0 引言

       脑胶质瘤是一种起源于神经胶质细胞的恶性肿瘤，是成人中枢神经系统（central nervous system, CNS）最常见的原发性肿瘤之一，具有显著的异质性和高度侵袭性^[1]。根据世界卫生组织（World Health Organization, WHO）的分级标准，胶质瘤可分为四级，不同级别的胶质瘤在分子特征、病理表现和临床预后方面存在显著差异^[2]。高级别胶质瘤（high-grade glioma, HGG）如胶质母细胞瘤（glioblastoma, GBM）患者预后较差，总生存期（overall Survival, OS）通常不足两年^[3]，而低级别胶质瘤（low-grade glioma, LGG）则相对进展缓慢。因此，对胶质瘤进行准确的分级、分子分型及预后预测是提高个体化治疗效果、延长患者生存期的重要前提^[4]。

       传统上，病理组学被视为肿瘤分型与诊断的“金标准”。病理切片图像^[5]可揭示细胞形态、组织结构及分子标志物等特征，为肿瘤的分型及分级提供了重要依据。然而，传统病理诊断依赖于经验丰富的病理医师的判断，具有一定的主观性。近年来随着计算机辅助技术的发展，病理图像分析逐渐引入人工智能技术，通过对图像特征的自动识别和量化分析，提高了诊断的准确性和一致性^[6]。病理组学通过深入揭示肿瘤微观特征及其分子基础，对理解胶质瘤的生物学行为具有重要意义。

       与病理组学相辅相成，影像组学^[7]则从宏观视角出发，通过对医学影像数据的高维特征提取，结合机器学习和深度学习等算法，能够无创评估胶质瘤的分级、分子分型及预后情况。它的优势在于其无创性和覆盖肿瘤整体的能力，能够捕捉肿瘤异质性并追踪其随时间变化的趋势^[8]。通过影像特征的分析，影像组学可以在一定程度上实现对病理结果的预测，尤其是在分子水平的无创预测方面，显示出极大的潜力。

       综上所述，病理组学与影像组学分别从不同维度对脑胶质瘤的诊断与研究提供了互补的支持。本文将围绕这两种技术在脑胶质瘤的最新应用进展展开综述，重点探讨其在分级、分子分型、生存期预测以及肿瘤微环境等方面的研究成果，以期为胶质瘤患者提供精准诊疗。

1 脑胶质瘤的分级预测

       根据WHO的标准，脑胶质瘤依据其组织学特征和侵袭性被分为4级，级别越高，肿瘤的恶性程度和复发风险越高，预后越差。精确的分级在临床诊断、治疗决策和预后评估中起着关键作用。目前，脑胶质瘤的分级主要根据手术或穿刺组织病理学检查，而如何在术前无创地实现分级预测是当前研究的重点。NAKAMOTO等^[9]通过T1对比增强图像（contrast-enhanced T1-weighted, CE-T1WI）和T2加权成像（T2 weighted imaging, T2WI）进行影像组学分析，在肿瘤区域提取大小、形状、强度、直方图、纹理等特征，以预测较高级别胶质瘤的分级。结果表明，在训练集上所有模型平均AUC值为0.902±0.024，在验证集上平均AUC值为0.747±0.034；TAN等^[10]回顾性分析了来自两个中心的213例胶质瘤患者，分别从CE-T1WI和T2WI中提取瘤内和瘤周特征，建立影像组学模型，其中XGBoost机器学习分类器结合了瘤内和瘤周融合提取的特征，在区分LGG和HGG方面表现出卓越的预测效率，在外部测试中的AUC为0.805，加入临床因素进一步提高了预测效能，其AUC为0.825；LIN等^[11]联合T1加权成像（T1 weighted imaging, T1WI）、CE-T1WI、T2WI、表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）、质子磁共振波谱（proton magnetic resonance spectroscopy, ¹H-MRS）和弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）对100例2~4级的胶质瘤进行分级预测，使用逻辑回归（logistic regression, LR）建立模型，其中联合模型效能最高，其AUC值为0.97，敏感度为0.94；ZHUGE等^[12]分析了来自三个公共数据库的胶质瘤患者数据，采用卷积神经网络（convolutional neural network, CNN）可实现对胶质瘤分级，测试集中2D CNN的准确度为96.3%，敏感度为93.5%；RATHORE等^[13]通过对来自癌症基因组图谱（The Cancer Genome Atlas, TCGA）的735张全切片数字病理图像（Whole-slide digital pathology images, WSI）对胶质瘤的分级进行预测，分别提取常规特征（强度、形态学）、纹理特征、临床特征，构建支持向量机（support vector machine, SVM）模型，结果显示联合特征效果最好，其AUC和准确度分别为0.927、91.48%。

       综上所述，影像组学和病理组学均能为脑胶质瘤的术前分级预测提供有效支持。随着影像技术的发展，越来越多的功能成像被列入研究，并且具有良好的效能。对于感兴趣区域（region of interest, ROI）的提取，也不仅局限于肿瘤区域，未来多种功能序列以及多区域联合研究为胶质瘤术前分级提供了方向。然而病理组学的预测能力尚不如影像组学，这可能与两者之间提取的特征有关。

2 脑胶质瘤分子分型的预测

       分子分型在胶质瘤的个体化治疗中具有重要意义^[14]。近年来，随着分子生物学技术的发展，胶质瘤的分型逐渐从传统的组织学分级向基于分子特征的分型转变。WHO在CNS肿瘤的最新分类中引入了关键的分子标志物，如异柠檬酸脱氢酶（isocitrate dehydrogenase, IDH）、1号染色体短臂和19号染色体长臂（1p/19q）共缺失和端粒酶逆转录酶（telomerase reverse transcriptase, TERT）启动子等，以辅助对胶质瘤进行分子水平的精准分类^[15]。准确的分子分型对于胶质瘤的诊断、预后预测以及治疗方案的制定至关重要。影像组学和病理组学作为非侵入性或微创性的分析工具，为术前预测胶质瘤的分子分型提供了新的可能。

2.1 IDH突变状态的预测

       IDH是一种关键的分子标志物。IDH突变引发异柠檬酸向2-羟基戊二酸（2-hydroxyglutarate, 2-HG）的异常代谢，2-HG是一种代谢性致癌物，能够影响DNA甲基化和表观遗传调控，促进肿瘤的发生^[16]。研究表明，IDH突变发生在胶质瘤形成的早期阶段，并在胶质瘤的发展中发挥关键作用，与IDH野生型胶质瘤相比，IDH突变通常与较长的生存期相关^{[17, 18]}。LIANG等^[19]回顾性分析了114例经病理证实的2~4级胶质瘤患者，采用TIWI、CE-TIWI、T2液体衰减反转恢复（T2-fluid attenuated inversion recovery, T2-FLAIR）、ADC提取影像特征，使用F检验确定最佳特征，采用LR构建模型，其中影像模型在训练集和验证集的AUC分别为0.974 和 0.872，纳入临床模型后，组合模型的AUC分别为0.963，0.892；WANG等^[20]探讨了基于动态对比增强磁共振成像（dynamic contrast-enhanced magnetic resonance imaging, DCE-MRI）和弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）的影像组学模型在评估胶质瘤IDH1突变的价值，构建了SVM模型（使用最优影像组学特征）、常规模型（由选定的临床和形态学特征构建）和组合模型（包括影像组学特征、年龄和增强程度），发现组合模型效能最好，训练集和验证集的AUC分别为0.967、0.909；施念等^[21]纳入236名胶质瘤患者，使用CNN构建基于T2WI、CE-T1WI和两者融合的模型，其中融合序列模型最优，AUC为0.995，准确度为95.3%；LIU等^[22]使用基于生成对抗网络（generative adversarial networks, GAN）的深度学习预测脑胶质瘤组织病理学图像中IDH基因状态，收集了来自公共和私人数据库的266名2~4级胶质瘤患者，结果显示测试集的AUC为0.927，验证集的AUC为0.868，进一步纳入年龄因素后，提高了其预测效能，在测试集和验证集的AUC分别为0.931、0.882；LIECHTY等^[23]分析了来自TCGA的801张WSI，使用深度学习模型预测胶质瘤的IDH基因状态，最优AUC为0.920。以上研究表明，加入临床因素后，可进一步提高模型的预测效能，尤其是年龄可作为独立的预后因子。

2.2 1p/19q状态的预测

       1p/19q共缺失一直被证明是IDH突变型神经胶质瘤的有利预后因素^[24]，它不仅能够预测患者对辅助化疗的更强治疗反应，还与更长的生存期相关^[25]，因此术前准确预测1p/19q共缺失状态对指导患者治疗和预后具有重要意义。MA等^[26]回顾性分析了90例LGG患者，基于酰胺质子转移加权（amide proton transfer-weighted imaging, APTw）、DWI和常规MRI图像（包括T1WI、T2WI、T2-FLAIR）预测1p/19q共缺失状态，其中共提取了8454个特征，使用最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator, LASSO）筛选有意义特征并构建LR模型，其训练集的AUC和准确度为0.948、83.7%；CASALE等^[27]使用线性和三次插值方法从T2WI和T1WI提取的影像特征构建随机森林（Random forest, RF）模型，预测LGG1p/19q共缺失状态，训练集中AUC分别为0.82、0.86，KIM等^[28]提出基于深度学习网络的1p/19qNET对673个全玻片图像分析，评估IDH突变型胶质瘤患者的1p/19q状态，在训练集和验证集的AUC分别为0.930和0.837。以上研究表明使用功能序列构建影像模型以及病理组学深度学习模型较常规序列模型更具有优势。

2.3 O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶启动子甲基化的预测

       O⁶-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（O⁶-Methylguanine-DNA methyltransferase, MGMT）启动子甲基化是GBM患者对化疗反应的关键分子标志^[29]。MGMT启动子甲基化能够抑制DNA修复酶的表达，从而增加肿瘤对烷化剂化疗（如替莫唑胺）的敏感性，与更长的生存期和较好的治疗反应相关^[30]。DO等^[31]分析了来自TCGA的53例GBM患者，从T1WI、CE-TIWI、T2WI、T2-FLAIR提取了704个影像组学特征，使用XGBoost和遗传算法筛选最佳特征，构建RF模型效果最好，其AUC和准确度分别为0.93、0.925；DONISELLI等^[32]使用3D-T1CE、3D-FLAIR序列从多个肿瘤亚区（包括肿瘤增强、坏死和FLAIR高信号的三个独立的ROI）提取的放射组学特征预测277名GBMMGMT启动子甲基化状态，构建了两种机器学习算法（SVM和RF），结果表明基于三个独立ROI的所选放射组学特征的SVM模型实现了最佳性能，平均准确度为83.0%，AUC为0.894；CHEN等^[33]回顾性分析了111例胶质瘤患者的T1WI、T2WI、ADC、CE-T1WI图像，从4个序列的两个ROI（整个肿瘤区和肿瘤核心区）提取影像特征，选择深度为18层的卷积神经网络（18-layer-residual convolutional neural network, ResNet-18）构建模型，结果表明基于肿瘤核心区的ROI，CE-TIWI结合ADC的AUC值最高为0.90；陈晓华等^[34]收集了161例胶质瘤患者，使用ResNet34建立基于T2WI、T2-FLAIR、CE-T1WI及三个序列融合模型，其中融合序列模型最优，训练集AUC为0.930，均具有良好的效能；HE等^[35]研究基于TCGA数据库的199名患者的632个WSI和北京天坛医院的25名患者的25个WSI，利用两种Transformer结构模型构建了GBM MGMT启动子甲基化状态的弱监督预测模型，结果显示该模型在两个数据集的准确度评分分别为0.79（AUC=0.86）和0.76（AUC=0.83）以上研究表明，在构建基于深度学习的模型中，影像组学较病理组学的预测效能更高。

2.4 其他基因的预测

       2021年最新发布的第5版WHO CNS分类指出^[36]，成人型弥漫性胶质瘤之星形细胞瘤IDH突变型，存在细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A/B（cyclin-dependent kinase inhibitor 2A/B, CDKN2A/B）纯合性缺失，或IDH野生型的星形细胞瘤，符合TERT启动子突变、表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor, EGFR）扩增、第7号染色体获得/第10号染色体缺失中的任一标准或组合，均应诊断为CNS WHO 4级，推进了分子诊断在中枢神经系统肿瘤分类中的应用。因此，术前无创预测CDKN2A/B、TERT启动子、EGFR基因对诊断及预后具有重要意义。

       TERT通过激活端粒酶保持端粒的完整，使细胞获得无限增殖^[37]。研究表明IDH状态不同，预后也不一样^[38]。IDH和TERT启动子突变的胶质瘤具有更好的预后，而IDH野生型和TERT启动子突变的胶质瘤预后较差。CHEN等^[39]回顾性研究了143例GBM患者，提取了包括T2WI、DWI、ADC的2553个特征，采用方差分析（ANOVA）、递归特征消除（recursive feature elimination, RFE）选择关键特征，通过SVM、自动编码器（autoencoder, AE）、线性判别分析（linear discriminant analysis, LDA）、RF和LR分别构建模型来预测TERT启动子突变状态，结果显示由RFE 和LDA生成的具有8个特征的模型显示出最好的诊断性能（训练集、验证集和测试集的AUC分别为 0.983、0.964和0.926）；WANG等^[40]使用CE-T1WI、T2-FLAIR、ADC图像预测140例胶质瘤患者IDH突变型伴TERT启动子突变的状态，构建了基于树的管道优化工具（tree-based pipeline optimization tool, TPOT）的自动机器学习，在测试集中AUC为0.833。

       EGFR在近50％的高级神经胶质瘤中扩增或突变^[41]，促进肿瘤细胞的存活并增加其增殖、血管生成和侵袭能力^[42]，对胶质瘤的生长、恶变具有重要作用。SOHN等^[43]基于DCE的影像组学模型，使用生成体积转移常数（K^trans）和细胞外体积分数（Ve）图和常规MRI影像序列（T1WI、T2WI、T2-FLAIR、CE-T1WI）提取特征，用于预测GBM患者的EGFR扩增，结果表明在测试集中，使用K^trans图的影像组学模型AUC值最高，为0.80，进一步证实了EGFR与毛细血管的通透性相关。

       CDKN2A/B表达缺失通过细胞周期失调和细胞增殖增加促进恶性肿瘤行为，CDKN2A/B的纯合缺失是IDH突变型星形细胞瘤预后不良的最强相关独立指标^[44]。YANG等^[45]使用105例胶质瘤患者的T1WI、T2WI、CE-T1WI、ADC、DCE定性参数时间强度曲线类型，定量参数K^trans、Kep、Ve、Vp和iAUC预测CDKN2A/B纯合缺失，使用LR构建模型，结果表明K^trans可作为鉴定CDKN2A/B HD 状态的有价值的预测参数。GAO^[46]等使用CE-TIWI和T2-FLAIR预测251例IDH 突变型星形细胞瘤患者的CDKN2A/B 纯合缺失状态具有良好的效能，训练集和验证集的AUC为0.916和0.952。

       综上所述，影像组学和病理组学在脑胶质瘤分子分型预测中展现出巨大潜力。然而，病理组学在该领域的相关研究处于初步阶段，尤其是在新型高危分子标志物上，且多种分子标志物的联合研究也是目前热点方向，未来在此方面的研究具有广阔的前景。通过对病理图像的深入研究和模型的技术提升，影像组学和病理组学的结合将在胶质瘤分子分型预测中发挥更重要的作用，为胶质瘤的精准诊疗提供重要价值。

3 生存期的预测

       由于胶质瘤高度异质性^[47]，患者的生存期差异显著，从几个月到数年不等，GBM的中位生存期仅为14个月^[48]。生存期预测对于胶质瘤患者的个体化治疗方案制订和预后管理具有重要的临床意义。LI等^[49]研究发现术前T2WI放射组学预测模型可以稳定地预测胶质瘤患者的生存。PARK等^[50]基于DWI和灌注加权成像（perfusion-weighted imaging, PWI）影像组学预测283例LGG患者的OS，在训练集和测试集中实际OS和预测OS之间表现出良好的一致性，C指数分别为0.83和0.87。DU等^[51]研究发现列线图可用于预测接受标准治疗的成人HCG的无进展生存期（progression-free survival, PFS）和OS，基于单变量和多变量COX构建模型，结果表明预测和实际生存率之间的良好一致性。STEYAERT等^[52]纳入了来自TCGA的783名成人胶质瘤患者的数字病理图像，基于病理学图像和基因表达图谱构建了一种深度学习模型，能够准确预测胶质瘤患者的OS，测试集模型效果最好的综合评分为0.883。LUO等^[53]研究发现使用深度学习基于组织病理学图像可以预测胶质瘤患者的OS，通过ResNet50对162名胶质瘤患者的病理图像提取了512个特征，使用多变量COX构建模型，在验证集中2、3、5年OS的AUC分别为0.969、0.955、0.960。

       上述研究表明，影像组学和病理组学在预测胶质瘤生存期方面具有重要意义，且病理组学的预测效能较好。目前，病理组学研究仍在探索中，基于病理图像的深入研究以及多中心、大样本数据的开发和验证，已经逐步成为研究的焦点。

4 肿瘤微环境的预测

       一般来说，肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）由多种细胞类型、基质和免疫细胞等组成，直接影响肿瘤的生长、侵袭性、治疗反应和患者预后^[54]。其中巨噬细胞是肿瘤微环境中浸润最广泛的免疫细胞^[55]。研究表明^{[56, 57]}，肿瘤微环境中的免疫细胞浸润、血管生成、细胞外基质重构等因素与胶质瘤的恶性进展密切相关。准确预测肿瘤微环境特征对于揭示胶质瘤的生物学行为、指导治疗策略以及评估患者预后具有重要意义。FAN等^[58]通过对来自三个中心的664例且术前均扫描T2WI序列的胶质瘤患者进行研究，结果表明影像组学可评估巨噬细胞的浸润。CHEN等^[59]回顾性分析了三个中心的379例HGG患者，使用CE-T1WI构建影像组学模型预测M2样肿瘤相关巨噬细胞浸润的水平，其训练集的AUC为0.849，此外该模型对于预测HGG的免疫表型、免疫治疗反应和生存具有重要潜能。SUN等^[60]研究发现细胞周期蛋白依赖性激酶 6（CDK6）与巨噬细胞的浸润呈正相关，使用影像组学模型可用来预测CDK6的表达，在训练集中LR模型的AUC值为0.810。基质金属蛋白酶9（matrix metalloproteinase 9, MMP9）在肿瘤微环境中起重要作用，WU等^[61]对127例GBM患者的病理图像提取特征，使用最大相关性和最小冗余（maximum relevance minimum redundancy, mRMR）和RFE筛选特征，通过SVM和LR构建模型预测MMP9表达，训练集中SVM模型的AUC为0.828，LR模型的AUC为0.778.

       由于胶质瘤的高度异质性，免疫治疗已经成为一种新型补充疗法，在胶质瘤治疗中发挥重要作用。以上研究表明术前无创预测肿瘤微环境为免疫治疗提供了帮助。然而，目前的研究大都基于常规序列，随着功能成像的发展，且功能序列能够提供更丰富的信息，未来有望在此方面深入研究。

5 局限性和展望

       尽管影像组学和病理组学在脑胶质瘤的分级、分子分型、生存期预测及肿瘤微环境评估中已经展现出显著的潜力和价值，但在深入研究和临床应用中仍面临一些挑战。首先，现有的研究基本都是单中心、小样本的研究，缺乏大规模验证，模型泛化能力有限；其次，影像组学和病理组学的特征提取和分析过程对数据的质量和一致性有着极高的要求，由于机器设备的不同和技术的限制，导致不同数据集之间存在显著的异质性，限制了模型的通用性；最后，影像组学和病理组学多模态数据的融合也处于初步探索阶段，对于不同模态间如何有效融合特征、提高模型的稳定性和鲁棒性也是以后研究的关键问题。

       未来，随着人工智能算法和多模态融合技术的不断进步，影像组学和病理组学有望在临床决策中发挥更大的作用。为了提升模型的泛化能力，首先，我们应该促进多中心、大规模数据的共享与标准化，以确保影像和病理特征提取的规范化；其次，深度学习技术的革新及多模态融合的创新方法将进一步促进影像和病理信息的整合分析，为术前诊断、分子预测及治疗评估提供更精准的支持，未来我们应该应用更高级的算法建立模型、评估模型；最后，随着对肿瘤生物学特征的深入了解，我们应该收集更全面的信息，将影像组学、病理组学与基因组学等多种数据融合，提高术前无创预测能力，为脑胶质瘤患者提供更为精准、个体化的诊疗方案。