0 引言

       帕金森病（Parkinson's disease, PD）是一种常见的神经系统变性疾病。近年来，随着发病率的增加，其致病因素逐渐成为研究热点^[1]。长期活动能力障碍和持续身体不适严重干扰了患者的日常生活，并可能会导致社会孤立，从而降低PD患者的生活质量^[2]。PD中脑黑质多巴胺能神经元变性死亡，最终导致运动障碍和一系列临床症状^[3]。有研究表明，当出现运动障碍时，已有50%~60%的多巴胺耗竭^[4]。目前，PD诊断主要依赖临床症状，但其发病初期可能仅有手部轻微震颤，并且还需要排除其他类似震颤症状的疾病，例如特发性震颤（essential tremor, ET）、多系统萎缩（multiple system atrophy, MSA）和进行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy, PSP）等。所以，在疾病早期，对于PD误诊、漏诊发生率很高^{[5, 6]}。目前主要使用磁敏感加权成像（susceptibility weighted imaging, SWI）来检测PD 黑质致密部（substantia nigra compacta, SNpc）的铁沉积，影像显示其黑质小体-1“燕尾征”消失^[7]。但这种技术受主观性、图像质量的影响，对PD的鉴别诊断具有一定的局限性。因此，如何准确诊断早期PD并评估疾病进展对于其预后显得尤为重要。

       定量MRI是一种能够提供人体组织精确量化信息的成像技术，与传统MRI相比，定量MRI具有多参数量化、标准化参数和精准评估等特点^[8]。目前，更多新序列的开发、人工智能（artificial intelligence, AI）的应用和多种数据处理算法的出现使定量MRI更适用临床。近年来，定量MRI已用于神经系统疾病、肿瘤的诊断与评估、心血管疾病和肝脏脂肪定量等多个方面，通过对定量数据进行客观分析来帮助临床诊断。本文将对定量MRI在PD发病机制和病理特征中的作用以及PD中的研究进展进行综述，同时为临床医生提供早期诊断PD的理论依据，增加诊断PD的准确性，为影像学科研人员提供更多技术和参数的选择。

1 基于铁沉积的MR定量技术

1.1 R2* mapping

       R2^* mapping基于R2^*弛豫率测量组织中顺磁性物质的浓度，主要应用于大脑铁沉积的测量。PD大脑最常见的病理特征是黑质中α -突触核蛋白以及铁沉积增加^[9]。因此，通过R2^* mapping可以定量检测PD黑质中铁含量的变化，观察不同阶段PD铁沉积的情况，帮助临床诊断和治疗。目前其主要在基础实验中使用，1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢咪唑喹啉（1-methyl-4-phenyl-1, 2, 3, 6-tetrahydropyridine, MPTP）可以诱导小鼠产生与人类相似的PD症状^[10]，关基景等^[11]利用R2^* mapping检测MPTP小鼠中黑质的铁含量，铁含量越多，R2^*值越高。该模型被广泛应用于PD的发病机制分析，所以R2^* mapping有望成为评估人脑铁沉积的工具。随后，KAN等^[12]使用R2^* mapping结合定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）探究PD脑白质微结构改变与认知功能障碍关系，发现轻度认知障碍组在某些白质区域低于正常认知组和健康对照组（healthy controls, HC）的R2^*，该方法通过分析认知功能改变对PD进行早期诊断。SONG等^[13]开发了一种用于R2^* mapping评估铁含量的快速算法。这种算法可以增强R2^*值的范围和信噪比，减少计算时间，精确计算R2^*值，其应用有望取代传统的R2^* mapping处理方法。

       R2^* mapping在无创量化铁沉积中具有成像速度快、适用性强等优势，还可以与其他参数联合应用。尽管其已成功运用到PD铁含量变化的分析中，但还存在一定的局限性，由于易受混杂因素的影响，其准确性和敏感性低于QSM^[14]，数据处理复杂，不利于临床应用，未来应聚焦算法创新和多模态整合，推动临床应用扩展。

1.2 QSM

       QSM是基于SWI改进的定量MRI，其通过梯度回波磁共振相位图像确定体内组织的体磁化率分布，能够无创地量化和描述不同组织磁化率在大脑中的空间分布^[15]。与其他MRI相比，QSM在监测大脑中铁含量变化时受到其他因素影响较小，有望成为测量铁含量变化的有效工具^[16]。

       GUAN等^[17]将PD进行分期，并使用QSM探究其不同阶段大脑中铁含量的变化。研究发现，中晚期PDSNpc区铁含量显著高于HC和早期PD，铁含量升高的区域包括黑质网状部、红核和苍白球，其他区域未出现明显变化。因此，证明PD不同阶段铁沉积呈现区域性、渐进性。此外，GUAN等^[18]利用QSM探讨PD主要核团的铁含量与不同运动障碍亚型之间的关系。发现黑质铁沉积是PD的共同特征，而齿状核、红核铁沉积则与PD的震颤有关，该研究证明QSM可以区分PD的不同亚型。

       深度学习在减少QSM条纹伪影方面取得了有效的成果，FENG等^[19]提出了一种基于磁化率张量成像模型的深度学习框架（model-based deep learning for quantitative susceptibility mapping, MoDL-QSM）。与传统的QSM相比，MoDL-QSM在定性和定量上有较好的重建性能，为临床提供了一种能生成更高质量图像的方法。

       QSM的高敏感性和准确性，提示它可以作为一个研究PD疾病的有效工具^[20]。但目前QSM主要应用于黑质小体-1，在其他脑区应用较少，对非铁磁性物质敏感性不足，未来可以进行序列创新，深度学习优化后处理使QSM观察更多脑区的铁沉积，能够更好地了解PD发病机制。

2 基于代谢的MR定量技术

2.1 磁共振波谱

       磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种基于磁共振现象和化学位移原理的定量MRI，它能够对活体组织的代谢物进行定量分析^[21]。MRS通过测量N -乙酰天门冬氨酸（N-acetylaspartate, NAA）、胆碱（choline, Cho）和肌酸（creatine, Cr）等脑内神经代谢物水平的改变进行评估PD^[22]，但其对谷氨酸的测量精度不高。

       MRS在PD中的应用较多，郑泽熙等^[23]使用MRS测量PD双侧苍白球和黑质代谢物，发现与HC相比，苍白球的NAA/Cho、NAA/Cr和Cho/Cr较低，而黑质的NAA/Cr和Cho/Cr较高。PD黑质中的NAA/Cho远低于HC，并且其与统一帕金森评分量表第三部分（Unified Parkinson's Disease Rating Scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ）评分呈现正相关。这表明黑质是PD神经代谢改变最明显的地方。GUAN等^[24]进行了一项PD多脑区的MRS代谢分析，发现PD大脑黑质、苍白球、前额叶等区域的NAA/Cr和NAA/Cho比值均低于HC，表明PD大脑中神经元和轴突出现广泛退化。此外，单侧、轻度或无认知障碍的PD的NAA/Cr和NAA/Cho比值低于HC，提示这两种代谢物可能是PD早期诊断和评价其认知障碍的敏感生物标志物。UPDRS-Ⅲ评分与黑质、苍白球、海马体、脑回的NAA/Cho比值及黑质的NAA/Cr比值呈显著负相关，提示这两种脑区代谢物可用于监测PD病程变化。

       多体素MRS能提供脑神经化学信息，但对复杂的混合物检测敏感度不够，未来应技术创新，提高检测敏感度，使其有望成为诊断和监测PD神经元丢失的精准定量技术。

2.2 化学交换饱和转移

2.2.1 酰胺质子转移成像

       酰胺质子转移成像（amide proton transfer, APT）是一种组织蛋白水平分子成像技术，主要基于组织内源性的移动细胞蛋白和多肽中的酰胺质子产生图像对比度^[25]。PD大脑中存在异常的α-突触核蛋白聚集体，导致APT信号发生显著变化^{[26, 27]}。

       LI等^[26]首先证明了APTw/CEST在3 T场强下对PD进行成像的可行性，并且发现苍白球、壳核和尾状核的APT值高于HC，而黑质的APT值则呈持续下降的趋势。此后，LI等进一步证实^[26]，无论按发病时间还是严重程度分类，PD黑质的APT信号强度随病情的进展都有明显降低的趋势，这提示APT具有早期诊断PD的能力。

       ATP具有高敏感度的优势，有利于早期PD的分子水平检测。目前APT技术也有一些局限性，其成像分辨率有限，若想准确地对小区域进行定量分析有一定的挑战，并且扫描获得的层面少。未来，若使用3D成像采集序列，将会更好地辅助诊断和评估疾病进展^[28]。

2.2.2 谷氨酸化学交换转移成像

       谷氨酸化学交换转移成像（glutamate chemical exchange saturation transfer, GluCEST）通过特定的化学交换饱和转移效应，对组织中的谷氨酸分子进行成像，可以非侵入性观察人脑中的谷氨酸浓度和空间分布^[29]。2012年CAI等证明利用GluCEST在体内定位谷氨酸浓度和PH是可行的，从而提供了一种更高分辨率和敏感度的新技术^[30]。神经元的兴奋性、递质释放和长期突触可塑性都受谷氨酸受体的调节，它们被认为与PD神经传递的改变有关^[31]。在基础实验中，BAGGA等^[32]利用GluCEST观察小鼠在MPTP作用下脑内代谢的改变。在MPTP的作用下小鼠脑内纹状体和运动皮质的谷氨酸水平升高，并且与运动功能呈负相关。MPTP模型能够模拟人类PD的许多运动特征，通过该模型可以了解PD的发病机制，有助于将GluCEST应用于PD临床诊断和治疗中。

       随着对GluCEST的进一步研究，PERLMAN等^[33]在基于深度学习的算法下，减小饱和偏移量的采集并且分别对z谱的正、负侧进行B0校正。降低了GluCEST对B0不均匀的敏感性和总采集时间，提高了信噪比。GluCEST有高分辨率，耗费时间少，对运动伪影耐受性好的优点，但有研究表明，其成像显示的谷氨酸水平升高可能与星形胶质细胞的增殖或反应性有关，而不仅仅是由于神经元活动的变化。

       GluCEST可以间接反映脑内谷氨酸代谢情况，但其扫描时间较长，在临床中应用较少，未来可以与神经网络算法、AI等技术相结合进一步完善GluCEST，使其应用于PD的临床诊疗中。

3 基于水分子扩散的MR定量技术

3.1 扩散张量成像

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）通过测量水分子的自由扩散来定量分析大脑微观结构，其通过分析平均扩散率（mean diffusivity, MD）、各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、表观扩散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、径向扩散系数（radial diffusivity, RD）和轴向扩散系数（axial diffusivity, AD）可以推断脑组织完整性^[34]。早期PD大脑白质纤维束存在异常，随着病情的加重，脑白质损伤更加明显。

       LENFELDT等^[35]将额叶、基底神经节、丘脑和小脑作为感兴趣区进行了DTI扫描，并发现壳核、苍白球和丘脑的MD增加与临床量表评分加重明显相关，在丘脑中震颤型（tremor-dominant, TD）PD的MD高于姿势不稳型（postural instability gait difficulty, PIGD）PD。随后，WEN等^[36]对未服用药物的PD进行分析发现，与HC相比，TD左侧前丘脑放射束、额枕下束等区域FA增加，但RD和AD降低。此外，栾炜等^[37]发现不同运动障碍亚型PD脑深部核团FA、MD、AD和RD存在差异，并可以鉴别TD和非震颤为主型的PD。DTI可以作为监测PD进展和分类非典型PD类型的标志物，为临床提供测量结果，这些结果有助于诊断PD^[38]。

       TIAN等^[39]将DTI与AI结合创造了SDnDTI，其基于自我监督深度学习的方法，可以对DTI数据进行去噪，加速采集并提供高质量数据。既保留图像清晰度和纹理细节，又在原始数据的基础上大幅改善。

       DTI具备高分辨率纤维追踪能力，可以应用于PD的诊断，但较小纤维束的显示不足，易受磁场不均匀性影响，以及数据处理复杂等问题成为其临床应用的局限性。未来应结合AI优化算法，简化数据处理方法。

3.2 神经突方向离散度与密度成像

       神经突方向离散度与密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）是一种先进的神经影像学技术，通过测量水分子在大脑中的扩散模式，研究树突和轴突微观结构的复杂性^[40]。PD多巴胺神经元的丢失及神经元体、轴突中均存在路易体和神经突的神经病理学特征^[34]，利用NODDI可以观察PD脑组织微观结构变化。

       HUANG等^[41]利用NODDI观察PD灰质核团微观结构变化，左侧黑质、丘脑及右侧尾状核头、壳核、等区域细胞内体积分数（entracellular volume fraction, Vic）值相比于HC具有差异，左侧黑质及右侧尾状核头、壳核等区域方向分散指数（orientation dispersion index, ODI）值相比于HC差异有统计学意义。发现其可以定性区别PD和HC，并且可以定量评估PD大脑深灰质核团的微结构异常。刘伟星等^[42]利用NODDI量化分析PD壳核的变化，在PD的壳核中发现，Vic和ODI值显著低于HC，并且PD壳核中Vic值的变化与起病侧相关性具有统计学意义。因此，NODDI在临床可以成为诊断和治疗PD的重要手段。

       NODDI技术还存在一些约束，在PD的诊断中不能保证组织病理学的特异性，特异性的验证、技术的验证和成本效益可能成为应用于临床的障碍^[43]。未来应将扫描参数标准化，开发更多的模型，为PD的诊断提供影像支持。

4 基于神经黑色素敏感的MR定量技术

       基于神经黑色素敏感的MR定量技术（neuromelanin-sensitive MRI, NM-MRI）是一种新兴的定量MRI，神经黑色素（neuromelanin, NM）和铁离子结合可以形成具有顺磁性的NM-铁复合物，NM-MRI可以无创检测NM的含量^[44]。NM多存在于人脑黑质多巴胺神经元中，其含量的减少与多巴胺神经元的损伤密切相关^{[45, 46]}。发生变性、死亡的多巴胺能神经元释放NM到胞外环境引发神经炎症免疫反应，从而加剧PD的进展^{[47, 48]}。PD SNpc中的多巴胺能神经元和蓝斑中的去甲肾上腺素能神经元死亡，但传统的MRI无法将SNpc和蓝斑进行体内可视化。目前，NM-MRI能够将PD、以PD为主的多系统萎缩和PSP、PD为主的多系统萎缩这些疾病进行区分^[49]。

       为探究NM-MRI的诊断准确性，XING等^[50]比较了PD与HC的NM含量的变化。结果显示，所有NM指标表现良好，PD的NM丢失加速，与HC形成鲜明对比。此研究证明NM-MRI提供了对临床有用的诊断信息并且有较高的准确率。黄小盼等^[41]也使用NM-MRI评估PD黑质中NM浓度与PD进展和不同亚型之间的相关性，发现NM浓度随着疾病进展过程降低，TD相较于PIGD的黑质信号高，NM浓度在PD亚型之间存在差异。这说明NM-MRI有望可以作为一种新的成像生物标志物。

       因为NM-MRI具有耗时少、特异性高等特点，所以在神经退行性病变的早期诊断中有优势，但PD的早期诊断困难，所以NM-MRI对早期PD研究较少^[51]。未来，将更多创新性联合方法应用在NM-MRI中，并借助AI创建大数据环境形成统一的扫描和数据分析方法，实现对PD的早、中晚期诊断，使其成为医学影像领域和临床的重要工具。

5 总结与展望

       综上所述，传统的MRI对PD的诊断价值有限，新兴定量MRI的出现使诊断早期PD更具有特异性，并为测量脑组织的活动状态提供了有效工具。在铁沉积的定量技术中，R2^* mapping具有成像速度快，可观察PD阶段性铁沉积变化的优势，但其敏感性和准确度较低，处理方法复杂。相比于R2^* mapping，QSM敏感性高，可以通过直接量化磁化率精确反映铁沉积的分布情况，但对非铁磁性物质不敏感，所以R2^* mapping成像快适用于快速筛查，而QSM则用于筛查后的精准定量分析。基于代谢的定量MRI技术中，MRS可以检测NAA、Cho、Cr等代谢物浓度变化，并支持多脑区联合分析，但其空间分辨率低、对低浓度代谢物检测精度不足等缺点限制了临床应用。CEST包含两种技术：APT对α-突触核蛋白聚集高度敏感，可以反映PD早期病理变化，但受到分辨率的限制导致小区域脑区定量困难。GluCEST以高分辨率显示谷氨酸代谢异常，但其临床验证不足，且信号可能受胶质细胞增殖干扰，APT和GluCEST的区别在于分析不同的病理机制，与APT相比，MRS和GluCEST更侧重于代谢物浓度定量分析，而APT通过分析蛋白质水平变化间接反映疾病改变，所以三者可相互结合提供更全面的代谢信息。DTI和NODDI是通过测量水分子的自由扩展来分析PD脑组织异常，DTI通过FA和MD等参数评估白质纤维束完整性，可用于区分不同PD亚型，但数据评估需要参考临床评分量表，结果存在主观性，DTI对小纤维束显示不足导致细微病灶难以发现。NODDI可精准定位神经元的微观结构，对PD壳核中异常改变具有高敏感性，有利于PD早期诊断，还可以评估肿瘤基因型差异和环境改变，但其模型复杂，图像重建烦琐，缺乏特异性病理验证导致临床应用受限。DTI用于宏观白质分析，而NODDI则描述微观结构，两者技术结合可全面提高对疾病的诊断准确率，更精准地评估病情。NM-MRI通过测量NM神经元数量来进行PD早期诊断和分型，在黑质多巴胺中特异性高，可区分PD与MSA和PSP，且扫描时间短，适用于临床，通过追踪NM动态变化来观察疾病进展。NM-MRI可以发现早期PD SNpc中神经元改变，但对极早期敏感性低，成像条件不统一，易受铁离子影响导致特异性降低，需要与QSM结合分析。

       由于PD通常在疾病的中晚期症状明显，临床对其早期诊断存在挑战性。相比单一的定量成像技术，多模态定量成像技术具有显著的优势，能够对PD大脑进行全面分析，不同的模态数据可以相互补充和融合来提供精准医疗，有利于PD的早期诊断。多模态定量成像技术的实现可通过多种路径，首先将不同的成像技术优势进行整合，开发多模态数据的空间配准，创建数据共享平台，利用AI升级算法和模型。大部分成像技术不具备标准的扫描参数和处理步骤，导致使用不同设备时结果出现差异。其次应建立标准化的扫描和处理流程。最后进行反复的临床验证。未来，可能会出现设备成本高、算法升级进入瓶颈期和数据整合复杂等技术挑战，临床中也面临着隐私伦理限制、医疗成本以及临床验证不足等问题。所以在未来应着重解决这些问题，为患者提供更精准的治疗方案。