第六大常见癌症和第三大癌症死亡原因^{[1, 3, 4]}。而在中国，HCC位于癌症新发病例的第四位、发病率的第五位，死亡人数及死亡率仅次于肺癌，位于第二^[5]。目前肝切除术是HCC患者最常用的根治性治疗方法，然而术后五年复发率高达70%^{[2, 6]}。近年来众多研究表明，微血管侵犯（microvascular invasion, MVI）是肿瘤复发和生存预后不良的重要独立危险因素^{[7, 8, 9, 10]}。当HCC患者出现MVI时，提示肿瘤具有较强的侵袭性及较大的转移风险，治疗效果显著降低，严重影响患者的生存预后质量^{[8, 11]}。对于MVI阳性患者，通常不建议进行肝移植和射频消融术，而在肝切除术中采取宽切缘可以有效减少肿瘤复发，改善患者的生存预后^{[12, 13, 14, 15]}。MVI作为一种组织病理学特征，术前穿刺活检因采样误差等问题在临床中受到一定限制，因此主要依靠术后免疫组织化学和病理学分析确诊^[16]。目前临床上常用的传统影像学方法包括磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）、计算机断层扫描（computed tomography, CT）、超声（ultrasound, US）及正电子发射体层成像（positron emission tomography, PET）等，然而这些传统影像学方法在术前评估MVI状态方面存在局限且效果不理想^[17]。因此，早期无创且高效预测原发性HCC患者的MVI状态，对于患者个性化诊疗方案的制订及患者预后生存的评估具有至关重要的意义。

       近年来，随着人工智能技术在医学影像领域的快速发展，为MVI的精准预测带来了巨大的应用前景。在医学影像学分析中，人工智能技术能够从HCC影像中找到与MVI相关的潜在联系，从而显著提高MVI诊断的准确率和效率。人工智能在影像领域应用的技术有机器学习（machine learning, ML）和深度学习（deep learning, DL），DL为ML的一个子集，且更加先进和强大。ML主要分为监督学习和无监督学习，常用的有逻辑回归（logistic regression, LR）、随机森林（random forests, RF）、支持向量机（support vector machines, SVM）等^[18]。DL通过多层次的人工神经网络进行特征提取和转换，例如卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）在影像领域就取得了巨大的突破性进展^{[19, 20]}。影像组学最早由Lambin等提出，旨在通过高通量提取影像特征，从常规影像学技术中自动获取定量特征或纹理信息。研究流程通常包括图像采集、肿瘤分割、特征提取以及模型建立等环节^[21]。在大多数传统的影像组学研究中，ML技术已被广泛应用，例如在特征提取环节中应用的图像识别提取技术，以及使用ML分类器构建影像组学模型。先前DL在影像组学中应用较少，例如使用CNN构建影像组学模型，但近年来使用DL技术的影像组学研究增长迅猛，在医学影像领域占据着越来越高的地位。本文对近年基于CT、MRI、US和PET四个方面的影像组学与人工智能术前预测HCC MVI的相关研究进行综述，分析这些研究的优势及不足，并进行思考和总结，旨在提高影像和临床医生以及研究者对HCC MVI的认识，以帮助更多患者在临床诊疗中达到更佳的治疗效果。

1 基于CT影像组学与人工智能的术前HCC MVI预测

       为了探讨CT影像组学模型预测HCC患者MVI的价值，ZHOU等^[22]对11篇术前预测HCC MVI的CT影像组学研究进行了荟萃分析，结果显示合并敏感度、特异度和AUC值分别为82%、79%和0.87，表明CT影像组学在术前预测HCC MVI方面具有价值。XU等^[23]基于HCC患者的术前对比增强CT（contrast-enhanced computed tomography, CECT）构建影像组学模型预测MVI，结果显示在验证集中模型的AUC达到了0.810，显示出良好的预测能力。该项研究是基于肿瘤本身在肿瘤边缘勾画感兴趣区（region of interest, ROI）构建模型，也有学者纳入肿瘤周围区域进行研究。WANG等^[24]对HCC患者术前增强CT影像建立5 mm和10 mm瘤周影像组学模型，发现肿瘤+瘤周5 mm模型预测性能最佳（AUC=0.820）。与WANG等的研究不同的是，ZHANG等^[25]将瘤周分为多个层次（包括2 mm、4 mm、6 mm、8 mm、10 mm、12 mm和14 mm）建立CT影像组学模型，发现肿瘤+瘤周12 mm的模型预测性能最佳（AUC=0.81）。因此，关于预测HCC MVI的CT影像组学模型最佳瘤周距离的问题尚未达成共识，这仍需进一步的研究来深入探索。大多研究会在多个期相中构建影像组学模型对HCC MVI进行预测。XIONG等^[26]基于平扫期、动脉期、门静脉期和延迟期的CT影像构建组学模型，发现动脉期模型性能最佳；而MA等^[27]使用类似方法研究却发现门静脉期模型性能最佳，这种结果的差异可能是对HCC患者的纳排标准不同或者选择偏倚造成的。目前，预测HCC患者MVI的最佳期相尚无标准，需要进一步深入研究。

       通过不同的ML分类器（SVM、RF、LR、贝叶斯等）构建预测模型，其预测效果也会有不同。XIONG等^[26]采用三种分类器（LR、SVM和贝叶斯）构建模型，发现LR模型性能最优，在验证集中AUC达到了0.875。TONG等^[28]从癌症影像档案馆的TCGA-LIHC（The Cancer Imaging Archive-Liver Hepatocellular Carcinoma）公共数据集数据集中获取了82名患者的临床和影像数据，建立了不同的ML的分类模型，包括SVM和RF，发现RF与最小绝对收缩和选择算子回归的组合预测性能最佳，AUC值为0.876。DL相比于传统的ML，在图像分析、ROI勾画及特征提取等方面有一定的优势，尤其是特征提取方面（可能是由于其更侧重于全局信息），使得模型预测能力有一定提升。HE等^[29]基于增强CT建立DL模型来预测HCC MVI状态，发现联合影像及临床的融合模型AUC高达0.941。CAO等^[30]构建了一种基于Transformer的DL模型（MVI-TR），针对早期HCC（肿瘤大小≤5 cm）MVI进行预测，AUC值为0.935。WANG等^[31]开发了一种名为MVI-Mind的模型，对HCC患者MVI进行预测，该方法集成了数据预处理、病灶和其他区域的自动分割、自动特征提取以及MVI预测，模型AUC值为0.922。也有学者^{[32, 33, 34]}使用CNN从术前增强CT影像中提取特征构建DL模型，在验证集中模型的AUC值在0.866~0.909中波动。

       综上，目前已有大量研究从CT影像中利用不同的影像组学和人工智能方法构建模型，结果有所差异，对于ROI和期相的选择标准、最佳的ML分类器以及病例的选择仍需进一步深入探索。

2 基于MRI影像组学与人工智能的术前HCC MVI预测

       与CT相比，MRI在序列以及期相上的选择更加丰富，可应用较多的序列及期相，包括T1加权成像（T1-weighted imaging, T1WI）、T2加权成像（T2-weighted imaging, T2WI）、弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、动脉期（arterial phase, AP）、门静脉期（portal venous phase, PVP）、延迟期（delayed phase, DP），以及经肝胆特异性对比剂钆塞酸二钠（GD-EOB-DTPA）注射15~20 min后形成的肝胆期（hepatobiliary phase, HBP）。有学者研究证明，使用GD-EOB-DTPA对比剂和多序列融合的MRI影像组学模型预测能力得到了一定的提升^[35]。一项运用MRI影像组学对HCC MVI进行术前预测的荟萃分析^[36]显示，这些模型的合并敏感度、特异度和AUC值分别为82%、79%和0.88，展现出良好的预测价值，并且发现与未结合临床特征的模型相比，结合临床特征的影像组学模型显示了更优的性能^{[35, 37, 38, 39, 40]}。由于HCC MVI具有特殊的生物学特征，肿瘤周围可能会提供更多有价值的信息。不同的ROI可能会影响影像组学模型中对HCC MVI预测价值。HU等^[41]构建了肿瘤和瘤周（10 mm或20 mm）MRI影像组学模型，结果显示基于肿瘤和瘤周20 mm模型性能优于仅基于肿瘤的影像组学模型。GAO等^[42]使用四种分类算法，基于多序列MRI在各个区域（包括肿瘤/瘤周）构建影像组学模型，结果显示基于肿瘤的模型与基于肿瘤和瘤周的模型两者效能相当。ROI以及肿瘤和瘤周的选择对HCC MVI的预测效果存在差异，因此需要更进一步深入研究。

       MRI相对于CT影像会带来更多的深层次图像信息，不少学者利用DL构建模型来研究预测HCC MVI的价值。ZHONG等^[38]通过深度神经网络的3D残差网络ResNet（residual network, ResNet）提取MRI特征构建模型，结果发现结合临床影像学特征和7个深度特征的预测模型性能最佳，AUC为0.907。WANG等^[43]收集来自7个中心的725名HCC患者的临床MRI影像资料，开发了一个多任务DL模型预测MVI。结果显示模型具有良好的预测性能，在三个外部测试集中AUC值分别为0.837、0.815和0.800。基于DL的MVI预测模型由于其“黑盒”性质，缺乏一定的临床解释性。YOU等^[44]为了提高临床解释性，使用多期MRI影像来构建模型，并将注意力模块提供的注意力权重用于获得预测决策的可视化解释。结果协同注意力层的注意力热图显示，所有相位上的肿瘤边缘均是MVI预测的显著区域，完全连接层权重的热图显示HBP对MVI预测的贡献最大。此研究首次实现了自注意力和协同注意力，以揭示深层特征与MVI之间的关系，提高了预测模型的临床解释性。临床可解释性为放射科医生和临床医生提供了更多信心，能更好地帮助HCC患者制订个性化治疗方案。此外，WANG等^[45]通过术前对比增强MRI构建了影像组学评分（radiomics score, Radscore）用于MVI预测，并对26例MVI阳性HCC和30例MVI阴性HCC进行了大规模RNA测序分析，以进一步研究Radscore与APOE（apolipoprotein E）+巨噬细胞及炎症性肿瘤相关成纤维细胞（inflammatory cancer-associated fibroblasts, iCAFs）浸润水平的相关性。结果发现对MVI预测的Radscore与APOE+巨噬细胞和iCAFs的浸润高度相关。这一研究有助于理解影像组学的生物学意义，并优化MVI阳性HCC的治疗策略，未来的研究要更加深入探索影像组学与生物学以及基因组学的联系。

       综上，基于MRI的影像组学与人工智能模型对预测HCC MVI提供了多种方法。MRI影像组学模型联合临床特征的融合模型预测性能更佳，为预测MVI带来了良好的效果。MRI影像相比于CT影像的多序列、多期相以及肝胆特异性对比剂选择，也为其对MVI的预测带来了优势。MRI影像的丰富信息使得DL能够挖掘更多深层次特征来构建DL模型，效果十分显著。而对DL临床解释性的提高可为HCC患者的治疗提供更加科学的治疗方案。影像组学与生物学特性甚至基因技术的联合是未来的发展方向，也需要进一步深入探索。

3 基于US影像组学与人工智能的术前HCC MVI预测

       与CT和MRI相比，US利用影像组学和人工智能对HCC MVI进行预测的研究较少，但也有一定的价值。有学者^[46]对US影像组学术前预测HCC MVI进行了荟萃分析，结果显示合并敏感度、特异度和AUC值分别为79%、70%和0.81，展现出良好的预测价值。ZHANG等^[47]使用超声、动脉期、门静脉期和延迟期的对比增强超声（contrast-enhanced ultrasound, CEUS）以及联合模态（B超+CEUS）开发了用于预测MVI的DL和影像组学模型，通过严格的内部和外部验证来研究模型的稳定性和泛化能力，并对两者进行比较。DL模型在两个中心内部的AUC分别为0.802~0.818和0.667~0.688，而在外部分别为0.646~0.697和0.646~0.697。发现B+CEUS是DL和影像组学模型的最优模态，并且影像组学模型在扩大ROI时整体性能有所提高。DL模型比影像组学模型在不同机构间的稳定性更高，联合AFP对提高了DL模型性能，但对影像组学模型无作用。这项研究突出了DL模型对HCC MVI预测的潜在价值，并且证明联合临床指标对模型性能有一定的提高，另外一些研究^{[48, 49, 50, 51, 52]}也得出了类似结论。DONG等^[53]的一项前瞻性研究中招募了42名确诊为HCC的患者，收集HCC的超声原始射频（original radio frequency, ORF）信号数据和灰度超声图像，构建基于ORF信号的影像组学模型和基于灰度超声图像的模型预测HCC MVI，结果显示基于ORF的MVI预测模型的性能更高（AUC值为0.95）。此项研究将US的深层次数据信息与影像组学联合，为临床预测HCC MVI提供了新的思路。还有研究结合US和MRI预测HCC MVI，ZHENG等^[54]基于CEUS的动脉期、门静脉期和延迟期影像以及Gd-EOB-DTPA增强MRI的肝胆期影像构建CEUS模型、EOB-MRI模型和CEUS-EOB模型。结果显示CEUS-EOB模型预测性能最佳，在验证集中三个模型AUC值分别为0.73、0.79和0.86。此项研究表明联合US和MRI的模型预测价值更高。

       综上所述，基于US影像组学和人工智能技术对HCC MVI也有一定的预测价值，相比于单个的影像组学模型，DL模型展现出更优秀的预测能力，联合临床特征以及其他影像学方法构建的影像组学融合模型会体现出更高的预测价值，并且更深层次地挖掘影像信息也有助于提高模型能力。

4 基于PET影像组学与人工智能的术前HCC MVI预测

       与大多数研究不同的是，LI等^[55]首次使用18F-FDG PET/CT影像组学对极早期和早期HCC MVI进行预测，选择出11个有价值的影像组学特征（包括6个CT特征和5个PET特征），结果显示模型的AUC值为0.891。YE等^[56]回顾性研究100例接受PET/CT成像的患者，使用ResNet作为主干网络构建了四个ResNet模型（ResNet18、ResNet34、ResNet50和ResNet101），并选择性能最好的ResNet50作为骨干网络。接着使用ResNet50评估单PET、单CT和PET/CT三种模态预测MVI特征的有效性，发现PET/CT模态性能最佳。导致这一结果的可能原因是，PET模态具有异质性病变区域，这更有利于MVI的预测。为了更有效地利用PET模态的这一特性，该研究设计了一种更加关注病变区域PET引导的注意机制，结果显示PET引导的注意机制性能高于CT和PET/CT，并且发现使用PET引导注意机制的模型性能高于不使用该机制的模型。此项研究首次探讨使用PET中的高代谢亮信号预测MVI的价值，这种高代谢亮信号可以协助定位，而CT可以提供更多的纹理特征，结合PET和CT两种模态的互补优势，可以促进对异常信息更为敏感的DL实现。与上述研究类似的是，SHI等^[57]在一项研究中纳入了97例接受18F-FDG PET/CT与MRI检查的HCC患者，使用软件选择了30个最优纹理特征构建18F-FDG PET/CT影像组学模型，并构建了一个整合18F-FDG PET/CT影像组学特征、图像纹理、定量代谢参数以及定量和定性MRI参数的融合模型，结果显示融合模型预测能力显著高于单一影像组学模型。

       综上所述，PET模型对HCC MVI有一定的预测价值，相比于单一模态，PET结合其他影像学技术以及临床特征构建的模型预测价值更高，能帮助临床为HCC患者更科学地制订治疗方案，改善患者的预后。

5 总结与展望

       HCC是一个威胁人类生命健康的全球性问题，而MVI作为影响HCC患者治疗效果和生存预后的重要影响因素，在术前无创且高效地预测HCC MVI状态具有十分重要的临床意义。但是，目前对于HCC患者MVI状态的最佳预测方法仍然没有达成共识。随着人工智能技术在医学影像领域的快速发展，已有大量研究利用影像组学和人工智能对HCC MVI进行研究，构建的模型总体预测水平较高。但是，目前大多数研究都是采用回顾性分析，基于单模态和单中心构建模型，这可能会带来数据的来源不足、选择偏倚和信息偏倚，导致数据的质量不佳，难以满足模型所需的严格纳排标准，从而影响模型的性能，尤其是DL模型。因此，为了保证模型的准确性以及结果的可重复性，在数据的获取、处理和分析时，需要大数据的多模态、多中心前瞻性的研究，并且需要在ROI的分割和标准化数据时尽可能统一标准。除此之外，未来还应尽可能开发新的影像学方法和人工智能技术，结合生物学、病理学和基因组学等其他学科，挖掘出更多更深层次的信息去构建预测模型。

       综上所述，影像组学以及人工智能技术在预测HCC MVI方面有着独特的价值，值得更深一步加以研究，相信未来影像组学和人工智能技术对HCC MVI的预测将取得更大的突破性进展，促进HCC精准治疗，提高患者生存质量。