0 引言

       糖尿病是由胰岛素缺乏或胰岛素利用障碍引起的以高血糖为主要表现的慢性代谢性疾病^[1]。随着人口老龄化，糖尿病患病风险呈逐年递增趋势。最新流行病调查显示，2045年全球糖尿病患者预计可增至7.83亿，中国患病人数已经突破1.4亿，位居世界第二位，其中2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus, T2DM）占90%~95%^[2]。T2DM是全球死亡和残疾的主要原因之一^[3]，T2DM可引起视网膜病变、肾脏病变、大血管病变、糖尿病足、周围神经病变以及中枢神经系统病变等^[4]，糖尿病脑病是中枢神经系统中的并发症之一，涉及记忆、语言、计算、注意力、信息处理速度等多维度认知领域功能障碍^[5]。因此T2DM被认为是导致轻度认知障碍（mild cognitive impairment, MCI）和痴呆的重要因素，有研究表明，与健康者相比，T2DM患者发生认知障碍或痴呆的风险高1.5倍^[6]。T2DM患者认知功能下降发病隐匿，当出现明显症状时往往大脑结构及功能均己发生明显变化，此时治疗效果欠佳，因此及早诊断疾病相关的早期认知障碍并及时进行干预至关重要。

       目前临床上应用神经心理学量表^{[7, 8]}对患者的视结构技能、执行功能、记忆、语言、注意与集中、计算、抽象思维和定向力等^[9]认知领域进行主观评估，但是受试者的文化程度、情绪、检查者使用量表的技巧和经验及检查的环境等因素均会影响评定结果。目前常规影像学检查难以捕捉早期大脑微小的生理和病理变化，随着磁共振设备、扫描序列及新技术不断地涌现，目前多模态MRI技术可从T2DM患者脑结构、脑灌注、铁沉积、神经血管耦合等角度提供客观的神经影像学数据，可为T2DM伴认知障碍患者的诊断及发展提供新的研究思路。本文着重阐述多模态MRI技术在T2DM合并认知障碍方面的应用，并分析了人工智能及肠道菌群微生物对T2DM认知功能障碍的最新应用进展进行综述，对未来的科研方向提出展望，帮助临床医生早期诊断及时干预合并认知障碍的T2DM患者，更好地服务于临床，提高患者的预后及生存质量。

1 T2DM合并认知障碍患者脑结构的改变

       脑结构的改变是T2DM合并认知障碍患者最直接的影像学表现，目前主要通过体素的形态学测量和脑结构网络技术进行研究。

1.1 体素的形态学测量

       体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）是对大脑皮层表面进行三维重建并测量计算技术^{[10, 11]}，基于体素水平对全脑或局部灰质体积（gray matter volume, GMV）、白质体积（white matter volume, WMV）进行定量测量，可以全面客观地反映脑部结构特征或组织成分差异。海马体中的胰岛素受体表达丰富^[12]，更易受胰岛素抵抗的影响，海马体体积减小是MCI向痴呆转变过程中最有效的影像标志物。YANG等^[13]前瞻性纳入104名T2DM患者结果发现与T2DM-非MCI-低胰岛素抵抗组相比，T2DM-MCI-高胰岛素抵抗组双侧海马尾、右海马尾部、右下角体和右侧海马体齿状回体部体积均减小，T2DM-MCI-低胰岛素抵抗组的双侧海马尾部体积减小，T2DM-非MCI-高胰岛素抵抗组右侧齿状回体部体积减小。海马体体积与总胆固醇和甘油三酸酯正相关，并且与空腹胰岛素有负相关。由此可见T2DM-MCI患者海马体亚区存在结构上的改变，且胰岛素抵抗是影响海马体亚区体积改变的重要因素，并且可能成为T2DM-MCI患者潜在神经影像学生物标志物。T2DM患者的GMV减小将导致默认模式网络功能障碍，影响工作记忆和情感处理。同时长期高血糖可以降低蛋白激酶B的活性，增加糖原合成激酶-3β的活性，从而促进Tau蛋白的过度磷酸化，并最终导致认知障碍。所以有研究创新性的发现血清磷酸化Tau蛋白-181（phosphorylated tau protein 181, P-TAU-181）水平升高与脑脊液中的Tau蛋白水平相关，进而影响T2DM患者的认知功能。GAO等^[14]通过VBM技术研究了T2DM患者不同HbA1c水平下的脑GMV变化，并分析了血清P-TAU-181水平与GMV之间的相关性。结果发现，无论是高HbA1c组还是正常HbA1c组的T2DM患者，其脑灰质体积均较健康对照组显著减少，且特定脑区的GMV与血清P-TAU-181水平存在显著相关性。因此，GMV萎缩可能作为T2DM的潜在生物标志物，而P-TAU-181在认知障碍中起着关键作用，为理解糖尿病性脑病的神经病理机制提供了新视角。以上研究均阐明全脑萎缩或局部区域的萎缩与认知功能损伤的关系^[15]已经逐渐被认为是认知改变的神经结构基础。VBM技术的应用对评价及监测脑形态学早期改变及后期进展有一定帮助，但是由于T2DM患者的治疗方案的多样性，在研究中患者的治疗方案不同，在未来的研究中应扩展样本量后对不同药物方案进行亚组分析，研究不同治疗方案对T2DM患者大脑结构和功能的影响。

1.2 脑结构网络

       扩散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）是水分子在组织中通过布朗运动的特性观察脑白质（white matter, WM），即脑白质纤维束，从而非侵入性探测WM结构完整性^[16]。各向异性分数（fractional anisotropy, FA）值和平均扩散率（mean diffusivity, MD）是最广泛使用的两个参数，FA降低和MD增加反映纤维束轴索改变和髓鞘^[17]。DTI能发现早期脑部损害，可监测、评估疾病进展及疗效。WM是由不同位置的脑区通过轴突纤维高度互连，形成一个复杂的脑纤维连接网络组成^[18]。因此应用DTI及静息态功能磁共振构建脑结构网络是基于图论分析方法^[19]对网络拓扑特性进行定量描述，即将脑网络转化为节点和连接，并通过网络拓扑参数来衡量网络的信息处理和传输特性。结构连接的拓扑特征能够直观地描述复杂脑网络，并为理解脑部损害的神经病理变化提供了一种新的途径^[20]。LI等^[21]通过将DTI和静息态功能磁共振成像与图论分析相结合，对T2DM患者的结构和功能连接组的拓扑结构变化进行了研究，发现T2DM-MCI组的网络变化比T2DM认知正常患者组更为显著，功能网络的节点效率出现了增加的变化，提示DTI检测有助于发现T2DM患者的神经认知功能障碍。XIONG等^[22]研究发现T2DM-MCI组的WM网络拓扑组织显著受损，WM连接越中断和有组织的网络较弱，并发现了更多节点效率下降的脑区域，改变的节点效率可能是早期检测T2DM相关MCI的潜在生物标志物。此外该研究还发现淋巴功能障碍可能是早期检测T2DM相关MCI的潜在标记。因此基于DTI的确定性纤维束追踪或概率性纤维束追踪方法进行结构网络的构建，并进一步使用图论分析方法对结构网络进行分析，有助于对整体结构连接网络改变的进一步探测。脑结构网络有助于全面揭示WM损害与T2DM伴认知障碍之间的关系，为临床诊断和干预提供了理论依据。但目前报道结果一致性较差，还需要更多的研究来得出更加一致可靠的结论。

2 T2DM合并认知障碍患者脑灌注的改变

       脑血流动力学异常是T2DM合并认知障碍的关键机制。动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）是一种有新兴的磁共振灌注加权成像技术，ASL通过使用射频反转脉冲磁性标记大脑动脉血液作为内源性示踪剂^[23]，从而可以对脑血流量（cerebral blood flow, CBF）的变化进行定量测量，避免了外源性对比剂的使用^[24]。高血糖是T2DM患者血管内皮细胞损伤的主要原因之一，当患者部分脑区灌注不足时，从而导致神经元血氧供应不足，最终导致认知障碍^[25]。一项纳入40例T2DM患者和55例健康对照组的研究^[26]结果显示T2DM组中左侧距状裂和右侧楔前叶的CBF值较低，并发现左侧距状裂的CBF值与禁食胰岛素和胰岛素抵抗指数负相关，这表明T2DM患者存在与胰岛素抵抗相关的脑灌注不足区，此外还发现左侧距状裂的低灌注区可能影响视觉信息处理，而楔前叶低灌注区可能与自我参照认知功能受损相关。胰岛素抵抗通过影响血管内皮功能或神经血管耦合，导致特定脑区血流减少，可能加速认知衰退。。因此，该研究推测高血糖和胰岛素抵抗是T2DM患者认知功能下降的重要原因。SHAO等^[27]进行动物实验研究发现T2DM组的逃逸潜伏期显著缩短（F=21.07, P<0.0001），总移动距离更长（t=2.053, P=0.003），平台穿越次数更少（t=2.491, P=0.006），T2DM组双侧海马体的CBF降低，并发现海马体中的血管内皮生长因子表达水平在T2DM组中更低，并与CBF值相关。逃逸潜伏期与CBF值呈负相关，穿越平台的鼠数量与CBF值呈正相关。这些数据表明，T2DM患者海马体中CBF以及血管内皮生长因子表达降低与T2DM患者认知障碍有相关性。但是该研究并未检验血管内皮生长因子水平降低是否与海马神经损伤有关，从而导致认知功能障碍，因此，未来需要进行详细的研究来探究这一问题。长期高血糖可能导致大脑的慢性和隐匿性缺血，进而导致大脑微血管系统受损，T2DM患者认知改变伴显著记忆功能障碍的模式与血管性认知障碍一致，异常的CBF可从血流动力学角度解释T2DM相关脑损伤。

3 T2DM合并认知障碍患者脑铁含量的改变

       铁稳态失衡与T2DM合并认知障碍密切相关，其检测依赖于新兴的磁敏感成像技术。铁是大脑中一种重要的化学元素，它参与很多生物过程，包括氧气运输、DNA合成、神经递质合成以及新陈代谢等^[28]。胰岛素抵抗在T2DM的发病机制中起着至关重要的作用^[29]。先前的研究表明^[30]，胰岛素抵抗与大脑中铁稳态的紊乱密切相关。脑铁含量沉积过多与胰岛素抵抗、氧化损伤和炎症应激有关^[31]。氧化损伤和炎症应激可能导致神经元、神经胶质细胞和血管内皮细胞的永久性损伤，最终进展为糖尿病脑病^{[31, 32]}。定量磁化率成像（quantitative susceptibility mapping, QSM）是在磁敏感加权成像技术基础上发展而来的新兴MRI技术，通过从场到源的反演计算得到磁化率图，非入侵性定量检测组织铁含量^[33]。ZHAO等^[34]研究纳入74例MCI和86例正常认知的T2DM患者，通过QSM技术来测定颅内铁含量，结果发现与正常认知组比较，MCI组右颞叶磁敏感值降低，其铁含量与记忆功能呈负相关，这可能构成MCI患者暂时延迟进展到痴呆的补偿机制。但是该研究纳入的样本量相对较小，不能对其进行横向研究，因此后续应增加新的病例，从而提供更多的信息，进而对该阈值进行准确预测。HU等^[35]使用QSM技术评估尾状核、苍白球、壳核、楔束核、丘脑下核、红核、黑质、齿状核和束状回的区域磁化率值，并使用逻辑回归分析建立了单个和联合QSM参数的预测模型，发现T2DM患者的壳核的磁敏感值明显大于健康志愿者组，不仅与简易精神状态量表有密切的关系，而且与加利福尼亚州的言语学习测试和蒙特利尔认知评估量表（Montreal Cognitive Assessment, MoCA）评分呈负相关。该结果表明，在T2DM患者中，在深灰色核中出现过度铁沉积与认知功能的下降有关。上述一系列研究表明QSM技术在诊断T2DM患者认知功能障碍具有巨大价值。但是目前该技术处于临床研究阶段，需要扩大样本量来验证该技术的可行性。随着该技术的进一步改良和发展，QSM技术可以为临床提供准确、客观信息，有望为早期临床决策提供可靠的影像学依据。

4 T2DM合并认知障碍患者神经血管耦合的改变

       神经血管单元的功能完整性对维持认知功能至关重要。神经元和血管被认为是一个功能复合体，被称为神经血管单元^[36]。这个单元通过向相应的神经元提供充足的血液，在维持正常的脑功能方面起着关键作用，称为神经血管耦合（neurovascular coupling, NVC）^[37]。高血糖环境可加速晚期糖基化终末产物的合成，使脑组织的结构和功能改变，破坏神经血管耦合，导致认知障碍^[38]。目前，大多数研究应用ASL联合静息态功能磁共振成像（resting state functional magnetic resonance imaging, rs-fMRI），根据大脑氧需求和脑血流量之间的相关系数了解T2DM患者的神经血管机制。CANNA等^[39]的研究共纳入32例T2DM患者以及18名健康志愿者，T2DM患者中NVC值的改变与使用Spearman相关系数跨越多个神经系统结构域的认知表现相关，结果发现与健康志愿者相比，T2DM患者在默认模式网络中的NVC相关系数有所降低，并且在背侧和注意网络的前内侧三个区域中的NVC相关系数显著增高。在背侧和注意网络的前内侧中NVC相关系数的增高与视觉空间认知能力的降低有关。还有研究创新性的结合QSM和fMRI技术来研究T2DM患者脑血流量-磁敏感值耦合的相关系数，从新的角度了解T2DM患者的神经血管机制。NI等^[40]通过QSM技术得到磁敏感值发生变化的脑区作为功能连接分析的种子区域，使用结合度中心性与磁敏感值或脑血流量的NVC系数进行评估。结果发现在T2DM组中，右侧海马旁回的磁敏感值较高，并且与MoCA中的命名能力呈负相关。右侧海马旁回与右侧中颞回、右侧距状回之间的功能连接相关性显著增加。右侧海马旁回和右侧中颞回的NVC系数随着认知能力的提高而增加，尤其是执行功能方面。DC-QSM和DC-CBF系数均显示耦合的相关系数越高，认知能力越强。这些结果表明，QSM和DC-QSM系数可以作为T2DM患者早期认知功能障碍评估的影像学生物标志物，并有助于更好地理解NVC的机制。以上这些研究均观察到的NVC状态改变可能是T2DM患者认知损害的潜在神经血管机制之一，并有可能成为早期识别T2DM患者的认知功能下降的影像学标志，可以提高对认知障碍相关神经机制的理解并为临床医生提供新的治疗靶点。但是目前关于NVC的相关研究均受到较小的样本量以及多为横向研究的限制，后续应该引入新的病例扩大样本量和随访患者的认知功能与NVC变化的关系来纵向评估T2DM患者NVC变化对认知功能的影响，检测T2DM患者的神经血管耦合及认知能力的动态变化。

5 人工智能在T2DM合并认知障碍患者中的应用

       多模态MRI数据的整合分析需要人工智能技术的支持。人工智能（artificial Intelligence, AI）技术能够实现糖尿病领域多维度大数据的整合分析，构建AI模型^[41]，提高诊疗效率。最近几年，利用机器学习（machine learning, ML）方法对磁共振成像图像进行分析，以预测患者疾病阶段的研究取得了良好的效果^[42]。然而，ML方法需要人工手动选择具有显著异常的大脑区域，可能会忽略一些尚未被发现的有用脑区域。深度学习（deep learning, DL）方法是ML的一个分支，模仿人类大脑的思维模式反向传播学习算法来学习深度神经网络的参数^[43]，并且能够逐层地表示学习和输入信息，从而能够实现端到端的有监督和无监督学习。卷积神经网络（convolutional neural network, CNN)是一种具有卷积结构的深度神经网络^[44]，是一种用于图像处理的深度学习模型。目前CNN已被用于分析及预测T2DM及其他疾病与认知障碍相关性的研究中。TAN等^[45]用于基于T1加权结构磁共振成像对107名T2DM患者进行分类，构建CNN模型识别与T2DM相关的认知衰退，其分类准确率为84.85%，曲线下面积达92.65%。该模型能够帮助临床医生对患者的认知障碍情况进行分析和预测，并能够实现早期治疗。LIU等^[46]提出了一种基于权重置换条件互信息的脑电图信号耦合特征提取方法，分别提取MCI患者与T2DM患者以及正常对照与T2DM患者在Alpha1、Alpha2、Beta1、Beta2和Gamma带中的两个时间序列的耦合特征强度，通过CNN对其进行分类，最高分类准确率达96%、95%和95%。因此基于权重置换条件互信息方法可用作区分T2DM合并MCI的脑电图信号与T2DM的正常对照脑电图信号的有效生物标志物。使用AI构建高效稳健的生物标志物及预测模型，能够提高T2DM患者认知障碍早期筛查、诊断及风险分层的预测准确率，推动治疗药物的研发。但是经过笔者检索，DL更多应用于对诊断糖尿病及并发症发生率的预测，对于T2DM患者在认知障碍相关领域的研究相对较少，因此需要在未来进一步探索研究，使该技术更好地服务于临床。

6 肠道菌群微生物与T2DM合并认知障碍患者的关系

       近年来，肠-脑轴机制为解释T2DM合并认知障碍提供了全新视角。肠-脑轴（gut-brain-axis, GBA）是肠道与大脑之间的双向通路，T2DM患者肠道菌群微生物可通过神经内分泌和神经免疫等途径影响大脑^{[47, 48]}。这种相互作用与T2DM患者MCI、痴呆和脑萎缩有关^[49]。T2DM导致认知障碍的不同病理机制在多模态MRI上具有不同的表现，因此可在一定程度上了解和监测肠道菌群微生物对T2DM患者认知功能的影响^[50]，以进一步揭示其作用机制并为临床治疗提供线索。ZHU等^[51]通过给大鼠高脂饮食并注射链脲佐菌素的方法建立了T2DM动物模型，短期使用头孢曲松钠来建立T2DM肠道菌群失调（T2DM-ID）模型。进行T1WI及磁共振波谱成像检查发现：实验组的双侧海马体体积值和N-乙酰天冬氨酸水平低于正常对照组，且T2DM-ID组左侧海马体中的N-乙酰天冬氨酸/肌酸比值低。在T2DM和T2DM-ID组中，Proteobacteria菌门中细菌的丰度显著增加，而Firmicutes菌门中细菌的丰度降低。T2DM-ID组中放线菌门的相对丰度显著增加。Firmicutes的相对丰度与左侧海马体体积呈正相关，而Proteobacteria的相对丰度与左侧海马体体积呈负相关。因此，T2DM-ID大鼠模型表现出海马体体积萎缩以及神经元标志物水平降低的现象，特殊肠道微生物的异常含量可能是T2DM相关脑损伤的关键生物标志物。但该研究是在所有组注射链脲佐菌素后才进行MRI检查，未观察到大脑结构或功能的动态变化，且仅仅关注的常见的肠道微生物，希望未来合并多种肠道菌群并纵向动态研究。许珊等^[52]糖尿病患者及健康志愿者双侧丘脑进行扩散峰度成像扫描，发现T2DM伴认知障碍组左侧丘脑MK值低；与HC组比较，T2DM-MCI组左侧丘脑RK、右侧丘脑FA、KFA值均减低。此外，T2DM患者左侧丘脑RK值与短链脂肪酸呈正相关（r=0.431, P=0.001）；左侧丘脑MK值与MoCA评分及短链脂肪酸呈正相关（r=0.294, P=0.030; r=0.287, P=0.033）。因此，T2DM患者丘脑微观结构改变可能是引起认知障碍的重要生理机制，且短链脂肪酸含量或可在一定程度上影响左侧丘脑微观结构完整性。以上一系列研究将肠道菌群微生物与多模态MRI相结合，研究T2DM患者肠道微生物群对大脑结构和功能的影响，或许能够增进对T2DM患者伴认知障碍病因的理解，并为寻找和开发靶向生物制剂提供理论依据。

7 总结与展望

       综上所述，多模态MRI在脑结构、脑灌注、铁沉积、神经血管耦合、人工智能及肠道菌群微生物等方面的监测分析已深入应用于T2DM患者认知功能障碍的定量分析研究，为进一步探索T2DM患者认知功能障碍的发生发展机制提供多方位和客观的影像学标志物。但仍有一些问题亟需解决：（1）研究的样本量相对较小，因此未来需要更大的样本量来验证其可行性。（2）大多数研究属于横向研究，无法分析T2DM患者伴认知障碍时大脑的动态情况。因此，需要对延长研究年限，纵向研究来直接评估T2DM患者伴认知障碍时大脑的认知轨迹，并探索其他潜在的代偿过程。尽管多模态MRI在评估T2DM伴认知障碍患者方面存在局限性，但随着新研究的不断开展与新技术的不断涌现，希望在不久的将来多模态MRI技术会以其可无创性、非侵入性的优势，在T2DM伴认知障碍患者诊断及进展等相关领域发挥重要的作用，对T2DM伴认知障碍患者进行全面的分析，提高对该疾病的认识，以便更有效地应用于临床，提高护理质量，协助临床早日完成对T2DM伴认知障碍患者的个性化诊断和治疗，并使广大患者从中获益。