0 引言

       颈动脉狭窄（carotid artery stenosis, CAS）分为症状性颈动脉狭窄（symptomatic carotid stenosis, SCS）和无症状性颈动脉狭窄（asymptomatic carotid stenosis, ACS）^[1]。SCS是指患者在过去6个月内曾经发生过与CAS有关的脑卒中、短暂性脑缺血发作（transient ischemic attack, TIA）等神经系统症状；ACS则指过往半年内没有任何缺血性卒中、TIA或可能归因于颈动脉的其他神经系统症状^[2]。在大多数情况下，CAS是由动脉粥样硬化引起的，且颈动脉是动脉粥样硬化的第三大常见部位，30%的缺血性脑卒中都是颈动脉造成的^[3]。CAS不仅是卒中的主要危险因素之一^{[4, 5]}，还会导致患者出现认知功能障碍^[6]。即使在无症状的CAS患者中，也可导致显著的认知功能障碍^{[7, 8, 9]}，被认为是认知障碍的独立风险因素^{[10, 11]}。

       CAS引发认知功能障碍的可能机制包含多个方面：传统观点认为，脑血流低灌注可能通过引发脑萎缩导致认知功能损害^[12]。在大脑结构方面，研究表明脑白质高信号（white matter hyperintensities, WMH）与认知障碍有关，WMH体积与认知障碍严重程度呈正相关，其进展可以预测痴呆风险^[13]，而ACS可通过引发脑血流低灌注状态，进一步引起脑白质缺血性损伤，最终导致认知功能障碍。IHLE-HANSEN等^[14]的研究指出，亚临床动脉粥样硬化患者的内皮功能异常可能与其认知功能下降存在关联。此外，最新研究表明携带APOE4基因的ACS及颈动脉闭塞患者更容易出现更严重的血流动力学和记忆障碍，提示APOE基因分型可作为脑血流动力学障碍和记忆障碍加重的临床有价值的无创性指标^[15]。这些发现揭示了ACS通过多途径协同作用引发认知障碍的复杂机制，为临床早期评估和干预提供了重要依据。

       功能磁共振成像（functional magnetic resonance imaging, fMRI）技术以其无创性、高分辨率以及多参数成像的优点被广泛应用于多种疾病，如阿尔茨海默病^[16]、脑小血管病^[13]等。随着成像技术的发展，fMRI越来越多地应用于研究大脑功能和结构变化。常见的fMRI技术包括血氧水平依赖fMRI（blood oxygenation level dependent fMRI, BOLD-fMRI）、弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）、动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）、基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）、定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）等。在CAS导致认知障碍的早期，大脑可能还没有出现明显的改变，但fMRI能够从不同角度全面地描绘大脑的结构、功能和血流灌注等情况，敏感地发现大脑结构和功能的细微改变，为早期诊断、干预和治疗提供重要支持。目前CAS相关认知障碍的机理尚不明确^[17]，且MRI技术不断进行创新和优化^[18]。

       因此，为了及时反映CAS相关认知障碍最新的影像学进展，从影像学角度探究其发病机制，本文回顾了CAS与认知障碍相关的最新文献，系统归纳了不同fMRI技术在CAS相关认知损害的应用。此外，本文创新性地引入了沿血管周围间隙的弥散张量图像（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）与QSM两种技术，填补了现有综述中关于两者应用于CAS相关认知障碍研究的空白，为分析CAS与认知功能之间的相关性提供了新的线索。通过系统梳理fMRI技术在CAS相关认知障碍中的应用，本文旨在更全面地揭示CAS对认知功能的影响，从而为相关领域的研究提供新的思路与方法，有助于医生在患者轻度认知障碍阶段就能更准确地评估病情，实施有效的干预措施，从而防止向痴呆进一步发展。

1 rs-fMRI在颈动脉狭窄相关认知障碍中的研究进展

       目前，功能神经影像学常被用来揭示大脑活动，已成为认知研究中的重要工具^[19]，基于血氧水平依赖fMRI（blood oxygenation level dependent fMRI, BOLD-fMRI）可以无创揭示神经元活动来评估大脑局部自发和远程活动的模式和程度。BOLD-fMRI包括静息态fMRI（resting-state fMRI, rs-fMRI）和任务态fMRI（tasking-state fMRI, ts-fMRI），其中，rs-fMRI 由于具有操作简便快捷、基线控制力度强以及患者依从性高的优点，已被广泛地应用于研究各个相关脑区的功能连接以及脑功能网络的变化^[20]。功能连接（functional connectivity, FC）和低频振幅分数（fractional amplitude of low frequency fluctuations, fALFF）是rs-fMRI常见的分析方法。FC被定义为不同神经组合活动之间的时间相关性；这种相关性源于遥远脑区之间在统计学上的显著依赖性^[21]，常被用来识别静息状态网络。ALFF可以测量大脑局部内在活动的程度，在研究各种脑疾病中发现了广泛和可靠的应用^[22]。

1.1 rs-fMRI在CAS患者脑功能网络评估中的应用

       默认模式网络（default mode network, DMN）参与认知活动并且在其中发挥着重要的作用^{[23, 24]}。DMN主要包括后扣带回、楔前叶和内侧前额叶等区域，其在大脑执行任务的时候呈负激活，而在静息态状况下却表现为正激活^[25]，是静息态状况下最活跃的大脑网络^[26]。有研究表明DMN的改变与脑血管病患者的认知功能下降有关^[27]。一项67例CAS伴有轻度认知功能障碍患者（CAS patients with mild cognitive impairment, CAS-MCI）基于种子（以左颞极：颞上回和左侧颞中回为种子区）的FC变化研究所示，与CAS患者相比，CAS-MCI患者左侧楔前叶和左颞极：颞上回、左侧颞中回与左颞极：颞上回、左岛叶与左侧颞中回、左侧额中回以及额上回之间基于种子的FC均有所下降。提示这些功能变化在CAS患者的认知障碍中起着至关重要的作用^[28]。HE等^[29]比较了14例左侧ACS患者和15例健康对照者的功能状态，并对其脑网络进行了图形化的理论分析。研究表明与对照组相比，ACS患者的脑网络连接低于对照组，且ACS患者功能连接的下降主要集中在左右额下回、颞叶、左侧扣带回、海马。各脑区之间的连通性降低与短时记忆受损显著相关。提示网络连接的改变可能是ACS患者认知功能下降的重要机制，rs-fMRI可能用于识别早期脑连接的下降，并通过对各个脑区的脑网络进行相关性分析来预测患者的记忆状态。此外，最近的一项研究^[30]通过引入了一种新的指标，即半球ALFF不对称指数（asymmetry index of amplitude of low-frequency fluctuations, ALFF_AI），来评估rs-fMRI信号中低频波动的同位脑不对称性。结果显示重度ACS患者在视觉、听觉、海马旁回、Rolandic的和顶上小叶等多个脑区的ALFF_AI显著降低。海马旁回ALFF_AI的降低可能与多领域认知功能损害有关。

       结合rs-fMRI的多种分析指标，如FC、ALFF等，可以从不同角度评估CAS患者大脑功能状态，把相关指标进行系统整合与深入分析，可以深入挖掘、全面了解认知功能障碍的复杂机制，从而为早期诊断和干预提供更可靠的信息支撑。然而考虑到大脑活动的时间波动性质，即便处于静息状态其FC也是动态变化的。当前CAS相关研究多聚焦于特定脑区和连接的静态分析，缺乏对大脑整体功能网络随时间动态变化的全面认识，且样本量相对较小。因此，未来可以运用动态功能连接分析方法，同时扩大样本量并开展多中心研究，更全面地揭示CAS患者脑功能网络的复杂性。

1.2 rs-fMRI在CAS患者术后认知评估的应用

       CAS患者血流重建治疗的研究中也有报道与认知功能有关。TANI等^[31]通过检查单侧CAS患者颈动脉支架植入术后认知功能与DMN的FC相关的变化，发现虽然颈动脉支架植入术后工作记忆评分总体上没有显著改善，但颈动脉支架植入术后工作记忆评分与DMN和中央前/额上回之间以及DMN和额中回之间的FC的变化呈负相关变化（P=0.02，r=-0.78；P<0.05，r=-0.71）。此外，这些区域之间的术前FC与颈动脉支架植入术后工作记忆的改善呈正相关（r=0.93，P=0.0008；r=0.81，P=0.01）。提示颈动脉支架植入术后的认知改善与DMN连接的改变有关。另一项研究^[32]纳入27例CAS患者并根据术前蒙特利尔认知评估（montreal cognitive assessment, MoCA）将患者分为正常认知组和认知障碍组，研究发现颈动脉血运重建术后，认知障碍组的认知评分显著提高，术后左外侧顶叶皮质与右脑内皮质、右舌回和楔前叶的FC显著增加；且左外侧顶叶皮质与楔前叶FC的增加与MoCA评分改善显著正相关。这表明对于CAS伴认知障碍的患者，颈动脉血运重建术在改善认知功能方面具有潜在价值。因此，CAS患者可以通过血流重建治疗进行认知功能改善，术前和术后的功能FC分析可作为潜在的生物标志物，不仅为评估手术疗效提供客观依据，还能通过预测术后认知恢复程度，指导临床医生制订个体化治疗方案。但在已发表的研究中缺乏统一的术后认知评估时间，未来需制订CAS血流重建术后认知评估的标准时间框架，建立更加全面、精准的评估体系。

       总之，在CAS患者术后认知评估方面，尽管rs-fMRI能够揭示术后认知功能与脑功能网络变化的关联，为认知功能改善的研究提供了一定依据，但术后认知评估缺乏统一的时间标准，且在术后短期内进行复查，容易引发学习效应，导致研究结果难以横向对比与整合。此外，尽管rs-fMRI有其独特的用途，但它无法取代ts-fMRI，在许多情况下需要ts-fMRI来识别大脑区域之间的激活和功能相互作用的模式及其与特定认知过程相关的变化。

2 DTI在颈动脉狭窄相关认知障碍中的研究进展

2.1 DTI在评估脑白质结构的应用

       弥散张量成像（diffusion tensor imaging, DTI）技术是对水分子的自由热运动的各向异性进行量化分析，它能够无创及多方向显示脑白质纤维束的走行，使白质纤维束的完整性得到体现，精确展现其与邻近病变的解剖关系，是目前唯一能在活体人脑组织定量研究脑白质纤维束的非侵入性手段^[33]。并且DTI技术在检测早期认知异常方面展现出卓越的敏锐性，相较于其他技术具有显著优势^[34]。在CAS患者中，DTI能够很好描述白质细微结构的改变，如各向异性分数（fractional anisotropy, FA）的降低和表观弥散系数（apparent diffusion coefficient, ADC）的变化。这些变化与认知障碍密切相关。最近一项研究^[35]对ACS患者的胼胝体DTI参数（FA、平均弥散率、径向弥散率）进行分析。与对照组相比，ACS患者在胼胝体的膝部和压部表现出显著降低的FA以及较高的平均弥散率和径向弥散率，且FA降低与数字符号测试和即时回忆记忆呈正相关，从而反映了认知功能的下降程度，表明胼胝体变性有可能作为ACS的早期标志物。但是由于这项研究是回顾性的，本身就有局限性，未来需要纵向数据来了解疾病的进展和预测高危人群。LIN^[36]等通过比较单纯药物强化治疗或联合颈动脉支架置入术对DTI结果的影响。发现与单纯药物强化治疗组相比，支架置入术后的患者同侧深部白质的FA显著增强，且显著改善了CAS闭塞性疾病患者同侧大脑半球的脑低灌注和白质连接。由于认知功能依赖于皮层下区域内部以及皮层与皮层下区域之间的完整连接，这提示成功的颈动脉血运重建可能有益于认知改善和白质连接。此外，PORCU等^[37]同样发现颈动脉内膜切除术（carotid endarterectomy, CEA）与全脑白质微结构再生以及认知改善有关。以上研究表明DTI参数可作为预测认知预后的潜在标志物，尤其是对CAS患者的脑血流重建术后效果评估。

       虽然DTI在研究CAS患者脑白质细微结构改变上发挥了重要作用，如通过FA揭示CAS患者与认知障碍的关联。但其在灰质上的应用有限，FA主要用来量化组织的各向异性，它对灰质这种各向同性较强的脑组织微观结构变化不敏感。未来可以引入扩散峰度成像模型，从而对灰质复杂的微观结构更准确地量化分析。

2.2 DTI-ALPS在评估脑类淋巴功能的应用

       沿血管周围间隙的弥散张量图像（diffusion tensor image analysis along the perivascular space, DTI-ALPS）主要用于评估脑内淋巴系统功能，有助于理解CAS导致的脑内淋巴系统功能障碍如何进一步影响认知功能。有研究表明，DTI-ALPS适用于认知正常和患有阿尔茨海默病的个体^[38]。LIU等^[39]对74例个体（52例颈动脉斑块受试者，22例非颈动脉斑块受试者）进行了脑部常规MRI和DTI扫描，获取了颈动脉斑块患者与正常对照患者的 DTI-ALPS指数。与正常对照组相比，颈动脉斑块组的ALPS指数值显著降低，ALPS指数与基底神经节扩大的血管周围间隙（enlarged perivascular spaces, ePVS）评分呈负相关。ePVS是轻度认知障碍的早期神经影像学诊断生物标志物^[40]。在这项研究中不可忽视的是，无症状颈动脉斑块本身很可能介导了淋巴系统清除率的降低，未来仍需要进一步证实其他不同类型的颈动脉斑块，如颈动脉易损/稳定斑块和不同程度颈动脉狭窄等对类淋巴功能的影响。WU等^[41]招募了102名颈动脉狭窄程度大于80%的患者，目的是调查颈动脉血管成形术和支架置入术后严重CAS患者间质液（interstitial fluid, ISF）流量的早期变化。研究分别在术后24小时和2个月内进行DTI和简易精神状态检查（mini-mental state examination, MMSE），并根据DTI数据计算DTI-ALPS，以确定ISF状态。研究发现术后24小时DTI-ALPS指数升高，表明ISF流动效率的早期改善。24小时DTI-ALPS指数与2个月MMSE评分增量之间呈正相关，提示早期ISF流量改善可能有助于术后的长期认知改善。由于该研究只招募了颈动脉狭窄程度大于80%的患者，因此将来可能需要采用多阶段研究设计，以招募狭窄分级分布更广的患者。

       总之，DTI衍生的ALPS指数可无创地评估脑类淋巴功能。目前DTI-ALPS指数的计算依赖于手动选择感兴趣区，存在一定的主观性。且研究仅关注侧脑室水平，不能全面反映整个大脑的类淋巴功能。而大脑类淋巴功能对于维持脑内环境稳定、清除代谢废物至关重要，尤其在CAS导致脑供血异常的情况下，类淋巴功能的变化对病情发展有着重要影响。未来需要计算机自动识别和定位与类淋巴功能相关的脑区，确定感兴趣区，减少人为手动选择的主观性和任意性，以及建立能全面反映大脑类淋巴功能的指标体系和评估方法。

3 ASL在颈动脉狭窄相关认知障碍中的研究进展

       动脉自旋标记（arterial spin labeling, ASL）是一种磁共振灌注成像技术，可以在不使用静脉对比剂的情况下量化脑血流量，为临床提供重要的灌注信息^[42]。ASL对血流变化较为敏感，用于观察CAS患者脑血流灌注的变化情况^[43]。研究认为脑血流低灌注可能导致认知功能的损害^{[44, 45, 46]}，CAS引起的认知障碍可能与脑血流灌注不足导致的神经微结构损害有关。一项通过比较22名重度CAS患者血运重建治疗后的颈动脉供血范围和认知情况的研究^[47]发现：术后灌注范围恢复正常组的患者基于ASL的侧支循环评分明显高于灌注范围未恢复正常组。对于术后灌注范围恢复正常的患者，术后1周MoCA和MMSE的分值都有提高，而灌注范围未恢复正常的患者术后MoCA和MMSE未见显著提高，提示灌注范围恢复好的患者术后认知的改善更明显。另一项研究在比较40例ACS患者和40例健康对照后发现：ACS患者存在狭窄侧颈动脉供血区的低灌注。ACS患者出现了认知功能的减退，且认知障碍的发生与颈动脉狭窄程度有关^[48]。一项应用ASL的小鼠实验也证明了脑灌注不足与认知障碍有关^[49]。然而FISCHER等^[50]的研究提出了与之相反的看法，认为慢性灌注不足对整体认知功能没有影响，这可能是因样本量有限而导致的巧合发现。此外，ASL可以结合单光子发射计算机断层成像（singlephoton emission computed tomography, SPECT）实现多模态影像技术协同应用。HOSODA^[51]通过结合SPECT与ASL技术，对CEA患者围手术期的脑血流动力学状态进行了评估，发现ASL可以检测到与SPECT相当的低灌注、血管反应性受损、术后高灌注活动等病理状态。该发现提示ASL联合SPECT技术在基于脑血流量参数评估患者认知功能方面具有潜在应用价值，对术后疗效评估具有重要意义。

       ASL在监测CAS患者认知功能的进展和治疗效果中有重要应用价值。然而，目前基于ASL技术在CAS研究中面临着一些困境，一方面，ASL的体素尺寸较大，空间分辨率不足以显示微小血管，这就可能导致高估颈动脉狭窄程度，从而影响结果的准确性。另一方面，相关研究的样本量普遍较小，难以全面地反映ASL技术在CAS研究中的实际应用效果。未来需要不断提高这一技术，在提升其性能的同时扩大样本量，以便于大规模研究和临床应用。

4 VBM在颈动脉狭窄相关认知障碍中的研究进展

       基于体素的形态学测量（voxel-based morphometry, VBM）^[52]是一种MRI分析技术，能够在无先验假设的情况下检测整个大脑结构差异，并全面评估大脑的解剖变化。越来越多的证据表明，在无症状的CAS患者中，脑灰质萎缩与认知功能下降之间存在相关性^{[53, 54]}。WANG等^[55]纳入24例ACS患者和10例健康对照组，研究者发现与健康对照组相比，ACS患者前循环区域的灰质体积显著减少，狭窄侧半球的萎缩比对侧半球的萎缩更严重。另外发现无症状单侧严重CAS患者在临床记忆量表检查中表现不佳，表明CAS患者存在记忆障碍，且左额三角部、左额盖部和左额中回额叶的灰质体积与临床记忆量表总分呈强正相关。提示CAS在这些区域造成的灰质萎缩可能是导致患者记忆力受损的一个重要因素。GAO等^[56]得出双侧颞后中回的萎缩和不对称性在一定程度上介导了WMH与言语记忆之间的关系，这可能是重度无症状CAS和其他血管性认知障碍患者加速认知退化的原因。另一项研究将60例单侧ACS患者分为轻、中、重度狭窄组并选取20名健康人进行对照^[57]。发现单侧ACS，尤其是右侧ACS与认知功能损害显著相关。揭示了狭窄程度是ACS患者认知受损的独立危险因素。此外，VBM分析显示，与健康对照组相比，重度单侧CAS患者特定脑区的灰质和白质体积明显减少。尽管该研究基于VBM分析发现了CAS患者的异常脑区，但并没有证实异常脑区与认知功能受损之间的相关性，未来需要一个专门设计的、随机的、对照的前瞻性人群研究来证实两者的关系。

       VBM技术能够无创且精确地测量脑体积的改变，这对于评估CAS引起的认知障碍患者的脑结构变化至关重要。然而尽管VBM技术在脑体积测量方面具有高分辨率和精确性，但CAS患者的脑部可能存在多种病理改变，如局部脑萎缩、脑白质结构完整性破坏等，VBM技术在处理这些复杂脑结构时仍可能存在一定误差，而基于纤维束示踪的空间统计学分析（tract-based spatial statistics, TBSS）可以通过提取纤维骨架来研究大脑白质的变化，避免大脑萎缩造成的误差。在未来的研究中可结合TBSS全面评估CAS相关认知障碍患者的脑结构变化。

5 QSM在颈动脉狭窄相关认知障碍中的研究进展

       定量磁敏感图（quantitative susceptibility mapping, QSM）是一种量化大脑皮层磁化易感性的后处理技术，通过定量计算组织内磁化率可以准确而灵敏地检测到脑组织内铁含量的改变，在阿尔茨海默氏病患者的额叶和颞皮层中，深灰质的磁化率很高^{[58, 59]}。研究表明，铁超载会导致铁在大脑中积聚，从而产生严重的认知障碍^[60]，对于CAS相关认知障碍患者中脑铁含量的变化，QSM技术具有潜在的应用价值。有研究^[61]纳入33例CAS患者并分为认知正常组和认知障碍组，与认知正常组相比，认知障碍组右侧狭窄分级高于认知正常组，且额极、额上回和颞极存在明显异常铁沉积，说明额极磁化率介导了右侧颈动脉狭窄程度对认知功能的影响。另一项研究纳入53例CAS患者并对患者实施CEA^[62]，研究发现术后脑血流量显著增加，且术前皮质磁敏感性以及脑血流量的术后变化与颈动脉内膜切除术后的认知改善有关。表明术前皮层磁感应强度过高会对CEA术后认知能力的改善产生不利影响，因此，术前QSM可以用于预测CEA术后患者认知能力的改善情况，通过与临床评估（MoCA、MMSE）结合，有望构建更精准的疗效评估体系。

       QSM技术可以作为一种非侵入性的方法来评估脑组织中的铁含量以及认知功能。然而，目前基于横断面设计的研究结果尚不足以阐明狭窄程度、脑铁沉积和认知功能之间的因果关系，未来需通过大样本纵向队列研究结合多时点QSM序列扫描进一步探索CAS患者认知功能下降的具体机制。

6 小结与展望

       fMRI在CAS的应用中有着独特的优势。目前CAS导致相关认知障碍的机制包括脑血流长期低灌注状态、脑灰质萎缩、脑白质异常高信号及脑内部功能及结构连接的破坏等，可以通过fMRI技术进行检查和评估：FC有助于早期发现CAS引起的脑功能改变；DTI能够敏感地捕捉到脑组织微观结构的变化；DTI-ALPS能无创评估脑类淋巴功能；ASL能够准确反映脑组织的灌注情况；VBM能够精确检测CAS引起的大脑灰质结构变化；QSM能够准确测量脑组织内的铁含量。fMRI为研究CAS相关认知障碍提供了有力的工具，通过对细微脑结构、功能、血流及代谢改变的精准捕捉，察觉认知功能早期的细微异常，为及时开展针对性干预、延缓认知功能衰退争取宝贵时间，从而切实改善患者的认知表现、提升生活质量。

       目前，fMRI在揭示CAS与认知关系的研究中仍然有很大的提升空间：大部分研究的样本量较小，患者之间存在个体差异，性别、年龄、侧支循环代偿能力、颈动脉狭窄位置及程度都会影响最终研究结果，有必要扩大样本量以获得更准确和全面的结果；数据处理较为复杂，不同数据预处理流程（如平滑参数、阈值设定）差异都会导致结果难以复现；研究方式比较单一，缺少多种序列相结合的研究。当前，CAS认知障碍的相关病理机制尚不完全明确，因此基于fMRI技术探讨CAS认知障碍的病理机制是未来的研究重点，有望实现多模态fMRI序列的深度融合，从而全面呈现CAS患者脑部的结构、功能、血流及代谢状态。综合这些信息，医生可以更准确地评估CAS患者的认知功能状态，进而判断认知障碍的程度和发展趋势，为精准诊断和个性化治疗提供全面依据。