0 引言

       近年来，结直肠癌发病率居高不下，成为了世界第二大癌症死亡原因^{[1, 2]}。据2022年中国癌症统计研究结果显示，结直肠癌的发病率居国内第二位，发病数占所有癌种的10.7%，仅次于肺癌（22.0%），死亡率居国内第四位，占比9.32%^[3]。随着结直肠癌手术治疗的逐步规范化、综合治疗的广泛应用及个体化治疗的发展，靶向治疗已成为结直肠癌个体化治疗和综合治疗的首选方案^[4]。随着对直肠癌发病机制和分子特征的深入研究，发现Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物（kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog, KRAS）基因在肿瘤的增殖、转移和血管生成等过程中起着重要的调控作用^[5]，当KRAS的上游信号调节被信号转导通路异常激活后中断，导致KRAS突变的结直肠癌患者对表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）单抗出现耐药性，只有野生型患者才能从中获益^[6]。因此，KRAS状态是预测结直肠癌患者靶向EGFR疗效的有效生物学标志之一。

       在临床工作中，KRAS基因检测的样本主要是通过活检或手术获取的，但是，考虑到结直肠癌肿瘤内部的异质性，这些侵入性检测手段可能无法全面反映整个肿瘤的基因状态^[7]。液体活检作为确定遗传状态的另一种方法^[8]，由于其分析仪器昂贵且检测时间长，也限制了其从实验室到临床实践的转化。MRI以较高的软组织分辨率，成为了直肠癌局部分期和再分期的首选方式^{[9, 10]}，在术前检查中得到了广泛应用。近期，多项研究开始探索MRI作为一种非侵入性手段评估肿瘤生物学特性和基因突变状态的可能性^{[11, 12]}。早期有研究尝试将肿瘤的影像学特征，比如肿瘤的轴向长度以及肿瘤轴向与纵向尺寸的比值与患者的KRAS基因状态相关联^{[13, 14]}，结果表明原发性直肠癌中KRAS突变患者的这一比值较野生型患者更高。后来，李丹丹等^[15]又通过功能MRI参数的定量研究来评估患者KRAS基因状态。近年来，随着影像组学的逐步发展，已有诸多研究利用直肠癌术前影像生成组学特征并构建模型，以预测直肠癌KRAS基因状态^{[16, 17, 18]}，然而不同研究所采用的方法及性能存在一定的差异。因此，我们对这些重要临床文献进行了荟萃分析，以得到现有影像组学研究对KRAS基因预测的总体效能。

1 材料与方法

1.1 文献检索策略

       我们通过使用PubMed、EMbase、The Cochrane Library、Web of Science、Scopus、中国知网和万方数据等数据库进行文献检索，收集了基于MRI影像预测结直肠癌KRAS基因突变的诊断性研究，检索时限从2015年1月至2024年10月，为了防止检索过程中遗漏相关文献，我们还对相关文献的参考文献进行了筛选纳入。中文检索词包括：结直肠癌、直肠癌、结直肠恶性肿瘤、直肠恶性肿瘤、磁共振、影像组学、放射组学、纹理分析、KRAS、诊断性试验等，检索表达式为（结直肠癌OR直肠癌）AND（影像组学OR放射组学OR纹理分析）AND（KRAS OR RAS）；英文检索词包括：rectal cancer、rectal malignancy、rectal neoplasm、MRI、magnetic resonance imaging、Kirsten rat sarcoma、KRAS、RAS、artificial intelligence、texture、radiomics，检索表达式为（rectal cancer OR rectal neoplasm OR colorectal cancer）AND（radiomics OR texture OR texture analysis）AND（KRAS OR RAS）。

1.2 纳入与排除标准

       纳入标准：（1）国内外公开发表的基于MRI影像组学预测结直肠癌KRAS基因突变的研究；（2）研究对象为经手术切除且病理诊断明确的结直肠癌患者，不限制肿瘤的分期和具体病理类型；（3）基于术前磁共振影像组学特征来预测KRAS状态；（4）研究类型包括回顾性和前瞻性观察性研究；（5）能够从文献中直接或间接提取出利用MRI影像组学预测结直肠癌KRAS基因突变的四格表数据。

       排除标准：（1）非中文或英文文献；（2）同一作者或同一研究团队在不同期刊上基于相同数据同时或相继发表的内容相近的论文；（3）个案报告、理论研究、会议报告、系统综述、专家评论、信件等；（4）基于动物实验的基础研究；（5）无法基于研究结果获取出真阳性（true positive, TP）、真阴性（true negative, TN）、假阳性（false positive, FP）和假阴性（false negative, FN）的研究；（6）研究样本量小于30例的研究。

1.3 文献筛选与资料提取

       所有研究均由两位独立的文献评价员进行筛选，以确定是否满足纳入和排除标准；并通过引入第三位文献评价员来解决差异。然后对文章相关数据进行提取，内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份及通讯作者所在国家，第一作者和通讯作者所在国家不一致以通讯作者所在国家为主；（2）研究对象的基本特征，包括样本量和年龄；（3）放射学特征，包括成像方法、肿瘤分割、特征提取及模型构建等；（4）诊断试验的主要参数，包括曲线下面积（area under the curve, AUC）、敏感度、特异度；（5）评估偏倚风险的相关指标，如样本量大小、设备类型、成像方式、是否有外部数据验证、是否对影像特征数据进行降维处理，以及是否结合临床参数等。

       如果一项研究报告了多个模型的数据，我们将提取诊断准确性较高模型的数据纳入我们的研究；如果一项研究同时报告了内部验证和外部验证，我们将同时纳入内部验证及外部验证的数据，必要时筛选纳入研究的补充文件提取所需数据。

1.4 纳入研究的偏倚风险评价

       使用修订版诊断准确性研究质量评估（quality assessment of diagnostic accuracy studies-2, QUADAS-2）^[19]和放射组学质量评分（radiomics quality score, RQS）^[20]分别评估纳入研究的方法学质量和研究水平的偏倚风险。

1.5 统计学分析

       我们根据从文献中提取的样本量及敏感度（SEN）、特异度（SPE）等数据，计算TP、FP、FN和TN，参考公式为SEN=TP/（TP+FN），SPE=TN/（FP+TN）。使用Stata 18.0软件（Stata公司，美国），基于TP、FP、FN及TN计算合并敏感度、合并特异度，绘制耦合森林图；然后绘制集成受试者工作特征（summary receiver operating characteristics, SROC）曲线，并计算AUC值，定义AUC为0.9<AUC≤1.0表示优异的诊断准确性，0.8<AUC≤0.9表示诊断准确率很好，0.7<AUC≤0.8表示诊断准确率较好，0.6<AUC≤0.7表示有足够的诊断准确性，0.5<AUC≤0.6表示诊断准确率较差，AUC≤0.5表明诊断测试是无用的。考虑到一些可能的异质性来源，我们按预先设定的标准进行亚组分析，包括：文章发表年份、样本量大小（是否>100）、成像方式、是否使用功能序列、感兴趣区（region of interest, ROI）类型、图像分割方式（手动、半自动或自动）、是否提取了高维图像特征、是否有外部数据验证，是否对影像特征数据进行降维处理，以及是否结合临床参数。

       此外，我们用敏感性分析进一步降低混杂偏移；并使用漏斗图和Deeks测试评估发表偏倚，以DOR作为准确性衡量标准，P<0.05表明有统计学意义，提示可能存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果

       我们的检索策略确定了253篇文献，排除134篇重复文献，再对标题和摘要进行全面评估后，排除了与研究主体不相关文献52篇，纳入全文筛选的67篇文献中，根据纳入与排除标准逐层筛选后，有45篇文献被排除，其中包括作者李丹丹的硕士学位论文及其于2021年发表于《中华解剖与临床杂志》的文章^[15]《基于MR T2加权成像的影像组学标签预测直肠癌KRAS基因突变的价值》因与纳入研究的文献^[21]为相同数据重复发表的研究，予以排除。最后纳入了17篇文献，其中中文文献4篇，英文文献13篇。文献筛选流程及结果见图1。

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图1  文献检索及纳入排除流程图。
Fig. 1  Flow chart of literature retrieval and selection.

2.2 纳入研究的基本特征

       我们将纳入分析的17项研究的基本特征进行了总结（表1），包括作者的国籍、样本量大小、数据来源、MRI扫描设备及场强、采用的序列、层厚、KRAS基因检测的外显子、相关的临床信息以及研究中的提取的相关诊断数据，包括敏感度、特异度及AUC值，其中17篇研究基于MR影像组学研究，共计2684名结直肠癌患者被纳入该Meta分析，基于MRI影像组学的预测模型特征内容包括影像特征的提取软件，特征的类型、数目，是否对特征进行了降维处理等（表2）。

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表1  17项纳入研究的基本特征
Tab. 1  Basic characteristics of the 17 included studies

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表2  纳入研究影像组学的预测模型特征综述
Tab.2  Summary of radiomics-based prediction model characteristics described in included studies

2.3 纳入研究的偏倚风险评价

       根据QUADAS-2结果，偏倚风险和适用性问题分析（图2）结果显示17项纳入文献的适用性良好，RQS评分为7~16分，平均为11.57分，每个条目的平均得分见图3。可以看到大多数为回顾性研究，只有2项研究在验证集前瞻性地收集了数据，且大多数研究为单中心研究，没有对不同厂家设备或同一厂家不同机型扫描图像的差异进行研究分析，得分较低；其他得分较低的项目包括“数据校准”“与金标准的比较”“成本效益分析”和“开放科学与数据”。

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图2  方法学质量评价QUADAS-2 量表的叠柱状图。2A：单项研究；2B：总结。对于每个质量领域，分别以绿色、红色和黄色表示低、高或不明确的偏倚风险和适用性问题纳入研究的比例。
Fig. 2  Stacked bar charts of the QUADAS-2 scale of methodological quality assessment. 2A: Individual studies; 2B: Summary. For each quality domain, the proportions of included studies that suggest low, high, or unclear risk of bias and applicability concerns are displayed in green, red and yellow, respectively.

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图3  采用RQS工具评价方法学质量柱状图。RQS各指标的平均得分橘色条表示各指标的满分，蓝条表示实际得分。
Fig. 3  Bar chart of methodological quality evaluated by using RQS tool. Average scores of each RQS item is shown in the figure, gray bars stand for the full points of each item, and blue bars show actual points.

2.4 Meta分析结果

2.4.1 阈值效应分析

       计算敏感度对数与（1-特异度）对数的Spearman相关系数为0.182（P=0.417），提示不存在阈值效应。

2.4.2 异质性检验

       对纳入的17项研究进行合并，合并敏感度、合并特异度均存在中异质性，异质性统计量I²值分别为：56.80%（95% CI：34.08%~79.53%）、77.35%（95% CI：67.22%~87.48%）；Q值分别为39.35（P<0.001）、75.05（P<0.001）。

       为了确定异质性的来源，我们进行了亚组分析，以评估文章发表的年份、样本量大小（是否大于100）、扫描设备、序列、图像分割方式、ROI类型、图像特征、是否对图像特征进行了降维处理、是否进行了外部验证，以及模型是否结合了临床特征构建模型对汇总敏感度和特异度的影响。亚组分析和单变量Meta分析结果表明所有变量都对异质性有一定影响（P<0.05）。样本量大小、图像分割方式、是否对模型进行了独立的外部验证以及模型是否结合了患者的临床特征对汇总敏感度有一定的影响（P<0.05）；图像特征是否为高维特征以及是否对图像特征进行降维处理对汇总敏感度有一定的影响（P<0.01）；研究所采用的序列以及模型是否结合患者的临床特征对总特异度有一定的影响（P<0.01），也就是说上述变量对研究的异质性有一定的影响，然而Meta回归结果显示上述诸因素均不是异质性的主要来源（P>0.05），如图4、表3所示。

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图4  MRI影像组学预测结直肠癌KRAS基因突变研究异质性来源的Meta回归分析及亚组分析图。
Fig. 4  Meta-regression and subgroup analysis of the heterogeneity source of KRAS gene mutation in colorectal cancer predicted by MRI radiomics.

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表3  MRI影像组学预测结直肠癌KRAS基因状研究异质性来源的Meta回归
Tab. 3  Meta-regression of heterogeneity sources of KRAS genotypic studies predicted by MRI radiomics in colorectal cancer

2.4.3 Meta分析结果

       本研究的汇总森林图和综合结果（图5）显示，MRI影像预测直肠癌KRAS基因突变的合并敏感度、合并特异度、阳性似然比（positive likelihood ratio, PLR）、阴性似然比（positive likelihood ratio, NLR）和合并DOR分别为79%（95% CI：75%~83%）、74%（95% CI：68%~80%）、3.1（95% CI：2.4~3.9）、0.28（95% CI：0.22~0.35）、11.0（95% CI：7.0~17.0），提示有较高的诊断价值。此外，在我们的研究中，将KRAS基因突变的验前概率设置为0.50时，似然比和验后概率都很高（图6）。PLR为3意味着阳性检测结果的验后概率增加到78%；同样，NLR为0.28将阴性测试结果的验后概率降低到22%。

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图5  预测结直肠癌患者KRAS突变诊断性能的敏感性和特异性的耦合森林图。图中的垂直线表示敏感度和特异度的综合估计。I²>50%表明各研究的诊断参数存在显著异质性。
图6  基于MRI影像组学模型术前预测直肠癌KRAS基因状态的费根列线图。KRAS：Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；LR：似然比；Prob：概率；Pos：阳性；Neg：阴性。
Fig. 5  Forest plots show the performance estimates (sensitivity and specificity) for predicting the diagnostic performance of KRAS mutations in patients with colorectal cancer. Vertical lines in the forest plots show the pooled estimates of sensitivity and specificity. I2 > 50% indicates substantial heterogeneity in the diagnostic parameters across studies.
Fig. 6  Fagan nomogram of MRI radiomics models for the preoperative identification of KRAS gene status in rectal cancer. KRAS: kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; LR: likelihood ratio; Prob: probability; Pos: positive; Neg: negative.

2.4.4 SROC曲线分析结果

       MRI影像组学模型预测结直肠癌KRAS基因突变的SROC曲线如图7所示，其AUC为0.85（95% CI：0.81~0.88），表明利用MRI影像组学特征预测直肠癌KRAS基因的准确率较高。

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图7  基于MRI影像组学模型术前预测直肠癌KRAS基因状态的SROC总结图。每个圆圈表示一项纳入的研究，括号中的值为95%置信区间。KRAS：Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物；SROC：集成受试者工作特征；AUC曲线下面积。
图8  敏感性检验显示任意文献的数据集对合并的敏感度、特异度及其异质性的影响。
图9  Deek's漏斗图。圈中的数字表示研究编号。ESS为有效样本量，P<0.10被认为是不对称和潜在发表偏倚的证据。
Fig. 7  SROC of MRI radiomics models for the preoperative identification of KRAS gene status in rectal cancer. Each circle indicates one included study. Values in brackets are 95% confidence interval. KRAS: kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog; SROC: summary receiver operating characteristics; AUC: area under the curve.
Fig. 8  Sensitivity tests show the influence of any literature dataset on the sensitivity, specificity and heterogeneity of the merger.
Fig. 9  Deek's funnel plot. Numbers in circles refer to the study ID. ESS is effective sample size. P value < 0.10 is considered evidence of asymmetry and potential publication bias.

2.4.5 发表偏倚分析

       将基于MRI影像预测直肠癌KRAS基因突变的研究通过每轮消除一项研究进行敏感性分析，发现删除任一研究后的点估计值均落于总效应量的95%置信区间以内（图8），说明每个单独的数据集对合并的敏感度、特异度及其异质性的影响均无统计学意义，合并结果比较稳定。然后，我们对纳入的17项研究进行了发表偏倚评估，我们可以看到漏斗图是基本对称的，且斜率系数差异无统计学意义（P=0.11）（图9），表明我们纳入的研究没有显著的发表偏倚。

3 讨论

       本研究通过对17项基于MRI影像组学模型预测直肠癌KRAS基因状态的文献进行使用QUADAS-2和RQS进行方法学质量评估；并对纳入研究的异质性进行检验，使用Stata 18软件计算合并敏感度、合并特异度、DOR，同时进行SROC曲线分析。结果表明基于MRI影像组学术前预测直肠癌KRAS基因状态的合并SEN、合并SPE和AUC值分别为79%（95% CI：75%~83%）、74%（95% CI：68%~80%）和0.85（95% CI：0.81~0.88），表明基于MRI的影像学模型在术前预测直肠癌KRAS基因状态具有较高的准确性，可为直肠癌患者选择临床治疗方式提供一定的参考价值。

3.1 纳入研究的质量评价

       众所周知，相比于结构影像学，影像组学通过提取和分析MRI图像中的可量化图像特征，可以挖掘到更多关于肿瘤异质性的微观特征数据，从而达到对肿瘤生物学行为和基因的预测^[34]。但是，与既往关于乳腺癌^[35]、肾癌^{[36, 37]}及前列腺^[38]、直肠癌^[39]的影像组学研究结果一样，本组应用了影像组学的文献平均RQS质量偏低，分析主要原因：首先，目前影像组学研究多为单中心、小样本量研究，只有一项研究采用了两个中心的MRI数据^[21]，且不同研究使用的设备以及扫描参数不尽相同，难以实现数据的标准化；其次，大多数研究为回顾性，只有两项研究^{[26, 40]}在实验组的训练队列采用了回顾性研究，而验证队列的数据采用了前瞻性研究；另外，较多影像组学研究未对模型进行独立验证^{[17, 22, 25]}；最后，由于不同影像组学软件提取的特征值数目较多且不一致，只有部分研究对数据进行了降维处理。

3.2 纳入研究的异质性分析

       本研究观察到不同研究之间存在异质性，合并敏感度、合并特异度的异质性统计量I²值分别为：56.80%（95% CI：34.08%~79.53%）、77.35%（95% CI：67.22%~87.48%）；Q值分别为39.35（P<0.001）、75.05（P<0.001），为了确定异质性的来源，我们进行了亚组分析和单变量Meta分析，结果表明所有变量都对异质性有一定影响（P<0.05）。

       我们的研究发现样本量大于100的研究的诊断效能要略高于小于100的研究，AUC值分别为0.86（0.83~0.89）、0.83（0.79~0.86），而不同MRI扫描设备，尽管参数设置不完全一致，但是不是引起异质性的主要来源；在直肠癌病变ROI的勾画上，大多研究使用了手动勾画ROI的方式，仅有一项研究采用了半自动ROI勾画^[22]，一项研究在验证集使用了全自动3D ROI分割^[17]，尽管研究较少，无法计算合并诊断效能，但我们依然可以看出使用了半自动及自动ROI勾画的研究的合并敏感度和特异度均高于手动勾画ROI的研究；另外采用3D ROI研究的合并敏感度和特异度也要高于采用了2D ROI的研究，这可能是由于3D ROI能更加全面代表病变的整体特征。

       纳入文献部分研究是基于T2WI平扫序列，近年来也有一些研究使用了磁共振功能序列，例如扩散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）、体素内不相干运动（intravoxel incoherent motion, IVIM）、扩散峰度成像（diffusion kurtosis imaging, DKI）以及酰胺质子转移（amide proton transfer, APT）成像，通过亚组分析发现，基于功能序列的研究预测性能略高于基于T2WI序列的研究，合并敏感度和特异度分别为75%（95% CI：66%~84%）和0.80%（95% CI：70%~89%），可能是因为KRAS突变可诱导上皮细胞中血管内皮生长因子的表达增加^[41]，促进肿瘤的血管生成，导致突变型组的患者可能较野生型组会产生更丰富的肿瘤血管，而磁共振功能序列，比如扩散加权类序列，DWI、IVIM及DKI能过够反映组织的扩散相关信息和微血管灌注相关的信息，而DCE参数容积转运常数（Ktrans），速率常数（Kep）和血管外细胞外间隙容积分数（Ve）可以反映组织的微循环和通透性^{[23, 42, 43]}。XU等^[18]的研究结果显示D^*值在突变型组中显著高于野生型组患者，且拥有中等预测能力，其AUC为0.710，其认为KRAS突变型组可能提示肿瘤细胞结构相对紧密，且与肿瘤中的血管过度生长有关。

       通过亚组分析发现在研究过程中提取了病变高维影像特征的研究的诊断效能要略高于仅仅提取了直方图特征等低维影像特征的研究，合并SEN、合并SPE和AUC值分别为71%、83%、0.84和81%、81%、0.82。这可能是因为直方图特征仅仅反映图像的灰度分布特性，而高维影像特征通常既包含了反映所测体的对称性、均匀性以及局部强度分布变化的一阶统计特征、形态特征、反映像素或体素之间的空间关系的二阶及高阶纹理特征，包括灰度共生矩、灰度游程长度矩阵、灰度大小区矩阵等及基于数学模型（如小波变换）从图像中提取的特征，能反映影像中的空间和时间异质性，更全面地描述病变特征，反映病变的一些生理病理学变化。另外，进行了外部验证组对预测KRAS基因状态的预测效能均低于未进行外部验证组，合并敏感度、特异度和AUC值分别为70%、85%、0.83及76%、80%、0.85；对图像特征进行了降维处理组的预测效能低于未行降维处理组，合并敏感度、特异度和AUC值分别为70%、84%、0.80及81%、80%、0.84；这可能是由于影像组学通过高通量提取高维影像特征，未进行外部验证及图像降维处理者会导致预测模型过拟合而使得模型诊断效能虚高所致^[44]。

       尽管有研究^{[14, 16]}显示年龄、性别、病理学T分期、壁外血管侵犯（extramural vascular invasion, EMVI）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen, CEA）、糖类抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9, CA19-9）、CA125等临床特征对于直肠癌KRAS突变的差异无统计学意义，但是LIU等^[12]的研究结果显示，基于MRI的影像学模型结合临床特征预测直肠癌KRAS基因突变的能力要高于未结合临床特征组，AUC值分别为0.841和0.765；本研究也显示结合了临床特征进行联合分析组的合并敏感度、特异度和AUC值分别为75%、85%、0.87，要高于未结合临床特征组73%、81%、0.83，这可能是因为较高的临床分期及CEA水平可能预示着KRAS基因突变的肿瘤具有更具侵袭性生物学行为^[12]。

3.3 发表偏倚分析

       我们将基于MRI影像预测直肠癌KRAS基因突变的研究通过每轮消除一项研究进行敏感性分析，发现删除任一研究后的点估计值均落于总效应量的95%置信区间以内，说明每个单独的数据集对合并的敏感度、特异度及其异质性的影响均无统计学意义，合并结果比较稳定。随后，我们对纳入的17项研究进行了发表偏倚评估，我们可以看到漏斗图是基本对称的，且斜率系数无统计学意义（P=0.11），表明纳入的研究没有显著的发表偏倚。

3.4 本研究的局限性及展望

       （1）本研究纳入的文献多是单中心、小样本量研究，希望以后能有基于多中心大样本的研究，使得数据更接近总体的真实分布、减少地域偏差，提高研究结果的准确性和可靠性；（2）不同研究使用的设备以及扫描参数不尽相同，难以实现数据的标准化，希望在今后的研究多采用多中心研究，且通过对影像数据的归一化、重采样、信号强度校正等方法，可以有效减少这些差异对研究结果的影响；（3）大多数研究为回顾性的，依赖现有的病例或数据，这些数据可能已经存在选择性偏差，希望今后开展更多前瞻性研究，能较好地控制研究中的偏倚和混杂，提高研究的准确性；（4）纳入本研究的文献中有诸多研究未对模型进行独立验证，可能导致模型性能的高估，希望今后基于影像组学的研究能更多地使用外部验证，避免模型过拟合，使其能够更真实地反映模型在实际应用中的表现。

4 结论

       影像组学作为一种新兴的技术手段，在临床实践中展现出了良好的应用前景。虽然目前仍面临一些技术和应用上的挑战，尚未作为临床决策工具广泛实施，但是，随着技术的进步和标准化的推进，基于深度学习的影像组学分析以及多中心、前瞻性研究逐渐成为未来的重要发展方向，同时将患者的实验室检查、基因组学、病理学等临床数据等多模态信息进一步整合到影像组学模型，能够更精准地预测直肠癌KRAS基因状态，以体现其在临床工作中的实际应用价值。