0 引言

       生境又称为栖息地，指生物的个体、种群或群落生活地域的环境，包含生物必需的生存条件及其他生态因素，肿瘤生境则为肿瘤细胞及其内部为适应不同压力而形成的微环境，每个生境都有一套独特的环境选择力量和细胞进化策略^[1]。生境成像又称栖息地成像，是一种独立于传统肿瘤全体素分析与逐一体素分析之间的成像技术，是基于肿瘤进化动力学模型对多模态影像进行分析的技术^[2]，可以将肿瘤划分为多个生境亚区，代表了生理上不同的区域，每个区域都有血流、细胞密度、坏死和水肿的特定组合^[3]，从而可以充分可视化、客观且无创地评估肿瘤的异质性。肿瘤的异质性与治疗耐药^[4]和预后不良^[5]有关，而探索异质性仍然是科学研究和临床实践中的一个重点和挑战。近年来，国内外学者通过挖掘生境亚区中与疾病相关的定量成像特征^{[6, 7]}，对生境成像技术在肿瘤领域的应用进行了广泛而深入的研究。本文旨在综述生境成像技术及其在多系统肿瘤中的研究进展，包括神经系统、呼吸系统、消化系统和生殖系统等。通过进一步的研究和技术优化，生境成像技术有望为肿瘤的精准治疗提供更多支持，最终改善患者的生存质量和预后。

1 生境成像的概述

       生境成像的重要步骤之一是将感兴趣区域分成多个亚区，划分方法包含以下几种：（1）手动勾画，陈欣普^[8]通过手动勾画将脑转移瘤划分成肿瘤活性区、坏死区和水肿区，其优势在于灵活性好，然而，这种方法效率较低，且存在较强的主观性。由于部分肿瘤亚区的边界在肉眼或常规影像中难以清晰辨别，可能造成亚区划分出现偏差，进而影响后续的定量分析。（2）最常见的方法是K均值聚类法（K-means），能够基于相似度对体素进行分组，并已成功用于揭示数据的底层结构，将数据点划分为K个不同的簇，使得每个数据点与其所属簇的中心（即质心）的距离之和最小。K-means聚类法不仅简单直观，容易实现，同时计算效率高，适合处理大规模数据集。（3）Otsu阈值分割法也是常用的分割法之一，通过找到一个阈值t，将图像的像素分为两类，使得两类之间的方差最大化^[9]，类间方差越大，说明两类之间的差异越明显，分割效果越好。LIU等^[10]利用此方法生成了4个生境亚区，而Otsu最常用于正电子发射型计算机断层显像（positron emission tomography-computed tomography, PET-CT）^{[11, 12]}中，利用Otsu阈值自动最大化类间方差得到的阈值，可将肿瘤分为高代谢区和低代谢区。（4）另一种无监督聚类的算法是高斯混合模型，是由多个高斯分布组成的概率模型，用于拟合数据中的多个子群。BEER等^[13]研究了6名疑似高级别浆液性卵巢癌患者，在他们进行新辅助化疗前做超声引导下活检，首先将计算机断层扫描（computed tomography, CT）图像用高斯混合模型确定肿瘤栖息地，然后将其配准到超声图中，开发了一种组织采样技术，这将使发现和验证放射基因组生物标志物的新方法成为可能。（5）最后一种方法是隐马尔可夫随机场模型^[14]，这种方法通过增加空间正则化，可以将具有相似信号强度模式和空间接近度的体素组合在一起。因此，该方法可以有效地避免分割过程中形成众多不相连的子区域，为多区域图像分析保留有用的空间信息。CUI等^[15]采用了此分割方法将肿瘤感兴趣区域划分为3个生境亚区。研究人员可根据实际情况从以上方法中选择适合的感兴趣区分割方法。

2 生境分析在神经系统的应用进展

       生境成像技术最多并且最早应用于胶质瘤中。胶质瘤是神经系统中最常见的原发恶性肿瘤^[16]，占所有原发性脑肿瘤约30%和恶性脑肿瘤80%，并且是大多数原发性脑肿瘤死亡的原因^[17]，致死率和致残率很高。近年来，基于磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）的生境成像技术在胶质瘤的研究进展方面体现出巨大潜力，主要原因是MRI能够提供多种成像序列，从而可以从不同角度反映肿瘤的组织特性、血流动力学和代谢状态。通过综合分析这些多参数影像数据，可以更精确地划分肿瘤内部的生境亚区，从而可以更准确地预测患者生存期、基因型、分子特征及治疗相关反应，为个性化治疗提供重要依据。首先，多项研究证实生境成像技术在胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）生存期预测中的价值。CUI等^[15]基于T1加权对比增强（T1-weighted contrast material-enhanced, T1CE）和T2加权液体衰减反转序列（T2-weighted fluid-attenuation inversion recovery, T2-FLAIR），在生境亚区中提取定量成像特征，开发并独立验证GBM患者生存期的预后成像生物标志物。在验证队列中，预后模型通过log-rank检验获得了0.67的一致性指数（concordance index, CI）和显著的总生存分层（P=0.018），优于传统的预后指标，如年龄和肿瘤体积。CUI等^[18]基于多参数MRI识别了一个高T1CE和低表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）的生境亚区，据此定义了高风险体积（high-risk volume, HRV），用于预测GBM的生存，在发现和验证队列中HRV预测总生存期（overall survival, OS）的CI分别为0.642和0.653。YANG等^[2]突破传统研究的局限，基于T1CE和T2-FLAIR将水肿区分为了四个生境亚区，通过综合分析亚区内、亚区间及模型层面的预测特征，最终确定生境4为高危生境亚区，基于该高危亚区构建的预后模型经ROC曲线验证，在训练队列中对GBM患者1年、2年和3年OS预测的AUC值分别为0.863、0.889和0.878；测试队列中对应AUC值分别为0.823、0.814和0.855，证实了该模型具有显著的生存预测效能。不同患者的OS取决于他们的MGMT甲基化状态和HRV，MGMT未甲基化及高HRV患者的生存期明显较短，因此，HRV可能为基因组信息提供补充价值^[18]。YANG等^[2]利用分子分析方法同样也验证了高危生境可以为GBM患者的MGMT甲基化提供补充信息。DEXTRAZE等^[19]发现每个基于MRI的空间栖息地在信号通路上都有独特的改变，并建立了栖息地与肿瘤患者癌变分子机制之间的关系，进一步表明栖息地具有预测肿瘤分子生物学行为的潜力。不同于以往只关注常规核磁序列的研究，LIU等^[10]基于扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）的生境成像技术解释了成人型弥漫性胶质瘤的异质性，并且预测了成人型弥漫性胶质瘤的异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）的状态，构建的栖息地成像与临床放射学综合预测系统（HANDNESS）能够更准确地预测IDH状态，在训练组和验证组的AUC分别为0.951和0.949。刘嘉晨^[20]基于MRI的栖息地成像对IDH状态的预测结果也较准确和稳定，可以为肿瘤的免疫治疗或靶向治疗选择提供指导^[21]。谯金果^[22]通过定量波谱分析量化生境亚区的肿瘤代谢，准确地预测了高级别胶质瘤的分子特征和预后。其次，生境成像技术有助于区分肿瘤进展和治疗相关变化，KIM等^[23]利用K-means聚类算法，将ADC和脑血容量（cerebral blood volume, CBV）图中的所有体素分成了3个聚类，即3个生境亚区，分别有：生境1代表高CBV值和低ADC值的“高血管细胞生境”；生境2为低CBV值和低ADC值的“低血管细胞生境”；生境3为低CBV值、高ADC值的“非活组织生境”，基于这些生境的时间变化，有助于区分GBM的肿瘤进展和治疗相关的变化。其中，高血管细胞生境（生境1）和低血管细胞生境（生境2）的增加预示着肿瘤的进展。此外，在25例可评估肿瘤进展部位的病例中，21例（84%）低血管细胞生境的增加可以预测肿瘤进展的部位。LEE等^[24]确定了MRI的肿瘤栖息地可以区分脑转移灶在立体定向放疗术后的肿瘤进展与放射性坏死，还通过纵向栖息地分析观察到低血管细胞栖息地增加与复发风险（即治疗抵抗）相关，并可以预测复发部位^[25]。因此，肿瘤栖息地分析可能有助于指导脑转移患者的未来治疗。尽管多数研究仍存在样本量较小、缺乏多中心验证的局限性，且不同研究采用的分割方法不同，导致结果的横向可比性不足，但该技术已展现出显著的临床转化潜力。未来通过统一方法学标准、扩大验证队列，有望进一步挖掘其在神经系统精准诊疗中的潜力。

3 生境分析在呼吸系统的应用进展

       肺癌在恶性肿瘤发病和死亡顺位中均位居首位，2022年肺癌新发病例106.06万，占全部恶性肿瘤的22.0%，死亡73.33万，占全部恶性肿瘤死亡的28.5%^[26]，因此研究肺癌患者的预后生存至关重要。PET能够早期检测肿瘤代谢的变化，比传统的解剖成像更早反映治疗效果，且结合CT的PET-CT技术进一步提高了空间分辨率和诊断准确性，成为肺癌诊疗中不可或缺的工具。WU等^[27]通过整合18氟-氟脱氧葡萄糖正电子发射断层扫描（18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography, 18F-FDG-PET）和CT图像来识别临床相关的高风险生境亚区，在44例非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer, NSCLC）患者中，出现了3种不同类型的肿瘤生境亚区，其中，最具代谢活性和代谢异质性的是肿瘤实体成分的体积，预测了接受放射治疗或同步放化疗NSCLC患者的OS和场外进展（out-of-field progression, OFP），其CI为0.66~0.67。相比之下，传统的影像学指标，包括肿瘤体积、最大标准化摄取值和代谢肿瘤体积不能预测OS或OFP，CI大多低于0.60。NSCLC在CT和PET中有时与肺部良性炎症疾病（benign inflammatory diseases, BIDs）难以鉴别，CHEN等^[28]基于18F-FDG PET/CT的栖息地成像影像组学显示了其作为区分NSCLC和BIDs的生物标志物的潜力，可以捕获NSCLC和BIDs的微环境变化，这表明根据代谢和解剖信息将病变划分为多个生境对于进一步分析病变具有重要意义。AMINU等^[29]基于生境成像技术预测癌症人群胸部感染COVID-19的严重程度，建立的生境模型在预测感染严重程度方面表现出很高的准确性，证明了本研究中提出的生境成像分析作为一项概念验证研究，将整个感染的肺部划分为表型不同的生境亚区的强大性能，为感染COVID-19的癌症人群提供有效的管理信息。虽然基于PET-CT的生境分析在肺癌中展示了应用潜力，但现有研究多局限于小样本队列，且对治疗反应的动态监测研究较少，未来需要更多纵向研究来验证其临床实用性。

4 生境分析在消化系统的应用进展

       生境分析在消化系统中也有一定的研究进展。ZHANG等^[30]基于弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）的生境成像在术前预测肝癌患者微血管浸润（microvascular invasion, MVI），结果表明生境成像策略对MVI的预后预测有指导性意义。ZHANG等^[31]证明了肝细胞癌的栖息地成像及其肿瘤周围微环境可无创地预测无复发生存期（predictor of recurrence-free survival, RFS），对指导临床管理和决策具有重要意义。XIE等^[32]基于CT的生境影像组学预测了接受同步放化疗食管癌患者的生存预后。WU等^[33]基于18F-FDG PET-CT成像在治疗前期和中期成像中研究原发肿瘤的生境，即时空栖息地，用以预测口咽癌患者肿瘤的疗效及预后，最终的Cox模型由4个生境特征组成，所提出的成像特征比传统成像指标可以更准确地预测疾病进展，该研究显示，通过生境分析，可能潜在地改进口咽癌患者个体化治疗的选择，提高治疗疗效。现有的研究证实了生境成像在消化系统肿瘤术前评估和预后分层中的价值，但多数模型依赖单一影像，未能充分利用多参数数据的互补性，未来需整合增强MRI、超声等多模态图像，以提升模型的临床可靠性。

5 生境分析在生殖系统的应用进展

       宫颈癌是全球最常见的妇科恶性肿瘤之一，在女性癌症发病率中排名第四^[34]。淋巴血管间隙浸润（lymphovascular space invasion, LVSI），即肿瘤细胞浸润到血液和淋巴管中，与淋巴结转移密切相关，是影响治疗决策的预后指标^{[35, 36]}，因此，在治疗前预测LVSI的状态对患者早期的临床决策至关重要。WANG等^[37]基于T1CE预测宫颈癌患者的LVSI，结果表明基于肿瘤生境亚区的影像组学模型对宫颈癌LVSI的预测效果优于基于整个肿瘤的影像组学模型。MU等^[11]基于18F-FDG PET-CT的生境影像组学预测宫颈癌放化疗患者的预后，结果表明生境分析成像技术有望在开始放化疗之前预测患者PFS和OS。FANG等^[38]建立了一种基于多参数MRI的影像组学模型，能够预测晚期宫颈癌患者在接受同步化疗和放疗前的治疗反应，这些结果说明了基于肿瘤生境分析可能会成为改善医疗决策和治疗策略的潜在新工具。由于子宫肉瘤（uterine sarcoma, US）缺乏有效的临床和实验室诊断方法，经常被误诊为非典型平滑肌瘤（atypical leiomyoma, ALM），从而延误治疗或造成肿瘤扩散。因此，术前准确识别US对于制订合适的治疗方案和降低肿瘤扩散风险至关重要。LI等^[39]基于多参数MRI的生境成像区分US和ALM，得到了良好的预测效果。

       在妇科恶性肿瘤中，病死率居首位的是卵巢癌^[40]。Ki-67可以反映肿瘤细胞增殖的情况，其表达与肿瘤的增殖和侵袭密切相关，在常规病理学中被广泛用作“增殖标志物”来测量人肿瘤中细胞的生长分数^[41]。有研究表明，高Ki-67表达与卵巢癌患者的不良预后显著相关^[42]，此外，也有研究表明^[43]Ki-67是接受新辅助化疗后的卵巢癌患者的化疗反应评分和有效的预后生物标志物，因此在术前预测Ki-67的表达状态对患者的生存预后至关重要。WANG等^[12]基于PET/CT的生境影像组学预测卵巢癌患者Ki-67的表达状态，与基于整个肿瘤建立的影像组学模型相比，基于生境亚区提取的组学特征所建立的模型预测Ki-67的表达状态显示出更好的效能，并且是患者无进展生存的预测因子。最常见的卵巢恶性肿瘤是高级别浆液性卵巢癌（high-grade serous ovarian carcinoma, HGSOC）^[44]。根据NCCN指南，高级别浆液性卵巢癌的标准治疗方法是新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy, NACT）联合间歇性减瘤手术或初次减瘤手术，然后以铂为基础进行辅助化疗^[45]。BI等^[46]基于MRI的生境影像组学预测HGSOC患者的铂化疗反应，将肿瘤感兴趣区划分为3个生境亚区，其中生境2在铂耐药和铂敏感患者中差异有统计学意义（P<0.05），生境模型的AUC为0.710，优于影像组学模型和深度学习模型，生境2表现为弱增强、高ADC值和中等T2WI信号强度，它属于低血管性低细胞性栖息地，可能代表缺血，坏死或不均匀囊肿的区域，因此，坏死区域可能与HGSOC的铂耐药有关。因此，在治疗前基于生境成像技术预测HGSOC患者的铂化疗疗效，有助于早期选择有效治疗方案，提高患者OS。随着生境成像技术的不断发展和成熟，其在女性生殖系统疾病的早期诊断、治疗反应评估及预后评估等方面发挥越来越重要的作用，具有广泛的应用前景。

6 生境分析在乳腺肿瘤的应用进展

       乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤^[47]，NACT是晚期乳腺癌患者的一线治疗^[48]，然而由于乳腺癌的异质性，每位患者对NACT的反应差异很大，达到病理完全缓解（pathologic complete response, pCR）已被证明是患者无复发生存的一个有利的预后指标^[49]。以往的研究^{[50, 51, 52]}都是将肿瘤看成一个整体预测患者对NACT的反应，基于生境分析技术有望实现进一步精准评估。SHI等^[53]基于MRI预测乳腺癌患者接受NACT的反应，从MRI图像中提取了常规影像组学特征和瘤内生态多样性特征，使用高斯混合模型对具有相似常规影像组学特征的瘤内亚区进行聚类，从而可以获得每个患者肿瘤内生态多样性特征向量。并使用基于成像的决策树模型的输出概率来生成常规影像组学评分和肿瘤内异质（intratumoral heterogeneity, ITH）指数。使用瘤内生态多样性特征的预测模型在三个外部测试集中显示了预测乳腺癌患者NACT后达到pCR的良好性能（AUC：0.74~0.76）。当肿瘤内生态多样性特征与临床病理变量和常规影像组学相结合时，在外部测试集中预测NACT后pCR的性能最高（AUC：0.83~0.87）。WU等^[54]基于灌注MRI的瘤内空间异质性预测接受新辅助化疗晚期乳腺癌的RFS，首先确定了三个具有不同灌注特征的生境亚区，并在此基础上定义了一个多区域空间相互作用（multiregional spatial interaction, MSI）矩阵，计算了22个图像特征。在多变量分析中，多区域特征定义的影像学异质性是RFS的独立预测因子。因此，基于成像的异质性可以为现有的风险预测因子提供补充的预后信息。除了预测RFS外，生境成像技术在预测基因分型方面也表现出良好的性能。陈欣普^[8]基于MRI预测乳腺癌骨、脑转移瘤的HER2表达状态，在骨转移瘤中，基于生境亚区建立的组学模型的AUC较基于整个肿瘤建立的模型数值高，对于脑转移瘤患者，基于活性区建立的模型性能最好。DU等^[55]基于增强MRI的生境成像分析技术预测乳腺癌患者BRCA1基因突变的状态，建立的模型表现出良好的预测能力。在术前接受立体定向消融放疗的早期乳腺癌患者中，JARED WEINFURTNER等^[56]对肿瘤生境构成百分比和剩余体积百分比进行了定量栖息地分析，结果表明上述变化与病理反应相关。生境成像技术在乳腺肿瘤中展现出高精度预测与无创评估的优势，但在生物学关联及动态监测方面仍需突破。未来需通过多中心合作以及病理-影像共定位，推动其从研究工具向临床的常规转化。

7 小结与展望

       生境成像技术在肿瘤诊疗中展现出多方面的潜力，尤其在预后预测、治疗反应评估和分子特征预测方面表现突出。在预后预测方面，无论是胶质瘤、肺癌、肝癌还是乳腺癌，生境成像技术均能够有效预测患者的OS和RFS，为临床决策提供重要依据。在治疗反应评估方面，该技术通过动态监测肿瘤生境的变化，能够准确评估治疗效果，帮助优化治疗方案。在预测肿瘤分子特征（如IDH状态、MGMT甲基化状态、Ki-67表达状态等）方面也表现出色，有望成为预测肿瘤基因分型和分子状态的无创手段，未来为了进一步确认生境分区的生物学意义，需要对病理组织和MRI分区进行点对点采样和分析。此外，不同系统的肿瘤生境成像技术可以借鉴彼此的优势，例如将PET-CT的高代谢检测能力与MRI的高分辨率解剖信息结合，进一步提高生境划分的准确性。除了研究肿瘤的空间异质性，也可以通过纵向成像分析来解剖肿瘤内异质性随时间的变化从而跟踪肿瘤的变化。尽管如此，此技术也有一定的局限性，首先，需要大量的前瞻性数据集以及遗传学验证生境成像的有效性；其次，由于设备和扫描参数的差异，引入图像可能存在可变性。为有效消除设备相关差异对图像分析的影响，可在图像预处理阶段采用标准化处理流程，包括但不限于像素值标准化、归一化处理以及Z-score标准化等方法，以实现图像数据的规范化，从而提高后续分析的准确性和可靠性。总之，通过多学科协作、智能化工具开发和大规模临床验证，生境成像技术有望成为肿瘤精准诊疗中的重要工具，为患者提供更个性化的治疗方案。