0 引言

       代谢功能障碍相关脂肪性肝病（metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease, MASLD），以前称为非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD），是指在排除过量酒精摄入及其他已知肝损伤病因，至少存在一个心脏代谢危险因素的脂肪性肝病^[1]。随着肥胖及2型糖尿病患者的增加，MASLD的全球患病率从1990至2006年的25.26%增加到2016至2019年的38.00%^[2]，已成为最常见的慢性肝病^[3]。近年来，一些研究表明MASLD与痴呆^{[4, 5, 6, 7]}以及认知功能^{[8, 9]}有关，然而其中的发病机制仍未阐明。国内外学者通过MASLD动物模型实验及神经影像学方法对MASLD认知功能损害可能机制展开研究^{[10, 11]}，发现MASLD患者认知功能损害与脑部结构功能改变有关。

       通过MRI技术探索异常的脑区和神经核团，并结合临床症状进行分析，为探索MASLD患者认知功能障碍的病理生理提供了新的线索。但是，现有研究^{[12, 13]}多集中在脑萎缩及其他脑结构变化，对脑功能改变的相关研究仍显不足，尤其是在探讨功能连接性和局部脑区活动方面的研究相对匮乏；其次，部分研究为横断面研究^{[14, 15]}，缺乏能够追踪个体随时间变化的纵向数据支持。目前尚未有系统性的综述文章来全面总结和评估这些研究成果，这使得相关领域的研究者难以准确把握该领域的最新进展和研究空白。因此，为了弥补这一不足，本文综述基于脑MRI的相关研究，从脑结构MRI（structural MRI, sMRI）、脑功能MRI（functional MRI, fMRI）和脑灌注三方面总结了目前MASLD与脑影像学标志物研究的最新进展，以期梳理当前MASLD认知功能损害的神经病理影像学机制研究存在的局限，识别未来研究的关键方向，为优化治疗策略和提供个性化干预方案提供参考。

1 MASLD患者脑结构MRI

       sMRI采用高空间分辨率的扫描方法，可视化分析大脑的解剖特性和结构异常，并可利用基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）和感兴趣区（region of interest, ROI）测量等常用的数据处理方法实现对图像的量化分析^[16]。许多关于MASLD患者脑部MRI的文献分析主要在于评估MASLD患者和健康对照组脑部总体积、灰质以及白质体积之间的差异。

1.1 脑灰质

       一项包含三个大型队列的研究^[15]发现，MASLD与较小的全脑灰质体积以及总皮质灰质体积相关。另一项研究^[13]同样发现，相较于对照组，MASLD患者全脑灰质体积减少，但是未发现海马总体积有变化，这可能与研究规模和人群中MASLD人数较少有关。YILMAZ等^[12]发现MASLD与海马体积呈负相关，在调整高血压、糖尿病、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇、体质量指数、吸烟状况和酒精摄入量后，这种关系减弱。MIAO等^[14]的研究基于FreeSurfer分割方法，将海马分为12个亚区，在纳入的计划接受减肥手术的超重或肥胖的70名年轻人中发现，代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎（metabolic dysfunction associated steatohepatitis, MASH），之前称为非酒精性脂肪性肝炎（non-alcoholic steatohepatitis, NASH）患者相比于非MASH组，在左侧海马下托和前下托区域表现出体积损失，这些异常与记忆延迟不良相关，进一步支持MASLD可能与认知损伤存在相关性。BASU等^[17]对控制糖尿病患者心血管疾病风险性行动队列（action to control cardiovascular risk in diabetes, ACCORD）和收缩压干预试验队列（systolic blood pressure intervention trial, SPRINT）的事后分析未发现MASLD与总脑容量减少无关，然而这些分析是在患有糖尿病和高血压等既往合并症的个体中进行的。此外，这项研究是根据基于血清的指数（即ACCORD中的达拉斯脂肪变性指数）和SPRINT中自我报告的慢性肝病来定义MASLD而不是通过磁共振或者超声来诊断肝脏脂肪变性。但MASLD与脑萎缩关联的机制很难阐明，其中可能的机制是肝脏脂肪堆积诱导全身性亚临床炎症和多种细胞因子的分泌^[18]。在动物模型中，MASLD的诱导导致显著的肝脏炎症的发展，这与大脑中激活的小胶质细胞数量增加、炎症细胞因子谱增加和神经退行性变相吻合^[19]。另一种解释是肝脏是外周β-淀粉样蛋白代谢的主要部位^[20]，MASLD患者阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）标志物脑β-淀粉样蛋白沉积和tau病理增加，导致AD病理，进而可能表现为全脑和灰质损失。此外，β-淀粉样蛋白代谢紊乱会引起氧化应激和炎症，进而进一步导致肝脏疾病和神经疾病^[20]。

       关于脑皮质的研究，JIANG等^[21]使用孟德尔随机化的方法发现，在使用影像进行定义或者活检“金标准”定义的MASLD患者的大脑皮层厚度和面积相较于对照组均有不同程度的下降。LIN等^[22]利用FinnGen发表的全基因组关联研究数据（Genome-Wide Association Study data, GWAS）发现MASLD患者的大脑皮层面积在整体水平上低于对照健康组。MAI等^[23]的研究使用了电子病历和基因组学（Electronic Medical Records and Genomics, ENIGMA）联盟中大脑皮层表面积和皮质厚度的GWAS数据，包括34个大脑区域，发现MASLD患者与健康对照组的大脑皮层表面积和皮层厚度存在差异，主要体现在海马旁回的皮质表面积减少；楔骨、舌回、包部、三角部和骨膜外皮层皮质厚度降低；内嗅皮层、眶额叶外侧皮层、颞极皮质厚度显著增高。这些区域是语言处理和言语产生的关键区域，同时还影响各种认知功能，如运动抑制^[24]、反应抑制^[25]和社会认知过程^[26]。

1.2 脑白质

       目前关于MASLD患者脑结构的研究大多集中在灰质结构的改变上，而对白质改变的研究较少。脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）是表现为在MRI中T2WI或T2液体衰减反转恢复序列（T2 fluid attenuation inversion recovery, T2 FLAIR）上双侧侧脑室周围或皮质下白质多发的点状、斑片状或融合性高信号，T1WI为等信号或稍低信号（较脑脊液信号高）^[27]，已被公认为认知障碍和痴呆的危险因素^[28]。JANG等^[29]的研究发现，MASLD与中度至重度WMH的存在之间存在显著相关性，在调整年龄、性别、吸烟、酒精、肥胖、高血压、糖尿病和高脂血症后，这种关联仍然显著。此外，在低教育水平人群中MASLD和WMH之间有更强的关联。在一项纳入1706名中年参与者的纵向研究^[30]中发现，相较于非MASLD人群，MASLD人群有更大的WMH体积，并且晚年MASLD的WMH增加的更快。另一项针对神经健康人群的研究^[31]发现，MASLD的存在及严重程度与WMH体积呈负相关，这可能是高胰岛素血症介导的结果。高胰岛素血症被认为是MASLD和代谢性疾病（如高血压、糖尿病和血脂异常）的常见危险因素，但与外周组织不同，大脑中的胰岛素可能作为中枢胰岛素受体的神经营养性神经保护剂^[32]。WEINSTEIN等^[13]的研究则没有发现MASLD患者WMH体积有变化。目前针对WMH体积有部分研究结论不一致，可能的原因包括多数研究样本量不大，且纳入MASLD的受试者诊断标准不尽相同。当前研究多局限在脑WMH的体积，未来研究可以关注WMH强度的改变，并开展大样本量纵向研究进行结论验证。

       脑白质微观结构的变化主要依靠扩散张量成像（diffusion tenor imaging, DTI）序列进行分析。YILMAZ等^[12]利用DTI技术检测发现MASLD与分数各向异性（fractional anisotropy, FA）呈正相关，和平均扩散率（mean diffusivity, MD）呈负相关，这可能是炎症或胆固醇介导的结果，其中肝脏脂肪变性或脂肪堆积可以减缓与年龄相关的微观结构完整性退化，从而导致更高的FA和更低的MD值，保留了微观结构的完整性。在接下来的研究中，可以通过脑分区的FA和MD值，结合其DTI参数来进一步探索与MASLD患者认知功能损害更加相关的具体的脑区。

1.3 脑血管病变MRI标志物

       过去的临床研究表明，MASLD与动脉壁硬度增加^[33]、颈内动脉内膜-中膜指数增高^[34]、冠状动脉钙化^[35]有关。这种关联可能归因于两者共有的危险因素（如高血压、动脉粥样硬化性血脂异常、胰岛素抵抗、糖尿病和腹部肥胖）。此外，MASLD的特点是促炎^[36]、氧化应激^[19]和高凝状态^[37]，能够促进动脉粥样硬化^{[38, 39]}、内皮功能障碍^[40]、血小板和脑内小胶质细胞活化的发生和进展。这些过程与上述危险因素相结合，被认为是MASLD诱发大脑微血管和大血管损伤的原因。PARIKH等^[41]发现在显性遗传模型中，至少有一个MASLD的易感变异基因PNPLA3 rs738409 G与脑小血管生物标志物微出血存在显著相关。2023年基于鹿特丹队列的研究^[12]显示，在3493名非痴呆和无卒中的参与者中，MASLD与微出血的存在呈正相关，但是进一步调整协变量后这种关系减弱。相反，一项纳入1260例患者的韩国研究^[29]显示MASLD与WMH有关，与腔隙和微出血的存在无关，研究者认为MASLD可能导致炎症和脑血管反应性增加，导致弥漫性和慢性低灌注或血脑屏障破坏，而不是局灶性缺血或微出血，所以没有观察到MASLD与微出血或腔隙的相关性。

       上述研究表明，采用不同的研究方法均发现MASLD患者的脑结构出现了异常，主要是总脑体积、局部灰质减小和WMH体积增大，这可能是MASLD患者发生认知损害的结构基础，但是研究结论有部分不一致，可能是目前研究中MASLD人群纳入标准有差异，且更多研究关注于宏观脑结构而对患者个体脑区域灰质的探索较少。未来需要更多前瞻性大样本研究利用影像技术诊断结合MASLD分层（如肝纤维化分期），获得高质量的数据进行验证，为个体进行精确干预治疗提供有价值的影像学依据。

2 MASLD患者脑功能MRI

       目前对于脑功能的观察主要是通过血氧水平依赖的功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional magnetic resonance imaging, BOLD-fMRI），它是一种基于血氧水平依赖低频信号波动检测自发性脑功能的技术^[42]。通过检测神经元的活性状态，评价其是否存在功能异常。它根据是否执行任务可以分为静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（task-based fMRI, t-fMRI）^[43]。rs-fMRI要求在大脑不执行具体认知任务、保持安静、放松、清醒状态下进行图像采集；task-fMRI则要求受试者配合完成某项指定任务或给与受试者某种刺激，从而激发相应脑区功能改变^[44]。

2.1 MASLD的rs-fMRI研究

       XU等^[45]的研究发现，与肥胖MASLD患者相比，非肥胖MASLD患者左侧颞中回（middle temporal gyrus, MTG）的低频振幅和区域一致性（regional homogeneity, ReHo）增加，感觉运动皮层的ReHo值增加，左侧颞中回和右侧额下皮层之间的功能连接减少；与健康对照组患者相比，非肥胖MASLD患者左侧胼胝体皮质和梭状回的低频振幅和ReHo值显著增加，双侧小脑的低频振幅显著降低，左侧梭状回和右侧额下回与左侧角回之间的功能连接显著降低。除此之外，肥胖MASLD患者双侧小脑不同区域的活动增加，而右侧上级额回的低频振幅和右侧眶额皮质（orbital frontal cortex, OFC）的ReHo值减少。这些脑区的异常激活和功能连接的改变，可能与肥胖MASLD患者的潜在神经机制相关。此外，颞枕叶皮质可能是发现非肥胖MASLD患者认知功能下降的靶点。SHU等^[46]在针对肝脏活检诊断MASLD人群的前瞻性配对试验中发现，相较于对照组，MASLD组右侧额下回的眼部ReHo值显著升高，右侧额中回和左侧顶叶上回的ReHo值显著降低；同时在随后基于种子点的功能连接分析中发现（使用右侧额下回的眼部和右侧额中回作为种子），默认模式网络（default mode network, DMN）节点（如左侧边缘上、左侧扣带回中位和扣带回旁回、左侧楔前叶、左侧额叶内侧回轨道部分，以及双侧扣带回后回）的功能连接增加。这提示我们DMN异常在解释MASLD和痴呆相关的发病机制中具有重要作用。但该研究的观察对象全部为男性，其结论尚有一定的局限性。综上，目前的研究广泛集中在单一指标以反映脑区功能变化，缺乏多种指标相互结合、相互印证的研究。

2.2 MASLD的t-fMRI研究

       MIAO等^[14]在活检确诊的MASLD人群中收集了气味诱导功能MRI反应数据，对偏头痛患者给予特殊气味刺激后发现，MASLD和对照组的双侧多个脑区都有被激活。但与对照组相比，MASLD患者左侧海马体激活减少。此外，MASH组与非MASH组相比，左侧海马激活同样减少。海马体异常激活以前被发现是AD和糖尿病患者大脑改变的早期迹象，这提示我们应注意MASH患者早期大脑的变化。

3 MASLD患者脑灌注

       多项研究^{[12, 47]}显示MASLD患者总脑血流量（cerebral blood flow, CBF）以及灰质脑血流量水平明显低于对照组参与者。AIRAGHI等^[48]的研究利用脉冲动脉自旋标记技术发现，与对照组相比，MASLD患者后扣带回皮层和左半卵圆中心的区域脑血流量值降低，但当根据疾病严重程度评分、是否存在MASH或纤维化等因素将MASLD队列分类时，未观察到CBF值的统计学显著差异。但目前关于MASLD脑血流灌注的研究比较少，未来需要更多的研究加以证实。

4 总结与展望

       本文通过综述当前研究总结了MASLD的脑体积、脑皮层形态学、脑白质微观结构、脑功能及脑灌注等方面的异常，特别是MASLD患者中海马、内嗅皮层、额中回和后扣带回皮层等脑区存在结构、功能和脑灌注的异常，但是现存研究仍存在一些不足：（1）不同研究的MRI图像质量和分析方法不同，导致结果存在差异；（2）现有的研究多用单一影像技术对宏观脑结构或区域脑结构进行探索，缺乏利用多模态MRI技术从多种指标相互印证脑区的功能变化；（3）目前的研究多为横向研究，缺乏深入的纵向研究来确定大脑结构功能异常与疾病发生发展之间的潜在因果关系。

       未来研究中我们需要更加统一的MASLD诊断标准和更多高质量的大样本神经影像队列数据进行结论验证，以及利用MRI与脑磁图、脑电图和PET等多模态影像组合来探索疾病和脑结构、功能网络及代谢之间的关系，以能够更好地对异常脑区的结构和神经网络的改变进行评估，使我们能更深入理解异常脑区在疾病中的病理作用。总之，有效整合利用多种脑成像技术，有望对MASLD患者认知功能障碍进行早期诊断或为病因分型提供依据，从而为临床诊断和药物研发提供更加客观的评价指标。同时，通过识别特定脑区的改变，可以制订个性化的干预方案，包括生活方式调整和药物治疗，以减缓或逆转MASLD患者认知功能的下降，从而在临床实践中实现更为有效的诊断和治疗。