0 引言

       抑郁症是一种由多基因及环境因素相互影响、共同作用的精神疾病，以长时间的情绪低落或对活动失去兴趣等为主要临床表现^[1]。根据世界卫生组织统计数据显示，全世界大约有2.8亿抑郁症患者，抑郁症的发病率及其自杀率逐年增加，已成为一个严峻的公共卫生问题。既往研究^{[2, 3, 4, 5]}发现，抑郁症患者外周血中的炎性标志物较正常对照有所升高，并且这些炎性标志物与抑郁症部分脑结构和功能改变有关。同时，较高的炎性标志物水平可能是抑郁症患者疲劳、食欲减退、缺乏精力等症状的病理生理学基础^{[6, 7, 8, 9]}。目前与抑郁症相关的外周血炎性标志物主要有白细胞介素6（interleukin 6, IL-6）、肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-alpha, TNF-α）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）以及白细胞介素1β（interleukin-1β, IL-1β）等。美国精神障碍统计手册第五版（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders-5, DSM-5）中已将炎症视为抑郁症的可能病因。然而，抑郁症患者血液炎性标志物在抑郁症发病过程中的作用机制仍不明确，其与抑郁症患者的大脑结构、功能变化之间的关系仍需进一步探索。磁共振成像具有较高的时间、空间分辨率，可通过多参数成像对大脑灰白质结构、神经元功能等进行描绘，在精神疾病的研究中占据重要地位。本文将对抑郁症患者多模态磁共振脑结构、功能改变与炎性标志物间的相关研究作简要综述，总结目前的主要研究发现和结论，寻找未来的研究方向。

1 抑郁症磁共振脑灰质结构成像与炎性标志物

       前期基于结构磁共振成像（structural magnetic resonance imaging, sMRI）的研究采用多种结构分析方法，如基于体素的形态学分析（voxel-based morphometry, VBM）、基于表面的形态学分析（surface-based morphometry, SBM）、皮层下结构分析方法等，发现抑郁症患者的大脑皮层厚度、体积、表面积、密度等改变似乎与炎性因子水平有关。有研究结果表明，炎性标志物与抑郁症患者扣带回、额叶、海马体、杏仁核等区域的脑容量、体积以及皮质厚度的改变相关^{[10, 11, 12, 13, 14, 15]}。VAN VELZEN等^[16]基于Freesurfer软件评估皮层厚度发现包括CRP、TNF-a在内的多种炎症标志物与包括健康对照在内的283名平均年龄为（37.65±10.18）岁的受试者的前额叶内侧扣带回皮层厚度呈负相关。值得一提的是，该研究发现IL-6仅在健康受试者中与海马体和杏仁核体积呈负相关。而后，IRONSIDE等^[17]基于VBM方法分析了平均年龄为（25.6±5.0）岁的53例健康女性的sMRI图像和血清炎症标志物水平，进一步对IL-6与重度抑郁症（major depressive disorder, MDD）患者的“边缘系统-皮层-纹状体-苍白球-丘脑环路”区域进行相关性分析，发现IL-6与双侧海马体、尾状核、壳核以及杏仁核灰质体积之间存在显著负相关，且IL-6升高可以预测抑郁症的首次发作。CHEN等^[18]纳入了19名10~21岁的青少年MDD 患者，研究发现IL-6浓度与左侧杏仁核体积和抑郁严重程度相关。除了这些宏观sMRI指标（如皮质厚度）外，还有研究^[10]采用磁化转移技术探索微观sMRI指标（如质子密度）与炎性标志物之间的关系，结果发现CRP与楔前叶、后扣带回皮层和内侧前额叶皮层的质子密度显著相关。

       上述研究主要探讨与外周血炎性标志物相关的大脑灰质结构变化，涉及的相关脑区与既往抑郁症发病机制研究中提出的部分脑区重叠。但部分研究结果存在争议，VELZEN等的研究中纳入了焦虑障碍的患者，而焦虑与会导致IL-6水平下降的长期应激状态密切相关，这可能导致了该研究结果的异质性。抑郁症患者的炎性标志物水平也可能受年龄、性别等因素的影响^{[19, 20, 21]}，导致研究结果的异质性，这也是未来需要进一步探究的重点。

2 抑郁症扩散张量成像与炎性标志物

       白质纤维是大脑神经冲动或信息传递的解剖学基础，磁共振扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）通过检测水分子扩散运动的各向异性分数（fractional anisotropy, FA）、定量各向异性值、平均扩散系数、表观扩散系数等指标，间接反映大脑白质纤维束的方向及完整性，从而在活体状态下实现无创追踪脑内白质纤维束并重建白质连接的方法^[22]。近年来，一些研究发现抑郁症患者的白质微结构损伤与其外周血中的炎性标志物相关^[23]。THOMAS等^[24]纳入了176名年龄在18~55岁之间MDD患者，研究结果显示双侧皮质纹状体束、丘脑辐射、下纵束、胼胝体（镊子小部分和绒毡层部分）、扣带束和左侧上纵束III的定量各向异性值与外周血CRP浓度呈负相关，并且在通过多元回归模型测试后二者的相关性依然存在。LIM等^[25]纳入了年龄在17~70岁之间的22名MDD患者和22名健康对照，使用基于纤维束示踪的空间统计方法（tract-based spatial statistics, TBSS）研究发现外周血TNF-α水平与左侧放射前冠、左侧放射上冠、胼胝体体部和膝部的FA值呈负相关。2018年SUGIMOTO等^[26]采用TBSS方法对20~73岁首次抑郁发作的初治MDD患者和健康受试者各35例进行基于体素的统计分析，评估初治MDD患者首次抑郁发作期间FA值与血清细胞因子（IL-1β、IL-6、干扰素-γ、TNF-α）水平之间的关系，结果发现MDD患者双侧额枕下束和胼胝体的FA值显著降低，并与IL-1β水平呈显著负相关。2022年SAMMER等^[27]同样采用TBSS方法分析了25名平均年龄为（31.88±12.76）岁的MDD患者和24名平均年龄为（26.80±8.72）岁的健康对照，发现MDD组IL-1β与FA间的负相关程度高于健康对照组，且主要分布在胼胝体区域。该结果再次论证了抑郁症患者胼胝体的微结构参数减低与抑郁症外周IL-1β浓度的增加有关。但与青少年抑郁症的研究结果不同，HO等^[28]纳入13~18岁间的青少年抑郁症患者和健康对照，发现整体样本中的胼胝体膝部的FA值与IL-6、TNF-ɑ呈负相关，而MDD组中的胼胝体膝部的IL-6与TNF-α和FA之间的关联未达到统计学意义。这可能是由于该研究样本量较小、招募的青少年抑郁症患者具有异质性（如持续药物治疗史、有其他精神合并症）或者不同年龄受试者大脑差异所致。但青少年群体的躯体共病少，对血液中炎性标志物水平影响相对较小，因而基于青少年抑郁症患者探究炎性标志物与抑郁症的病理生理机制是未来的重要研究方向。

       除了上述常见的外周血炎性标志物外，WEI等^[29]纳入了16~55岁的重度抑郁症患者，研究发现某些促炎的脂类物质（如溶血磷脂酰胆碱）被发现与DTI指标（FA值、纤维数量）存在显著相关性。同时，慢性炎症标志物与抑郁症患者的大脑结构变化间的相关性较急性炎症标志物更强^[11]，这些促炎脂类物质就是慢性炎症形成过程中的重要代谢物。目前基于DTI的相关研究较少，且研究的角度较单一，未来可以多角度、多参数进行综合分析、探索。

3 抑郁症功能磁共振成像与炎性标志物

3.1 静息态功能磁共振成像与炎性标志物

       静息态功能磁共振成像（resting-state functional MRI, rs-fMRI）指在无特定任务的情况下，受试者在平躺、闭眼、保持清醒且不思考问题的状态下进行扫描。

       在rs-fMRI研究中常用到局部一致性（regional homogeneity, ReHo）、低频振幅（amplitude of low frequency fluctuation, ALFF）以及功能连接（functional connectivity, FC）等基本指标。ReHo是反映局部脑区神经活动的时间同步性，该指标的异常代表局部神经元同步性活动发生改变。有研究表明，抑郁症患者与健康人之间的脑区ReHo值存在差异，且部分与炎性标志物相关。罗屹等^[30]对成人抑郁症患者和健康对照各25例进行研究发现抑郁症患者双侧壳核/苍白球的ReHo值与高敏CRP、白细胞介素2（interleukin 2, IL-2）、TNF-α均呈正相关，双侧尾状核的ReHo值与高敏CRP呈负相关、左侧尾状核的ReHo值与IL-2呈负相关，表明抑郁症患者纹状体/基底节灰质核团与炎症因子明显相关。HAROON等^[31]发现MDD患者左侧基底神经节的感兴趣区中ReHo值降低与高CRP-谷氨酸（glutamine, Glu）状态相关，并且提出ReHo值的降低可能反映了炎症诱导所增加的毒性作用。在治疗方面，ReHo反映的局部血氧水平依赖（blood oxygenation level dependent, BOLD）振荡活动可能是评估治疗炎症相关抑郁症状的大脑靶点参与度的有用指标。ALFF可以反映人脑BOLD信号振动幅度的变化，有助于了解中枢神经系统的自发功能活动^[32]。但探究抑郁症患者脑区ALFF变化与炎性标志物间关系的研究较少，马跃等^[33]探究了ALFF与MDD的血清炎症因子的相关性，结果发现，左侧颞下回脑区的ALFF与高敏CRP水平呈正相关，右侧背外侧额上回的ALFF与TNF-α呈负相关。JING等^[34]纳入了18~55岁之间57例首次发作、未接受过药物治疗的MDD患者和60例健康对照，研究发现双侧颞下、右侧鳃盖部分和右侧枕中回的动态ALFF值与血浆IL-6水平呈负相关。

       目前，部分基于rs-fMRI的研究探讨了抑郁症炎性标志物与FC之间的关系，发现与炎性标志物有关的FC变化多发生在默认模式网络（default mode network, DMN）所对应的脑区中。KITZBICHLER等^[10]研究发现抑郁症患者CRP与后扣带皮层、内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）和海马体之间的功能连接存在显著相关性，且研究结果中大部分与CRP有关的FC发生变化的脑区在解剖学上隶属于DMN。ARULDASS等^[35]基于网络的统计（network-based statistics, NBS）方法发现，与健康对照相比，高CRP抑郁病例中存在FC下降的单一网络，且该网络内的连接主要位于腹侧注意网络和DMN中的左岛叶/额叶岛盖和后扣带皮层中。不仅如此，mPFC似乎是DMN中介导炎性标志物相关FC变化的“中心”。YIN等^[36]也提出了炎症与MDD广泛脑网络FC中断有关，其中腹内侧前额叶皮层（ventromedial prefrontal cortex, vmPFC）是炎症对脑网络FC产生影响的中枢。内源性炎性因子的增加、奖励回路中FC改变以及快感缺乏、运动减慢之间关系密切^[37]。FELGER等^[38]使用种子点到全脑的连接分析方法发现抑郁症患者CRP升高与腹侧纹状体-vmPFC之间的FC降低有关，且腹侧纹状体和vmPFC之间的FC连接性降低与快感缺乏症状呈负相关。之后，BEKHBAT等^[39]还发现CRP水平较高的患者中，左腹侧纹状体-vmPFC奖励回路中静息态FC对左旋多巴急性激发的反应更高，即该奖励回路与炎性标志物有关的静息态FC可能与多巴胺的合成、释放有关，这将有利于指导多巴胺能药物的临床使用。抑郁症患者通常伴有焦虑症状或合并焦虑症，MEHTA等^[40]纳入48名18~65岁受试者基于种子到全脑连接分析方法发现血浆CRP升高与右侧杏仁核-vmPFC之间的连通性降低有关，而杏仁核- vmPFC连接和焦虑增加之间的关系仅在合并焦虑症或创伤后应激障碍的重度抑郁症患者中观察到，这表明，炎症可通过影响杏仁核-vmPFC回路以驱动上述两类抑郁症患者的焦虑症状。

       综上所述，研究发现抑郁症患者部分脑区的静息态功能活动及功能连接强弱与炎性标志物水平有关，这可能是某些抑郁症症状（如焦虑、快感缺乏）的生物学机制，对寻找抑郁症新的治疗靶点及临床用药有重要意义，未来需要更多的关注。

3.2 任务态fMRI与炎性标志物

       任务态fMRI是以单一相关事件为任务对大脑进行一定规则的任务刺激，同时进行BOLD脑功能成像。在目前探讨抑郁症与炎性标志物之间关系的研究中，货币激励延迟任务（the monetary incentive delay task, MID）是较为常见的任务之一，MID通常用于评估中央奖励处理与努力的相关性，以调查抑郁症患者的抑郁行为和奖励学习障碍之间的关系。BURROWS等^[41]将88例MDD患者分成高CRP组、低CRP组，并对所有MDD患者和44例健康对照基于MID任务获取fMRI图像。结果发现，在以+1美元为预期的阶段中，高CRP抑郁症组的双侧尾状核BOLD信号低于低CRP抑郁症组，与此同时，高CRP抑郁症组的血清可溶性细胞间粘附分子1与尾状核BOLD信号的负相关显著高于低CRP抑郁症组和健康对照组。这一研究填补了抑郁症患者在纹状体奖励处理中是否与外周炎症有关的空白。RENGASAMY等^[42]纳入36名13~19岁的抑郁症高危青少年，研究发现，同预期相比，TNF-α与左侧腹侧纹状体和后扣带回皮层/vmPFC之间的任务依赖性FC增加相关。在奖励预期阶段，外周血炎性标志物与腹侧纹状体和DMN大脑区域之间增强的FC直接相关，且外周血炎性标志物对努力动机的影响可能会改变神经奖励处理（预期或结果）的强度/类型。还有研究采用修改之后的MID任务，如激励侧翼任务进行研究，发现炎性标志物的增加与大脑中腹侧纹状体内对奖励预期的反应降低有关，也强调了广泛的免疫和炎症因子对抑郁症和快感缺乏的潜在贡献^[43]。除了MID及其衍生的任务外，情绪面部处理任务在精神疾病的研究中也很常见。BOUKEZZI等^[44]纳入了18~55岁之间的20名MDD患者和17名健康对照，研究发现较高水平的炎症生物标志物与较高的杏仁核激活有关，而杏仁核激活又与焦虑的觉醒有关。

       基于MDD的炎性标志物增加与纹状体奖励回路中的FC和快感缺乏症状有关，有研究探讨了炎症在临床多巴胺能药物治疗中的机制及指导作用。2022年BEKHBAT等^[39]发现奖励预期中，CRP>2 mg/L的MDD患者的腹侧纹状体-vmPFC间使用左旋多巴胺后的FC高于使用安慰剂后的FC，提示腹侧纹状体-vmPFC间FC作为一种可改变的与大脑炎症效应有关的生物标志物靶点，后续需纵向研究以检验包括多巴胺能药物在内的新型治疗策略。随后2025年BEKHBAT团队^[45]发现重复给予急性左旋多巴药物可以增加腹侧纹状体-vmPFC间FC和激励行为，且能持续作用于快感缺乏症状，这为针对高炎症水平的抑郁症患者采用多巴胺能药物治疗提供了理论依据。

       由于任务态研究设计及完成过程较复杂，导致试验可重复性较差，且当下基于任务态fMRI探究炎性标志物与抑郁症患者大脑相关变化的研究较少，未来可能需要较大样本和完善的任务设计来进一步验证之前的研究结果。

4 抑郁症磁共振波谱成像与炎性标志物

       质子磁共振波谱（magnetic resonance spectroscopy, MRS）是一种可在活体内测量大脑中特定生化化合物浓度的成像技术，为研究脑部疾病的分子基础提供了重要证据。以往研究表明，抑郁症患者大脑中多种代谢物质与正常对照有差异，如Glu、谷氨酰胺和γ-氨基丁酸水平较低^[46]。有证据显示，炎性标志物会影响大脑中的几种神经递质系统，包括血谷氨酸通路、神经毒性代谢物喹啉酸的犬尿氨酸通路（kynurenine pathway, KP）^[47]。同时，神经影像学研究表明，神经递质通路的破坏与炎症诱导的大脑回路改变有关。

       谷氨酸神经传递的改变与抑郁症的病理生理学有关。一项meta分析在抑郁症的病理生理学中发现了谷氨酸能神经代谢物的下调，且谷氨酸能系统与外周血炎性标志物的升高、抑郁症的致病及治疗靶点的选择有关^{[46, 48]}。HAROON等^[49]对50名21~65岁未接受药物治疗的抑郁症受试者进行研究，结果发现经过自然对数转换后的血浆CRP增加与左基底节Glu增加显著相关，且经过自然对数转换的左基底节Glu浓度与快感缺乏和精神运动减慢有关。这表明，重度抑郁症的炎症增加可能导致基底神经节中的Glu增加，且靶向Glu的治疗策略可能优先对炎症增加的抑郁症患者有效。但有纵向研究发现，年龄增加与炎症间可能存在显著的相互作用，从而夸大了炎性标志物对基底神经节Glu的影响^[50]。除了治疗外，Glu与炎性标志物相结合似乎有助于对具有不同影像学特征的抑郁症亚型的识别。THOMAS等^[24]确定了两个对比鲜明的抑郁受试者亚组——CRP和基底神经节Glu联合升高和不联合升高组，分析发现左基底神经节MRS的感兴趣区中相邻体素之间的ReHo值降低是与高CRP-Glu状态相关的局部BOLD振荡指标，由此说明在高CRP-Glu患者亚组中，功能性大脑活动受到破坏。

       有研究者发现，外周血炎性标志物通过破坏血脑屏障来影响与抑郁症相关的信号通路及大脑细胞（如星形胶质细胞、小胶质细胞），从而增加抑郁症患者的大脑神经炎症、影响抑郁症病情进展的机制^{[51, 52, 53]}，提出了一种较具体的抑郁症外周-大脑交互模型，认为脑屏障可能作为两个免疫隔室之间关系的关键参与者^[54]。但抑郁症患者的外周炎性标志物与大脑代谢物之间关系复杂，外周血炎性标志物影响大脑代谢物的过程中还有许多其他代谢物介导。例如，外周血炎症标志物增加与外周血犬尿氨酸通路代谢物增加有关，同时CHEN等^[55]纳入了21~65岁之间49名未接受药物治疗的MDD患者，研究发现外周血犬尿喹啉酸/喹啉酸比值与左基底神经节Glu呈负相关。因此，目前探讨抑郁症患者外周血炎性标志物与大脑代谢变化间关系的研究还比较单一，未来对于深入探究抑郁症中枢、外周血炎性标志物相关的病理生理机制，磁共振波谱成像将发挥重要作用。

5 抑郁症动脉自旋标记与炎性标志物

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）作为一种无创磁共振技术可应用磁性标记的动脉血水作为内源性示踪剂来量化和可视化体内区域脑血流（cerebral blood flow, CBF）^[56]。抑郁症患者相关脑区的CBF值较正常对照存在差异^{[57, 58, 59]}，且与抑郁症状的严重程度、治疗相关机制有关^{[60, 61, 62]}。KANG等^[63]人研究发现双侧颞下回中的CBF变化与 TNF-α之间的密切关系，在疾病的预测方面，双侧颞下回、右侧颞中回及左侧中央前回的CBF预测MDD比基于灰质体积更敏感，特别是双侧颞下回CBF的预测性能最佳。目前探究抑郁症患者CBF与炎性标志物间关联的研究很少，有研究表明抑郁症患者使用抗抑郁药物氯胺酮后CBF增加和症状减轻有关^[60]，氯胺酮有抗炎作用，因此未来可以探究抑郁症患者CBF、氯胺酮治疗策略以及炎性标志物之间的联系，将有助于抑郁症临床治疗决策和预后评估。

6 小结与展望

       综上所述，抑郁症患者的脑结构、功能的改变，可能与炎性标志物（如IL-6、TNF-α、IL-2、IL-1β以及CRP等）异常水平变化有关，外周血炎性标志物可能通过影响血脑屏障、下丘脑-垂体-肾上腺轴等多种机制影响抑郁症患者大脑结构和功能。通过综合分析多模态磁共振影像数据与炎性因子的关系，可获得关于抑郁症患者大脑结构、功能及生化特征的全面信息，进而加深对抑郁症发生发展机制的理解，有望从多维度发现新的生物标志物，为抑郁症的诊断、治疗效果预测及个性化治疗方案制订提供依据。

       未来基于多模态磁共振成像的抑郁症与炎性标志物间的相关性研究，可从以下几个方面进行：（1）目前多数研究仅探讨了外周血中的炎性标志物，中枢和外周涉及双向过程，未来需要更多关注中枢炎性标志物与抑郁症患者大脑结构、功能变化的关系；（2）纵向研究是未来从科研向临床转化的重点，追踪治疗前后炎性标志物与影像学表现的变化，为临床精准用药提供指导；（3）未来需要更多考虑到纳入群体的年龄、性别、是否接受长期规律的治疗以及是否患有其他慢性疾病等客观差异，以确保研究的同质性；（4）使用更加先进的MRI技术，如自由水成像、酰胺质子转移成像以及类淋巴系统成像等，借助人工智能，深入探究炎性标志物与抑郁症患者大脑结构和功能变化之间的作用机制。