本研究为回顾性研究，经过济宁市第一人民医院伦理委员会批准，免除受试者知情同意，批准文号：KYLL-202309-169。

       患儿女，16岁，2023年2月因“发热、头痛、左侧肢体无力1天”就诊于济宁市第一人民医院。患者1日前出现头痛，以右侧为著，伴有发热，最高达39 ℃，伴呕吐胃内容物，持续性的左侧肢体无力。既往有类似发热、惊吓后左侧肢体无力史，并在短期内恢复，家属诉幼时疑似发热后智力较同龄人低，未进行系统治疗。入院时查体：精神状态较差，嗜睡，反应迟钝，言语欠清晰，双侧眼球左侧不完全凝视麻痹，双侧瞳孔等大等圆D 0.3 cm，对光反应灵敏。左侧上下肢体肌力分别为0级、3级，右侧肢体肌力约5级，感觉、共济查体不配合，腱反射（++）对称引出，左侧Babinski征（+），颈抵抗（+）。实验室检查示：血尿便常规、血生化及C反应蛋白大致正常。脑脊液常规生化及病原学检查均正常。脑电图显示慢波增多。

       头颅MRI平扫及增强示：右侧大脑半球皮层异常信号，T2WI及T2液体衰减反转恢复序列（fluid attenuated inversion recovery, FLAIR）呈稍高信号（图1A、1B），扩散加权成像（diffusion weighted imaging, DWI）示右侧大脑半球皮层扩散受限，表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）图信号稍减低（图1C、1D），增强T1WI扫描示右侧大脑半球硬脑膜增厚、强化并脑沟内血管影增多（图1E、1F），考虑脑炎可能。就诊时住院治疗，给予经验性更昔洛韦抗病毒治疗，同时考虑偏头痛可能，给予氟桂嗪预防治疗。入院第4天患者出现意识不清，双眼左侧凝视，嘴角抽动，随后四肢抽搐，氧饱和度下降，连续发作3次，意识不能恢复正常，左侧上下肢肌力0级，患者出现癫痫持续状态，转入重症监护室给予气管插管及镇静治疗，同时给予丙戊酸钠及左乙拉西坦控制癫痫发作。入院第10天患者发热头痛好转，癫痫发作控制，左上肢2级，左下肢3级。出院后口服氟桂嗪，出院1个月后随访患者左侧肢体无力好转，癫痫未再发作，无头晕头痛，出院后6个月随访未再复发。

       基因检测结果：ATP1A2基因变异，染色体位置chr1:160109738，核苷酸改变（外显子号）c.2998(exon22)G>A，氨基酸改变（变体号）p.E1000K(p.Glu1000Lys)(NM_000702)（图1G）。确诊为家族性偏瘫型偏头痛2型（familial hemiplegic migraine type 2, FHM2）。

       家族史：患者的父亲在童年时患有发热性抽搐，患者的祖母患有偏瘫性偏头痛的症状，患者家属未行基因检查。

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图1  女，16岁，家族性偏瘫型偏头痛。1A~1B：横轴位T2WI及T2 FLAIR示右侧大脑半球皮层水肿呈稍高信号；1C~1D：横轴位DWI示右侧大脑半球皮层扩散受限，ADC图信号稍减低；1E~1F：增强扫描示右侧大脑半球硬脑膜增厚、强化并脑沟内血管影增多；1G：基因变异测序图，ATP1A2:c.2998(exon22)G>A，箭头示变异位点。FLAIR：液体衰减反转恢复序列；DWI：扩散加权成像；ADC：表观弥散系数。
Fig. 1  Female, 16 years old, familial hemiplegic migraine. 1A-1B: Transverse axial T2WI and T2 FLAIR show that the right hemisphere cortical oedema is slightly high signal; 1C-1D: Transverse axial DWI shows that the cortical diffusion of the right hemisphere is limited, and the signal of the ADC map is slightly reduced; 1E-1F: Enhancement scans show that the dura of the right hemisphere is thickened and enhanced, and the vascular shadows in the sulcus are increased; 1G: Sequencing of the gene variant, ATP1A2:c.2998(exon22)G>A, arrows indicate the mutation sites. FLAIR: fluid attenuated inversion recovery; DWI: diffusion weighted imaging; ADC: apparent diffusion coefficient.

讨论

       家族性偏瘫型偏头痛（familial hemiplegic migraine, FHM）是一种家族性常染色体显性遗传病，是偏瘫型偏头痛（hemiplegic migraine, HM）的罕见亚型^[1]。FHM多在儿童或青年发病，平均发病年龄17岁^[2]。FHM根据受累基因分为4个亚型：FHM1、FHM2和FHM3分别由CACNA1N、ATP1A2和SCN1A突变导致，FHM4的致病机制与目前尚未明确的FHM相关基因突变有关^[3]。本例为FHM2，由ATP1A2基因突变所致。ATP1A2突变与70多种疾病相关，其中83%以上的致病变异表现为FHM，尤其是FHM2^[4]。FHM最突出的表现为有可逆性运动无力先兆的偏头痛，且FHM2患者发生癫痫的频率更高^[5]。此外，偏瘫型偏头痛急性发作时，白细胞介素-6升高，炎性因子升高可导致机体发生炎症反应，可出现发热^[5]。对于FMH2的治疗，氟桂嗪不能防止一氧化氮（nitric oxide, NO）介导的血管舒张，但能明显降低偏头痛患者的氧化反应，可以作为预防用药^[6]。

       文献报道FHM2患者的急性发作期间，T2WI及T2 FLAIR可显示受影响的大脑半球肿胀或皮质高信号^[4]，DWI稍高，ADC稍低，呈花边征，两次发作之间皮层肿胀或皮质高信号有明显改善和完全可逆。其病理生理机制为ATP1A2基因的致病变异主要影响Na⁺、K⁺等跨膜离子的浓度和谷氨酸的转运，使细胞内Na⁺浓度、细胞外K⁺浓度和突触间隙谷氨酸浓度增加，神经元去极化延长，细胞外水内流导致细胞肿胀^[2]，可能与先兆偏头痛的病理生理相关。

       本例患者的发病年龄及临床表现与文献报道一致^{[2, 5]}。MRI示右侧大脑半球皮层水肿，横轴位T2WI、T2 FLAIR呈稍高信号，DWI示扩散受限，增强扫描示右侧大脑半球硬脑膜增厚、强化并脑沟内血管影增多，影像表现缺乏特异性，容易误诊^[7]。需要与以下疾病鉴别：（1）中枢神经系统感染常表现为脑膜强化或脑实质多灶性病变。其中单纯疱疹病毒性脑炎具有选择性累及边缘系统的特点，主要侵及颞叶、额叶底部、岛叶皮层及扣带回。影像学上，T2WI及T2 FLAIR序列可见高信号，呈现典型的“刀切征象”^[8]。与FHM不同，中枢神经系统感染通常无反复发作的病史，先兆症状较少，且脑脊液病原学检查可发现感染证据，有助于鉴别。（2）自身免疫性脑炎通常表现为急性或亚急性起病，短期记忆丧失、运动障碍、癫痫发作和精神行为异常。MRI表现为边缘系统、皮质和（或）基底节区T2WI及T2 FLAIR斑片状高信号，其中典型影像特征为局限于双侧内侧颞叶的T2WI及T2 FLAIR高信号，DWI呈等或高信号。确诊依赖于脑脊液检查，可见白细胞增多及抗神经元表面自身抗体阳性^[9]。与FHM相比，自身免疫性脑炎无反复发作的偏头痛病史，且症状更为广泛。（3）线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes, MELAS）是最常见的线粒体病之一，是由mtDNA发生突变引起，可表现为头痛、偏瘫、抽搐发作等症状^[10]。急性期大脑皮质增厚，T2WI及T2 FLAIR呈高信号，DWI呈高信号，病灶与血管分布区域不一致，主要累及脑后部皮层，顶枕颞叶皮质多见^{[11, 12]}，与FHM的影像学表现部分相似，但该病磁共振波谱出现高乳酸峰，血清及脑脊液乳酸增高，部分患者发育迟缓，存在母系家族史。

       综上所述，本例患者为16岁青少年女性，临床症状为发热、头痛、先兆左侧肢体无力及癫痫发作，MRI影像提示先兆症状为对侧大脑半球皮层水肿，脑脊液及病原学检查结果正常，结合偏瘫型偏头痛诊断标准，进行基因检测确诊为FHM2分型。家族史中祖母及父亲症状未确诊，提示临床需重视遗传学筛查。因此，FHM的诊断应整合发作性症状、影像动态变化及基因检测，避免过度依赖单一检查。