0 引言

       心肌病的传统分类体系长期依赖于宏观影像学表型（如左室扩张、肥厚）和功能学异常，这一模式虽在临床实践中广泛应用，却难以涵盖疾病早期或非典型亚型的精准识别。《2023欧洲心脏病学会心肌病管理指南》^[1]（以下简称指南）首次提出了非扩张型左室心肌病（non-dilated left ventricular cardiomyopathy, NDLVC）这一新分类。NDLVC的提出突破了传统基于影像学宏观结构及功能学表型的分类模式，将心肌组织学特征（如心肌纤维化或脂肪浸润）纳入诊断框架，并特别强调了基因检测与心脏磁共振（cardiac magnetic resonance, CMR）成像在疾病早期分类诊断中的重要价值。这一分类模式不仅为心肌病的早期诊断提供了新视角，也为未来的精准管理和治疗策略开辟了新路径，标志着心肌病诊疗从宏观表型向微观组织学特征和基因型驱动的精准医学迈出了重要的一步。

       因此，本文从CMR和基因在NDLVC疾病管理和应用方面对指南进行了解读，更通过多学科视角（遗传学、影像学、临床医学）的交叉融合，推动心肌病研究从“同质化诊疗”向“个体化精准医学”的跨越，为NDLVC的诊断提供新思路，提高NDLVC的疾病管理和预后评估水平，以期为临床和影像科医生提供参考。

1 NDLVC定义

       NDLVC被定义为左室无扩张，但存在非缺血性心肌瘢痕或脂肪浸润（无论是否存在左室收缩运动异常），或孤立型左室收缩功能障碍的一类心肌病。既往可能会被诊断为早期扩张型心肌病（dilated cardiomyopathy, DCM）如低动力性非扩张型心肌病^[2]、致心律失常性DCM [不满足致心律失常性右室心肌病（arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy, ARVC）的诊断标准]、致心律失常性左室心肌病（arrhythmogenic left ventricular cardiomyopathy, ALVC）和左室受累的ARVC。借助NDLVC这个新分类，指南旨在更早期、更精确地识别心肌病的不同亚型，以期制订更个性化、更高效的治疗策略^[1]。

       NDLVC患者可能仅以心肌纤维化为特征，而心脏大小及收缩功能保持正常，这种组织学异常往往很难用疾病进展来解释，更可能与基因突变直接相关。钆对比剂延迟强化（late gadolinium enhancement, LGE）是目前在体评估心肌替代性纤维化（瘢痕）最准确的无创性影像学技术。既往研究提示，LGE所提示的心肌纤维化是心肌病患者发生心衰及心律失常等不良事件的独立风险预测因子^[3]。因此，当NDLVC患者以心律失常或传导异常为主要临床表现时，需尽早评估其猝死风险，综合基因检测、LGE模式及临床表现等多维度信息，制订个体化的风险评估和治疗策略，改善患者预后。

2 NDLVC遗传学特征

       指南强调了基因检测对于心肌病的病因诊断、风险分层、治疗及生育管理、家系追踪的重要价值，建议对所有心肌病先证者进行基因检测（推荐等级I，证据水平B），并对其直系家属进行基因筛查和制定随访计划。

       由于NDLVC是一种新的表型，目前尚未筛选与该表型相关的基因。在之前的心肌病分类中NDLVC常被描述为其他类型的心肌病，因此NDLVC与这些心肌病有显著的遗传重叠，特别是与DCM和ARVC共享许多基因和变异类型。其中最常涉及的基因有DSP、FLNC、DES、LMNA或PLN，携带这类基因突变的患者发生房性和室性心律失常的风险显著增加（图1^[1]）。特别是DSP基因突变，常导致反复的心肌炎发作和心肌纤维化，其LGE可表现为典型的环形强化^[4]。除此之外，也可能存在其他特定的基因变异与NDLVC表型相关，该问题还有待研究。

       指南建议，心肌病患者的一线基因检测应聚焦于与临床表现和表型密切相关的基因型。在NDLVC患者中，鉴定致病性或可能致病性（P/LP）基因变异体有助于更准确地预测疾病进展和预后。指南推荐对所有NDLVC患者进行基因检测，并结合家族史评估，构建三至四代家系图谱以辅助诊断。此外，建议整合遗传学特征与其他临床特征，建立风险预测评分模型，以指导一级预防性心脏复律除颤器（implantable cardioverter defibrillator, ICD）植入。这一策略对于NDLVC患者心律失常和心源性猝死（sudden cardiac death, SCD）事件的风险分层至关重要^[5]。

       需要注意的是，指南提出心肌病病因不能单靠基因结果来确定，在基因结果的解读中有两个问题需要关注：一是并非所有携带致病基因的个体都表现出相应的心肌病表型，与心肌病相关的罕见致病变异通常表现出不完全和年龄相关的心肌病表型以及严重程度^[6]。这种变异性可能是非遗传（临床、环境）因素的额外贡献，如肥厚型心肌病（hypertrophic cardiomyopathy, HCM）中的高血压^[7]、ARVC中的运动^[8]等，这些因素加剧或减弱了主要孟德尔遗传变异对表型的影响。二是心肌病致病基因更多关注于符合孟德尔遗传规律的具有强效应的单个基因变异，然而这些强效应的突变体罕见，例如，在HCM中低至40%^[9]，在DCM中低至30%^{[10, 11, 12]}。孟德尔遗传病单一的大效应变异主要决定对疾病的易感性，复杂遗传病依赖于多种易感性变异的共同遗传，这种复杂遗传模式在心肌病的发生发展中起到不可忽视的作用，因此需重视这些更为常见的中弱效应突变体所产生的叠加作用^{[13, 14, 15]}。

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图1  非扩张型左心室心肌病不同基因型对应的钆对比剂延迟强化（LGE）（箭头）。桥粒蛋白（DSP）、细丝蛋白C（FLNC）和受磷蛋白（PLN）基因型表现为特征性的心外膜下环行强化模式；而肌联蛋白（TTN）、BAG辅助伴侣蛋白3（BAG3）、核纤层蛋白A/C（LMNA）、杜氏肌营养不良（DMD）、RNA结合基序蛋白20（RBM20）基因和心肌炎的LGE模式更具异质性。
Fig. 1  Distribution of LGE (arrowheads) in NDLVC and aetiological correlates. Desmoplakin (DSP), filamin C (FLNC) and phospholamban (PLN) genotypes show a characteristic subepicardial, ring-like LGE pattern, whereas titin (TTN), BAG3, lamin A/C (LMNA), DMD, RBM20 genotypes and myocarditis are more heterogeneous, but with overall less scar (sometimes without) and lower left ventricular ejection fraction.

3 NDLVC CMR成像

       超声心动图是无创性评估心脏结构及功能的一线影像学方法，然而对于NDLVC，尤其是左室收缩功能正常的患者，超声的诊断价值有限，需要借助CMR成像，明确是否存在非缺血性心肌瘢痕或脂肪替代^[1]。LGE-CMR检查具有无创、无辐射的优势，其凭借多参数、多序列、多平面成像模式，能实现对心脏结构、功能和组织学特征的“一站式”综合评估^[16]。在一项600名DCM患者的队列研究中，40.3%的患者携带P/PL基因变异体（阳性基因型），25.2%的患者存在LGE，结果显示，LGE与主要不良心血管事件和终末期心力衰竭显著相关^[17]。LGE模式与心肌病病因相关，并且是恶性室性心律失常及SCD的独立预测因子，可以为NDLVC尤其是合并心律失常的患者提供重要的病因学线索和预后价值^[18]。

       该指南推荐（推荐等级IB类）心肌病患者在初步评估中进行LGE-CMR检查（指南中CMR成像检查推荐见表1^[1]），并肯定了CMR在心肌病病因学诊断、危险分层、进展监测、预后评估等多方面的重要价值（IIA/B类）^[1]。对NDLVC而言，LGE模式可能与特定基因型相关。例如一项针对DCM患者的LGE分布模式与基因型的关联研究发现，基因变异类型与LGE模式差异具有统计学意义（P<0.001），特定基因变异与特定LGE模式相关^[19]。而这一结论在另外一项针对107名携带DSP基因突变的心肌病患者和81名携带PKP2基因突变心肌病患者的对照研究中也被证实，结果显示心外膜下环形LGE常提示DSP基因突变^[4]（图1^[1]）。

       LGE在心肌病风险分层方面也有重要价值，一项对197名NDLVC患者[（年龄（59±14）岁，男135例]中位随访2.7年发现，NDLVC患者重大不良心律事件（major adverse cardiovascular events, MACE）发生率显著低于非缺血性扩张型心肌病（non ischemic dilated cardiomyopathy, NIDCM）（P=0.001），而LGE阳性的NDLVC患者与NIDCM患者的主要和次要结局相比差异并无统计学意义（P＝0.48和P＝0.616），而室间隔肌壁间LGE是NDLVC患者MACE事件的独立预测因子（风险比6.7，95%置信区间：1.33~33.67；P＝0.021），强调了CMR在NDLVC风险分层中的重要性^[20]。

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表1  《2023年欧洲心脏病学会心肌病管理指南》中CMR检查推荐
Tab. 1  Recommendations for cardiac magnetic resonance indication in patients with cardiomyopath

4 NDLVC基因型-CMR表型-预后

       NDLVC的心肌纤维化不能单用异常负荷或心肌缺血等因素来解释，而可能与基因突变直接相关。基因突变可能是NDLVC患者疾病演变和不良预后尤其是SCD风险的关键因素，尤其是携带PLN、TMEM43、DES、DSP、LMNA、FLNC和RBM20变异的患者发生主要心律失常事件的风险显著升高。如KUMAR等^[21]回顾分析了122例LMNA突变携带者的心律失常和非心律失常结局，随访中位时间为7年。结果显示，房室传导阻滞发生率从46%增加至57%，房性心律失常从39%增加至63%，室性心律失常从16%增加至34%，左心室收缩功能障碍从44%增加至57%。最终19%的患者出现终末期心力衰竭，13%死亡。

       此外，DSP和FLNC变异是ALVC的主要致病基因，其中DSP变异可通过破坏细胞间连接以及钠和钙通道来促进心脏扩张和心律失常，在DCM、NDLVC和ARVC中表现出较高的风险^{[22, 23, 24]}。而在一项对167名携带FLNC基因截断变异（FLNCtv）患者与244名携带TTN基因截断变异（TTNtv）患者的对比研究中，FLNCtv携带者的恶性室性心律失常发生率远高于TTNtv携带者，提示临床应考虑针对FLNCtv携带者提高ICD植入中关于左室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）的阈值标准^[25]。有研究者在小鼠模型中发现蛋白沉积和PLN蛋白聚集是心脏重构的早期表现，早于心脏收缩功能障碍和心肌纤维化^[26]，VERSTRAELEN等^[27]开发了一种针对PLN突变携带者的恶性室性心律失常风险预测模型，以期优化一级预防植入ICD的风险分层。

       此外，在一项多中心队列研究中，对462名DCM患者和NDLVC患者进行对比分析^[28]，发现NDLVC相较于DCM具有更高的致病基因突变阳性率（40% vs. 23%）及LGE阳性率（27% vs. 14%），而室间隔肌壁间LGE预测不良心血管事件的效能优于基因型，提示应综合考虑遗传学及LGE-CMR特征，来评估患者的风险。

       PIRRUCCELLO等^[29]研究分析了36 041名参与者的心脏MRI数据，并进行了全基因组关联研究。通过分析CMR数据，研究常见遗传变异与心脏结构和功能的关系，以及其与DCM的关联来预测DCM的风险。确定了45个与心脏结构和功能相关的先前未报告的遗传位点，并提示基于MRI衍生的左心室收缩末期容积的多基因评分与一般人群中DCM的发病强烈相关。基于上述研究，指南建议对所有NDLVC患者进行基因检测，并提出多基因风险评分（polygenic risk score, PRS），结合基因型和其他参数（如LGE、LVEF等）来综合评估SCD风险^[30]。SCD高危基因及相关预测因素见（表2^[1]）。

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表2  《2023年ESC心肌病管理指南》中心源性猝死的高危基因型及相关预测因素
Tab. 2  High-risk genotypes and associated predictors of sudden cardiac death

5 临床管理

5.1 NDLVC的风险演变

       心肌病患者的病程往往复杂且漫长，需重视其动态发展过程，关注NDLVC在不同阶段可能表现出的不同表型及其风险演变，部分NDLVC可能进展为DCM，表现为左心室扩张伴收缩功能进一步恶化，需定期借助CMR或超声监测左心室容积及功能，并积极防治心衰与SCD风险。此外，NDLVC表型与其他类型的心肌病可能存在某些重叠^[1]，需要进行鉴别，例如肥厚型心肌病典型表现为室间隔非对称性肥厚伴肥厚心肌肌壁间灶状强化^[31]，而心肌淀粉样变则表现为心肌弥漫性增厚伴心内膜下或透壁性粉尘样强化等^[32]。

5.2 NDLVC随访及管理

       指南建议对心肌病患者进行终身随访，并对其家属进行筛查和随访评估。NDLVC的管理需结合影像学、基因检测及多学科协作，其风险分层和治疗策略与DCM、ARVC等存在交叉，但更强调LGE特征和遗传背景的影响。风险转化主要集中于心功能恶化及SCD，需通过定期监测和个体化干预策略以改善患者预后。对于病情进展的患者以及高危基因携带者，应考虑每2~5年或更频繁地进行CMR评估^[1]。

6 小结

       《2023欧洲心脏病学会心肌病管理指南》对NDLVC的分类革新，充分肯定了基因检测和CMR在心肌病早期诊断、风险分层、预后研究中的重要价值。NDLVC的提出突破了传统分类框架，将心肌纤维化、基因突变等微观特征纳入诊断标准，为心肌病的异质性和复杂性提供了新的理论视角。通过整合基因检测与LGE-CMR技术，明确了特定基因型（如DSP、FLNC、LMNA）与特征性LGE模式的关联，为揭示心肌病发病机制及表型-基因型关联研究提供了重要依据。指南强调“基因型-CMR表型-预后”有望显著提升NDLVC的早期诊断率和风险预测效能，为制订个体化治疗路径提供了循证支持。

       NDLVC分类的临床应用需进一步验证其普适性与预后预测效能。未来研究可聚焦于：（1）NDLVC特定基因型的功能机制及其与心肌纤维化的动态演变；（2）人工智能辅助LGE模式分析与基因型预测模型的开发；（3）多中心队列验证风险分层工具在真实世界中的适用性。总之，NDLVC的提出是心肌病分类体系的重大革新，指南的科学严谨性和临床实用性将为心肌病研究领域注入新动能，最终实现从疾病管理向健康管理的范式升级。