0 引言

       急性脑卒中以高死亡率、高致残率及高复发率成为近年来影响国民健康的高发疾病，给国家、患者及家庭带来了沉重负担^{[1, 2]}。目前，治疗急性脑卒中的方法主要包括静脉溶栓和血管内治疗，其中血管内治疗在短时间内使闭塞的血管快速再通，改善患者预后^{[3, 4]}。但研究显示，高达46.1%的患者可出现出血转化，严重影响患者预后，增加医疗负担^{[5, 6]}。影像学，尤其是多参数MRI，可描述血脑屏障破坏的演变过程，并检测梗死后缺血损伤、再灌注损伤等信息，已被证实在急性脑卒中出血转化预测方面具有重要的评估价值^{[7, 8]}。然而，由于急性脑卒中血管内治疗后出血转化的复杂性、不确定性，目前相关出血转化预测的结果仍存在争议。因此，本研究基于急性脑卒中患者的多参数MRI及临床资料，应用多种机器学习分类器技术，构建可精准预测急性脑卒中血管内治疗后出血转化风险的可解释模型，有助于在血管内治疗前更好地选择获益大于出血风险的患者，使治疗获益最大化，早期制定可达到的治疗目标，实现精准的个体化治疗。

1 材料与方法

1.1 研究对象

       本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经南京医科大学伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2019-664、2021-537。收集2020年1月至2023年12月在南京市第一医院神经内科住院的急性脑卒中患者的临床和影像学资料。入组标准包括：（1）发病时间<24 h；（2）血管内治疗前行急诊MRI检查；（3）行血管内治疗；（4）血管内治疗后24 h内有随访CT或MRI。排除标准包括：（1）存在脑出血、肿瘤、外伤或手术史；（2）参与其他研究，接受额外药物或治疗；（3）图像伪影或其他因素影响图像评估。最终共有274例患者纳入本次研究，其中男153例，女121例，年龄（69.32±15.36）岁。

       出血转化定义为血管内治疗后24 h内头颅CT或MRI复查存在脑实质出血或蛛网膜下腔出血^[9]。对于部分由于对比剂渗出评估较困难者，由1位有8年神经影像诊断工作经验的主治医师根据术前MRI及术后3~7天随访的MRI综合评估是否存在出血，由另外1名具有15年神经影像诊断工作经验的副主任医师进行审核，存在争议时由两位医师协商确定。采用随机分层抽样法将患者随机分为训练集191例，测试集83例。

1.2 检查方法

       MRI数据采用西门子3.0 T磁共振成像系统（Magnetom Prisma, Siemens Healthineer, Germany）扫描，扫描序列包括弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）、液体衰减反转恢复（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）及动态磁敏感灌注加权成像（perfusion weighted imaging, PWI）。部分扫描参数如下：DWI选用SE序列，TR 2600 ms，TE 98 ms，FA 90°，FOV 220 mm×220 mm，MATRIX 224×224，层厚6 mm，16层，层间距 1.3 mm，b=0、1000 s/mm²；PWI采用GRE-EPI序列，TR 1500 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 220 mm×220 mm，MATRIX 128×128，层厚4 mm，20层，持续时间88 s。采用Medtron公司双流高压注射器Accutron MR经右侧肘前静脉给药[钆喷酸葡胺（Gd-DTPA，广州康臣药业有限公司）；剂量0.1 mmol/kg；流速4 mL/s]后扫描，每个定位扫描60次。

1.3 影像组学及机器学习分析

1.3.1 感兴趣区自动分割

       Tmax图由RAPID软件（iSchemiaView，版本号：5.0.2）自动处理生成。DWI高信号梗死区及达峰时间（time to max, Tmax）灌注异常区由1位具有5年神经影像诊断经验的放射科医师在ITK-SNAP软件（版本3.4.0，http://www.itksnap.org）勾画，作为感兴趣区（volumes of interest, VOIs）（图1）。随后由另外1名有10年神经影像诊断经验的放射科医师进行核对。

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图1  弥散加权成像（1A）和达峰时间图（1B）的感兴趣区勾画示意图。
Fig. 1  Schematic diagram of the volumes of interest delineation for diffusion weighted imaging (1A) and time to max (1B).

1.3.2 预处理及特征提取

       图像经过图像插值、强度归一化和灰度级离散化等预处理后，应用Pyradiomics软件包（version: 3.0.1,https://pyradiomics.readthedocs.io/en/latest/）分别对DWI和Tmax图的VOIs进行影像组学特征提取，特征包括：（1）一阶统计特征，包括中位数、均数、标准差、最大值、最小值等；（2）二阶统计特征，包括灰度共生矩阵（gray level co-occurrence matrix, GLCM）、灰度相关矩阵（gray level dependence matrix, GLDM）、灰度级带矩阵（gray level size zone matrix, GLSZM）、灰度级长矩阵（gray level run-length matrix, GLRLM）、邻域灰度差分矩阵（neighborhood gray-tone difference matrix, NGTDM）等；（3）高阶统计特征，该特征主要包含经Gabor滤波器变换后所获得的纹理特征和图像的强度。DWI和Tmax每个序列分别提取1143个特征，每个患者共提取2286个特征。

1.3.3 特征筛选

       使用独立样本t检验及最小绝对收缩与选择算子算法（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）逐步进行特征筛选，对于LASSO算法中的调谐参数λ，采用十倍交叉验证，同时利用最小标准和最小标准的1倍标准误差（1-SE准则）进行选择。为了降低模型过拟合的风险，根据1倍标准误差对应的log（λ）筛选掉其对应的系数为零的特征，保留差异有显著统计学意义和鲁棒性强的特征。计算每位患者的影像组学评分（radiomics score, Radscore），计算公式为：影像组学特征1×权重系数+影像组学特征2×权重系数＋……影像组学特征n×权重系数。

1.3.4 构建模型

       利用6种常见的机器学习模型：梯度提升分类器（gradient boosting classifier, GBC）、随机森林（random forest, RF）、极限梯度提升（eXtreme gradient boosting, XGB）、自适应提升（adaptive boosting, ADB）、高斯朴素贝叶斯（Gaussian naive Bayes, GNB）和逻辑回归（logistic regression, LR），以预测急性脑卒中血管内治疗后出血转化风险。

1.4 统计学分析

       应用R软件包进行统计学分析。正态分布的计量资料以均数±标准差表示，应用独立样本t检验分析；计数资料采用例数（百分率）表示，应用卡方分析。P<0.05为差异有统计学意义。训练集中的变量，包括临床变量（出血转化与非转化转化间P<0.05）与Radscore被包含在6种机器学习算法中，以生成用于预测急性脑卒中机械取栓术后出血转化预模型。为了避免过拟合，在机器模型构建过程中使用了5重交叉验证。计算SHapley Additive exPlanations（SHAP）评分以评估每个变量的重要性，并根据模型对出血转化与上述特征之间的总体关系进行定量描述。此过程需要按顺序集成功能，从最重要的功能开始，并按重要性顺序逐步添加下一个功能。通过这种方法，进行纳入特征迭代，并最终选择在这些迭代中产生最高受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线下面积（area under the curve, AUC）的特征数量构建预测模型。通过AUC、敏感度、特异度、准确度、阳性预测值及阴性预测值评估机器学习模型的预测效能。此外，决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）用于评估模型的预测性能。

2 结果

2.1 临床基线资料组间比较

       共274例急性脑卒中患者纳入研究，其中出血转化109例、无出血转化165例。出血转化组与无出血转化组间年龄、发病至MRI检查时间、入院美国国立卫生研究院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）评分、糖尿病史比例、房颤史比例差异有统计学意义（P<0.05）（表1）。

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表1  临床基线资料比较
Tab. 1  Comparison of basic clinical data

2.2 影像组学特征筛选及Radscore构建

       经特征筛选降维后，共筛选出15个与急性脑卒中出血转化密切相关的特征，其中一阶特征1个、灰度依赖矩阵特征4个、游程矩阵特征4个、灰度共生矩阵特征4个、灰度区域大小特征矩阵2个。基于所选15特征与权重系数相乘后求和得到每位患者的Radscore。

2.3 模型构建及效能评估

       将训练集中的临床变量（年龄、发病至MRI检查时间、入院NIHSS评分、糖尿病史、房颤史）及Radscore纳入到机器学习模型中，并使用SHAP评估每个变量的显著性。各模型详细纳入的变量见图2。不同分类器模型均显示Radscore与出血转化的显著性最高。

       在训练集中，6个最终机器学习模型的AUC范围为0.921~1.000。在测试集中，6个最终机器学习模型的AUC范围为0.902~0.928，其中RF的AUC最高（0.928）。在RF模型中，当临界值为0.844时，其准确度为85.5%、敏感度为83.0%、特异度为88.2%。6个模型的预测效能见表2，ROC曲线见图3。

       6个模型的DCA以图形方式显示了基于潜在风险阈值（x轴）模型的临床有用性以及使用该模型对患者进行风险分层（y轴）相对于没有患者发生事件（有利结果）假设的净收益（图4）。RF模型在测试集中显示出一致的正净效益。单个患者RF模型的出血转化和无出血转化的预测示例见图5，贡献变量排列在水平线上，按其影响的绝对值排序。

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图2  6个模型的SHAP特征概要图。纵坐标上的位置由特征确定，横坐标的位置由Shapley值确定。蓝色到红色代表特征从低到高。GBC：梯度提升分类器；RF：随机森林；XGB：极限梯度提升；ADB：自适应提升；GNB：高斯朴素贝叶斯；LR：逻辑回归。
Fig. 2  SHAP feature summary maps of 6 models. The position on the y-axis is determined by features, while the position on the x-axis is determined by Shapley values. Blue to red represent features from low to high. GBC: gradient boosting classifier; RF: random forest; XGB: eXtreme gradient boosting; ADB: adaptive boosting; GNB: Gaussian naive Bayes; LR: logistic regression.

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图3  训练集（3A）及测试集（3B）预测急性缺血性脑卒中出血转化风险的受试者工作特征曲线。AUC：曲线下面积；CI：置信区间；GBC：梯度提升分类器；RF：随机森林；XGB：极限梯度提升；ADB：自适应提升；GNB：高斯朴素贝叶斯；LR：逻辑回归。
Fig. 3  Receiver operating characteristic curve of training set (3A) and test set (3B) for predicting hemorrhage transformation in acute stroke. AUC: area under the curve; CI: confidence interval; GBC: gradient boosting classifier; RF: random forest; XGB: eXtreme gradient boosting; ADB: adaptive boosting; GNB: Gaussian naive Bayes; LR: logistic regression.

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图4  6个模型的决策曲线，RF模型在测试集中显示出一致的正净效益。GBC：梯度提升分类器；RF：随机森林；XGB：极限梯度提升；ADB：自适应提升；GNB：高斯朴素贝叶斯；LR：逻辑回归。
Fig. 4  The decision curves of the six models show consistent positive net benefits for the RF model in the test set. GBC: gradient boosting classifier; RF: random forest; XGB: eXtreme gradient boosting; ADB: adaptive boosting; GNB: Gaussian naive Bayes; LR: logistic regression.

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图5  单个患者的RF模型的出血转化（5A）和无出血转化（5B）的预测示例。贡献变量排列在水平线上，按其影响的绝对值排序。RF：随机森林；NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表；Radscore：影像组学评分。
Fig. 5  Prediction examples of hemorrhage transformation (5A) and no hemorrhage transformation (5B) of RF model for a single patient. The contribution variables are arranged on a horizontal line, sorted by their absolute impact. RF: random forest; NIHSS: National Institute of Health Stroke Scale; Radscore: radiomics score.

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表2  不同模型预测急性脑卒中出血转化风险效能
Tab. 2  Efficacy of different machine learning models for predicting hemorrhagic transformation risk in acute stroke

3 讨论

       本研究联合急性脑卒中患者治疗前DWI和PWI图像的Radscore和患者的临床资料（年龄、NIHSS评分、房颤等），应用6种不同的机器学习分类器构建急性脑卒中出血转化风险预测模型，并进行比较寻找最优的预测模型，结果发现基于5个临床变量及Radscore的RF模型具有最高的预测效能（AUC达0.928）。此外，应用SHAP解释模型可直观显示变量对出血转化风险的重要性排序。本研究首次提出基于多模态MRI的Radscore及临床变量构建脑卒中血管内出血转化风险的可解释模型，能够提前预测高风险患者，为临床干预提供关键时间窗口，对个性化早期治疗具有重要意义。

3.1 机器学习在急性脑卒中出血转化预测中的价值

       目前，国内外已有较多对AIS患者机械取栓治疗后出血转化的研究，如年龄、房颤、卒中严重程度（NIHSS评分）、入院血糖等临床因素^{[10, 11, 12]}；DWI梗死体积、灌注的情况、侧支循环等影像因素^{[8, 9, 13, 14]}均与AIS患者机械取栓治疗后出血转化关系密切。这些研究为评估AIS患者机械取栓治疗后出血转化提供了重要的参数。其中，基于DWI和PWI的多参数MRI被认为是出血转化预测的重要技术手段^{[15, 16, 17, 18, 19, 20]}。以往的研究显示急性脑卒中血管内治疗前DWI梗死体积大于供血血管区域的1/3时，出血转化风险增加^[21]。PWI主要反映组织的微血管分布和血流灌注情况，其参数可以量化血脑屏障微循环灌注状态及判断血脑屏障损伤程度^{[22, 23, 24]}。OKAZAKI等^[25]发现急性脑卒中血管内治疗后发生出血转化的患者，病变部位的脑血流明显升高，局部高灌注（同侧与对侧比值大于1.5）与治疗后出血转化有关。然而，由于出血转化风险因素较多，多参数MRI在出血转化中的预测效能仍存在争议。

       机器学习作为一种新兴的统计分析方法，可根据不同的分类器对新数据自动进行预测，近年来在医学研究领域得到了广泛的应用。本研究应用6种不同的机器学习分类器构建急性脑卒中血管内治疗后出血转化预测模型，结果显示RF分类器的预测效能最高，其AUC达0.928，当临界值为0.844时，其准确度为85.5%、敏感度为83.0%、特异度为88.2%。RF是一种基于多个单个决策树的集成学习模型。通过将这些决策树的结果聚合到一个结果中，弥补了单个决策树中过度拟合的缺点并减小了方差^[26]。RF具有随机选择特征和样本减少过拟合风险、可处理高维数据而不需要进行特征选择、可处理缺失值和异常值、可以评估每个特征的重要性用于特征选择和解释模型等优点^[27]。本研究预测效果优于以往的研究，如YU等^[28]利用机器学习通过PWI结合DWI预测AIS中出血转化发生，并进行各种模型的比较，最终核谱回归模型表现最佳，AUC为0.837±0.026，低于本研究的AUC（0.928）。可能的原因为以往的研究往往只专注于影像学特征，而未考虑临床特征的贡献。在本研究中，出血转化组和非出血转化组两组间患者年龄、入院NIHSS评分、糖尿病史及房颤差异也有显著的统计学意义，提示患者的临床特征对出血转化预测具有一定影响。以往已有较多研究表明入院NIHSS评分、房颤及年龄与患者再灌注治疗及预后密切相关^{[29, 30]}。NIHSS评分可评价患者神经功能缺损程度，NIHSS评分高的患者通常梗死面积大，脑水肿严重，细胞缺血缺氧严重，再灌注治疗后更容易发生出血转化^[31]。伴发房颤的脑卒中患者大多为心源性栓塞，心源性栓塞更易发生出血转化的机制可能是心源性栓子不稳定，会自发溶解或因阻塞血管的麻痹扩张而向远端移动，使得血液在已受缺血性损伤的血管床区再灌注，引起梗死区出血^[32]。此外，房颤患者常伴有全身炎症反应，可诱发脑血管炎症。炎症反应可损伤血管内膜，使血管壁变得脆弱，容易破裂出血。本研究结合临床危险因素和与出血转化相关的影像组学特征构建了预测急性缺血性脑卒中患者出血转化的列线图模型，降低了错误预测风险，有望为临床精准干预提供重要帮助。

3.2 模型可解释性的重要性

       本研究的创新之一为使用了SHAP值对模型进行了可解释。RF、XGB等常见的模型为黑箱模型，常因为结构复杂、缺乏可解释性、非线性关系使得其在临床医生理解模型后进行预测的依据及依此合理判断治疗决策很困难。LUNDBERG等^[33]在2017年提出了一个统一的框架解释预测：SHapley Additive exPlanations，即沙普利添加剂实验。SHAP作为一种基于博弈论的可解释性框架，能够量化每个特征对模型预测结果的贡献，帮助医生理解模型的决策过程。SHAP值的引入使得复杂的机器学习模型不再是“黑箱”，而是能够提供透明、可解释的预测结果，这对于临床决策的信任度和接受度至关重要。SHAP模型能够为每个预测提供局部解释，即针对单个患者的预测结果，SHAP可以明确显示哪些特征对该患者的预测结果贡献最大。这种个性化的解释能力使得医生能够根据患者的具体情况调整治疗方案，从而实现精准医疗。此外，SHAP还能够提供全局解释，帮助研究人员理解模型整体的特征重要性，从而优化模型设计。在本研究中，SHAP模型的应用能够清晰地识别出对急性脑卒中出血转化的预测贡献最大的特征。本研究发现Radscore、年龄、入院NIHSS评分、房颤史等特征在预测急性脑卒中患者出血转化风险中具有显著的重要性。这些发现不仅验证了以往研究中这些因素与出血转化的相关性，还进一步量化了它们对预测结果的贡献。与传统的机器学习模型相比，本研究构建的SHAP模型可提供直观的可视化解释，不仅能够帮助临床医生更好地理解急性脑卒中出血转化的风险因素，还能够为个体化治疗提供重要的参考依据。

3.3 局限性

       本研究存在一定的局限性。本研究为单中心回顾性研究，由于出血转化的发生率相对较少，可能存在分组不平衡。其次，由于样本量及出血转化的样本相对较少，未对出血转化进行进一步分类。此外，本研究未做外部验证。但本研究为了验证模型的可靠性，在训练时采用五折交叉验证的方法，发现模型在五次训练及验证中均具有良好的预测效能。后续将增加外单位数据进行外部验证模型的泛化能力。

4 结论

       基于多模MRI影像组学特征和临床变量的RF可解释模型可准确预测急性缺血性脑卒中血管内治疗后出血转化风险，有望为临床医生早期个性化干预治疗提供有效的影像学帮助。