0 引言

       前列腺癌（prostate cancer, PCa）是全球男性中最常见的恶性肿瘤之一^[1]，在我国其发病率及死亡率也呈逐年上升趋势。临床显著性前列腺癌（clinically significant prostate cancer, CSPCa）具有较高的侵袭性和快速进展的特点，严重影响患者的生存预后。移行区好发前列腺炎、前列腺增生，由于组织结构混杂，发生在该部位的CSPCa容易被误诊，如何实现移行区CSPCa的早期精准诊断，减少不必要的侵入性检查^[2]，是当前临床关注的重点。多参数磁共振成像（multi-parametric magnetic resonance imaging, mp-MRI）在PCa的诊断中已发挥了重要作用，其中表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）能够反映水分子在组织中的扩散特性并量化组织微观结构变化，已广泛应用于PCa的诊断^[3]。基于ADC的直方图特征提供了更深层次的影像信息，有助于更准确地识别PCa的病变区域^[4]。

       列线图模型作为一种直观且精准的统计工具，能够综合多个变量进行个体化风险预测，在临床决策支持中具有重要价值^[5]。以往研究^{[6, 7]}大多集中于CSPCa的整体预测，针对不同分区，尤其是移行区CSPCa的列线图模型鲜有报道。将ADC直方图特征与列线图模型相结合，有望为移行区CSPCa提供更加精准的诊断。因此，本研究旨在探索ADC直方图特征在预测移行区CSPCa中的价值，并基于ADC直方图特征构建一个用于预测移行区CSPCa的列线图模型。

1 材料与方法

1.1 一般资料

       回顾性分析我院泌尿外科2019年1月至2024年6月住院收治的疑似PCa患者的临床及影像资料。纳入标准：（1）术前1个月内行mp-MRI检查；（2）经过前列腺穿刺或手术病理确诊。排除标准：（1）外周带病变；（2）图像不清晰，有明显伪影影响诊断；（3）术前接受过放化疗、内分泌治疗及其他抗肿瘤治疗。本研究遵守《赫尔辛基宣言》，经江南大学附属中心医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：2024-Y-243。

1.2 检查方法

       使用德国Siemens Magnetom Skyra 3.0 T智能型磁共振成像仪及32通道体部相控阵线圈完成MRI扫描。患者仰卧位，足先进，平静呼吸，扫描范围由耻骨联合下缘向上扫至髂嵴水平。检查前服用缓泻剂以达到清洁肠道的目的，适当饮水，保持膀胱充盈。具体扫描参数如表1所示。

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表1  MRI扫描序列各参数值
Tab. 1  MRI scan sequence parameter values

1.3 特征选择及模型构建

       通过最小绝对收缩和选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）算法进行特征筛选，以减少多重共线性并选择重要预测变量。随后，使用单因素和多因素logistic向后逐步回归分析这些筛选出的特征，构建预测CSPCa的列线图模型。

1.4 图像分析

       所有原始数据拷贝后通过专门脱敏软件进行脱敏处理，将脱敏后的数据导入Firevoxel软件（v. 422C, https://www.firevoxel.org）进行分析。分别由两名前列腺磁共振成像（magnetic resonance imaging, MRI）诊断经验丰富的副高以上的医师（分别有5年、10年以上前列腺MRI诊断经验）采用双盲法评估每一例患者影像，参照T2WI、动态对比增强（dynamic contrast enhanced, DCE）在弥散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）图像上沿着肿瘤边缘勾画整个感兴趣区（regions of interest, ROI），通过Elastix模块进行图像配准，将不同轴位的图像进行空间对齐，提高匹配度。逐层勾画病灶，顶层和底层不进行勾画，通过锐化滤波、边缘增强等技术，突出病灶边缘，减少单一序列容积效应的影响。勾画过程中由于伪影或噪声的影响，可能导致ADC值测量不准确，因此避开出血、坏死、囊变或者钙化区域，每层ROI勾画好后，使用软件工具栏里面的“Play 4D experiment”键，合成病灶的感兴趣体积并同步到对应的ADC图上，运用“ROI Stats 3D”功能自动提取ADC直方图参数，两名医师在第一次测量1个月后再复测一次（图1~2）。直方图参数包括：ADC_最小值（apparent diffusion coefficient minimum, ADC_min）、ADC_最大值（apparent diffusion coefficient maxmum, ADC_max）、ADC_均值（mean apparent diffusion coefficient, ADC_mean）、ADC_标准差（apparent diffusion coefficient standard deviation, ADC_StDev）、ADC_方差（apparent diffusion coefficient variance, ADC_Variance）、ADC变异系数（coefficient of variation of apparent diffusion coefficient, ADC_CoeffOfVar）、ADC_偏度（apparent diffusion coefficient skewness, ADC_skewness）、ADC_峰度（apparent diffusion coefficient kurtosis, ADC_kurtosis）、ADC_熵（apparent diffusion coefficient entropy, ADC_entropy）、ADC第1、5、10、25、50、75、90、95、99百分位数（ADC_1%、ADC_5%、ADC_10%、ADC_25%、ADC_50%、ADC_75%、ADC_90%、ADC_95%、ADC_99%）。

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图1  男，74岁，CSPCa患者，Gleason评分4+5=9分。在ADC图（1A）上勾画ROI（红色区域），Firevoxel软件自动生成直方图及相关参数（1B）。
图2  男，65岁，non-CSPCa患者。在ADC图（2A）上勾画ROI（红色区域），Firevoxel软件自动生成直方图及相关参数（2B）。CSPCa：临床显著性前列腺癌；ADC：表观扩散系数；ROI：感兴趣区；non-CSPCa：非临床显著性前列腺癌。
Fig. 1  Male, 74 years old, patient of CSPCa, Gleason score 4+5=9. ROI is delineated on the ADC map (1A), and Firevoxel software automatically generated the histogram and related parameters (1B).
Fig. 2  Male, 65 years old, patient of non-CSPCa. ROI is delineated on the ADC map (2A), and Firevoxel software automatically generates histograms and related parameters (2B). CSPCa: clinically significant prostate cancer; ROI: region of interest; ADC: apparent diffusion coefficient; ROI: region of interest; non-CSPCa: non-clinically significant prostate cancer.

1.5 统计学方法

       采用R软件（version 4.1.0）进行统计学分析，并安装car（3.0-12）、rms（6.2-0）、pROC（1.18.0）以及Decision Curve（1.3）软件包。其中，“car”程序包适用于逻辑回归分析，“rms”程序包用于创建列线图模型，“pROC”程序包用于执行受试者工作特征（receiver operating characteristic, ROC）曲线分析，而“Decision Curve”程序包则用于绘制决策曲线分析（decision curve analysis, DCA）。非正态分布变量用中位数和四分位间距表示，并使用Mann-Whitney U检验进行组间比较。分类变量用百分比表示，并采用卡方检验分析组间差异。为了评估模型的预测性能，采用ROC曲线及其曲线下面积（area under the curve, AUC）。通过计算AUC值来验证模型的效能，同时计算模型的敏感度、特异度、阳性预测值、阴性预测值及准确度。通过绘制校准曲线，评估模型预测结果与实际结果的拟合度。此外，利用决策曲线分析评估模型的临床净效益。为了确保数据测量的一致性，使用组内相关系数（intra-class correlation coefficient, ICC）分析观察者间及观察者内的测量数据一致性，小于0.40代表一致性较差，0.40~0.75代表一致性中等，大于0.75代表一致性较高。所有统计检验均采用双侧检验，P<0.05认为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线特征比较

       本研究纳入了283例患者病例，年龄35~93（69.89±7.92）岁，所有患者均经穿刺活检或手术病理证实，CSPCa组140例，非临床显著前列腺癌（non-clinically significant prostate cancer, non-CSPCa）143例。根据7∶3的比例划分为训练集（198例）和内部验证集（85例）。两组患者年龄、前列腺特异性抗原（prostate specific antigen, PSA）、Gleason评分（Gleason score, GS）、Gleason分级分组（Gleason grade group, GG）差异均无统计学意义（P>0.05）。详见表2。

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表2  训练集及内部验证集的人口统计学特征
Tab. 2  Demographic characteristics of the training set and internal validation set

2.2 观察者间及观察者内一致性分析

       CSPCa的ADC直方图观察者间（ICC=0.917~0.924）及观察者内（ICC=0.938~0.945）ICC均>0.9，一致性较高。

2.3 单因素分析及特征筛选

       在单因素分析中，ADC_min、ADC_mean、ADC_StDev、ADC_Variance、ADC_CoeffOfVar、ADC_skewness、ADC_kurtosis、ADC_entropy（nats）、ADC_1%、ADC_5%、ADC_10%、ADC_25%、ADC_50%、ADC_75%、ADC_90%在训练集中差异有统计学意义（P<0.05）。LASSO及10次交叉验证法后ADC_min、ADC_CoeffOfVar、ADC_kurtosis、ADC_entropy特征被筛选出来（图3）。

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图3  LASSO特征筛选。3A：在使用10倍交叉验证选择的值处绘制垂直线，其中最优结果为4个非零系数。3B：根据最小准则的1个标准误差，通过10倍交叉验证选择LASSO模型中的调优参数（λ），给出最小二项平均偏差的λ值被用来选择特征。LASSO：最小绝对收缩和选择算子。
Fig. 3  LASSO feature screening. 3A: A vertical line is plotted at the value selected using 10-fold cross-validation, where the optimal result is 4 non-zero coefficients. 3B: The tuning parameter (λ) in the LASSO model is selected based on 10-fold cross-validation with the minimum criterion of one standard error, and the λ value that gives the minimum binomial mean deviation is used to select features. LASSO: least absolute shrinkage and selection operator.

2.4 单因素及多因素logistic回归分析

       单因素logistic回归分析显示：ADC_min、ADC_CoeffOfVar、ADC_kurtosis、ADC_entropy的OR值相同，P值均<0.001，AUC值分别为0.764、0.744、0.778、0.816；多因素logistic回归分析显示：ADC_CoeffOfVar [比值比（odds ratio, OR）=1.01，P=0.034]、ADC_entropy（OR=1.00, P<0.001）是预测CSPCa的独立危险因素，以此来构建列线图模型，训练集AUC值为0.844、内部验证集的AUC值为0.765。详见表3, 4、图4。

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图4  预测CSPCa的ROC曲线（4A）及列线图模型（4B）。CSPCa：临床显著性前列腺癌；ROC：受试者工作特征；AUC：曲线下面积；ADC_CoeffOfVar：ADC变异系数；ADC_entropy：ADC_熵。
Fig. 4  ROC curve (4A) and nomogram model (4B) for predicting CSPCa. CSPCa: clinically significant prostate cancer; ROC: receiver operating characteristic; AUC: area under the curve; ADC_CoeffOfVar: coefficient of variation of apparent diffusion coefficient; ADC_entropy: apparent diffusion coefficient entropy.

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表3  单因素及多因素分析
Tab. 3  Single-factor and multi-factor analysis

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表4  列线图模型在训练集及内部验证集中预测CSPCa的诊断效能分析
Tab. 4  Analysis of the diagnostic efficacy of the Line Chart Model in predicting CSPCa in the training set and internal validation set

2.5 校准曲线及决策曲线的内部验证

       训练集及验证集的校准曲线显示：ADC直方图特征构建的列线图与实际结果一致性较高，Hosmer-Lemeshow检验显示训练集（P=0.225）及验证集（P=0.120）均具有较高的拟合度；DCA结果表明，与不使用预测模型相比（患者全部治疗或全不治疗）训练集及验证集的列线图模型有额外的临床获益（图5）。

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图5  列线图模型的校准曲线及决策曲线分析（DCA）。5A：训练集校准曲线；5B：内部验证集校准曲线；5C：训练集DCA；5D：内部验证集DCA。
Fig. 5  Calibration curves and decision curves analysis (DCA) of the nomogram model. 5A: Training set calibration curve; 5B: Internal validation set calibration curve; 5C: DCA of the training set; 5D: DCA of the internal validation set.

3 讨论

       通过单因素分析、LASSO回归的特征选择以及单因素和多因素logistic回归分析，本研究成功筛选出ADC直方图特征ADC_CoeffOfVar和ADC_entropy作为预测CSPCa的关键参数。基于这些参数构建的列线图模型在训练集（AUC=0.844）和内部验证集（AUC=0.765）中均显示出优异的诊断性能，证实了其在区分移行区CSPCa与non-CSPCa方面的有效性。该模型的高诊断效能使其成为个性化筛查CSPCa的有力工具，有助于避免对移行区non-CSPCa患者进行不必要的穿刺活检和过度治疗。

3.1 本研究筛选的ADC直方图特征

       本研究发现ADC_CoeffOfVar和ADC_entropy是预测移行区CSPCa的独立危险因素。XIONG等^[8]研究结果表明，ADC_entropy是预测高级别PCa的危险因素，AUC为0.800。WIBMER等^[9]研究发现ADC图上的纹理特征，包括ADC_entropy，在移行区PCa的鉴别中有显著差异，不同点在于上述研究纳入的样本量较少，且未进行验证研究，研究对象也与本研究不同，关于ADC_CoeffOfVar的相关研究较少，该指标通常用于衡量统计数据的离散程度，推测其可能被认为不够直观或不够关键。

3.2 ADC的应用价值分析

       DWI作为诊断PCa的常用功能成像序列，基于水分子的布朗运动和扩散衰减，能够反映活体组织的微结构变化。ADC图从不同b值的DWI图像计算得出，提供了更丰富的病理生理信息，显示出更高的可靠性和稳定性^{[10, 11, 12, 13, 14]}。众多研究^{[15, 16, 17]}已证实，基于ADC图像提取的特征在预测PCa方面具有较高的准确度、敏感度及特异度。SHAISH等^[18]研究表明，ADC图像特征预测PCa的准确度高达97.39%。李新瑜等^[19]研究表明高b值（2000 s/mm²）ADC对移行区PCa的诊断效能较高（敏感度为95.45%、特异度为86.27%、AUC值为0.971）。尽管本研究中预测CSPCa的效能（准确度77.8%，敏感度73.4%、特异度81.7%，AUC值0.844）略低于上述研究，但考虑到本研究仅关注CSPCa，并且包括了一部分Gleason评分为3+3的临床无意义PCa患者，这一差异是可解释的。

3.3 本研究列线图模型在预测移行区CSPCa中的应用价值分析

       随着计算机技术和人工智能的快速发展，影像组学在PCa的诊断、鉴别诊断、治疗和预后评估中显示出巨大的潜力和价值^{[20, 21, 22, 23]}。国内外众多研究^{[24, 25]}已经开发出多种预测CSPCa的模型，包括影像组学模型、临床参数模型、前列腺成像报告和数据系统2.1版本（prostate imaging-reporting and data system version 2.1, PI-RADS v2.1）模型以及它们的联合模型，这些模型的AUC值普遍较高（均超过0.8）。LU等^[26]通过结合PSA及其衍生指标与PI-RADS v2，建立了预测PCa和CSPCa的模型，其AUC值分别为0.889和0.925。LI等^[27]将影像组学特征与PI-RADS v2.1结合，得到了训练集和验证集的AUC值分别为0.989和0.931。XU等^[28]的研究表明，影像组学模型在诊断效能上优于临床参数模型（AUC：0.92 vs. 0.73，P<0.05）。WOŹNICKI等^[29]研究发现，影像组学、PI-RADS与临床参数的联合模型在诊断CSPCa与non-CSPCa方面的效能高于单独的PI-RADS模型（AUC：0.844 vs. 0.688）。上述研究均集中于CSPCa的研究，未进一步分区（移行区、外周带），本研究结果显示，通过ADC图像特征构建的列线图模型在训练集的AUC值为0.844、内部验证集的AUC值为0.765，比单独临床参数模型的AUC值高，与上述研究中联合模型的AUC值相当，提示ADC直方图特征构建的列线图诊断效能较高，对移行区CSPCa具有良好的辨别能力，可以在前列腺活检决策中使用该风险预测模型。

3.4 本研究构建模型的应用模拟

       一位60岁的男性患者，PSA超过正常范围（>4 ng/mL），被医生诊断为可疑PCa，医生建议前列腺穿刺活检，在活检前行前列腺MRI检查，通过ADC直方图提取特征，假设1：前列腺ADC_CoeffOfVar为900×10^-3 mm²/s，ADC_entropy为4000×10^-3 mm²/s，诊断是CSPCa的风险为70%，患者可能选择前列腺穿刺活检；假设2：前列腺ADC_CoeffOfVar为400×10^-3 mm²/s，ADC_entropy为2000×10^-3 mm²/s，诊断是CSPCa的风险为不足5%，可能选择监测治疗。因此，该列线图模型可以比较临床特征相近的两个穿刺/监测结局患者的图像和ADC数值差异，由此对临床上无差异的两个患者进行风险分层。

3.5 一致性评价

       本研究结果表明，医师1和医师2在观察者间及观察者内的一致性均较高，这与先前的研究结果相一致^{[30, 31]}。这一发现证实了两位医师严格遵循了勾画流程，有效避免了由于软件操作、测量技术和诊断经验等可能产生的选择性偏差和误差，为后续研究的可靠性提供了坚实的基础。

3.6 本研究的局限性

       本研究的不足之处在于：（1）本研究是一项单中心、回顾性研究，样本量相对较少，缺少外部验证，今后需要多中心数据验证研究结果；（2）ROI勾画基于人工手动操作，可能会产生偏差，未来需要基于半自动、自动ROI勾画来验证结果；（3）勾画避开了出血、坏死、囊变和钙化的区域，未来研究尝试将出血、坏死、囊变和钙化区域纳入分析范围，以更全面地反映肿瘤的异质性；（4）该研究一部分病理来自前列腺穿刺，可能会与最终手术病理结果不一致。

4 结论

       综上所述，本研究成功开发了一种基于ADC直方图特征的单中心列线图模型。该模型经过内部验证，显示出在预测移行区CSPCa方面的高准确性和可靠性。这一发现为前列腺穿刺活检的决策提供了科学依据，并为PCa的临床预测和治疗开辟了新的视角，具有显著的临床应用价值。